0用奥美拉唑钠(冻干粉针)制备工艺研究
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4讨论
笔者在处方中联合应用了两种防腐剂。各种防腐剂都
有一定的应用浓度,但有时使用单一的防腐剂在应用浓度
下达不到防腐效果。且锌维糖浆处方组成比较复杂,对防腐
剂效能干扰的因素比较多。如果加大防腐剂的浓度.可能
带来各种毒副作用,因此,笔者经过分析试验及相关文
献15J,改为羟苯乙酯和苯甲酸配合应用。羟苯乙酯抗霉菌
作用较强,苯甲酸抗酵母菌作用较明显。选择合适的比例,
再根据处方中药物组成的变化相应调整,经实践证明。卫生
学标准均能达到要求,保证了制剂的质量。
含量测定时,对锌、镁离子在同一...
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4讨论
笔者在处方中联合应用了两种防腐剂。各种防腐剂都
有一定的应用浓度,但有时使用单一的防腐剂在应用浓度
下达不到防腐效果。且锌维糖浆处方组成比较复杂,对防腐
剂效能干扰的因素比较多。如果加大防腐剂的浓度.可能
带来各种毒副作用,因此,笔者经过分析试验及相关文
献15J,改为羟苯乙酯和苯甲酸配合应用。羟苯乙酯抗霉菌
作用较强,苯甲酸抗酵母菌作用较明显。选择合适的比例,
再根据处方中药物组成的变化相应调整,经实践证明。卫生
学标准均能达到要求,保证了制剂的质量。
含量测定时,对锌、镁离子在同一介质的不同酸度条件
下,加入掩蔽剂(10%草酸溶液)掩蔽钙离子后。先后加入两
种不同的指示剂,进行连续配位滴定。终点变色明显。方法
快速、简便,结果准确、可靠。
锌为人体重要的必需微量元素之一。具有多种生理功
能。食物中锌量不足、多种消化道疾病减少锌的吸收,反复
失血、溶血、外伤使大量锌随体液丢失均可导致锌的缺乏。
锌缺乏可导致厌食、生长发育减慢、性成熟障碍、免疫功能
低下、皮疹及脱发等多种生理功能紊乱【4】。本研究
明.我
院自制的锌维糖浆治疗缺锌引起的生长发育不良、厌食、贫
血、反复呼吸道感染、反复口腔溃疡等,有明显的疗效,且其
口感颜色尚可,符合患儿治疗的要求。
参考文献:
[1】潘学田.中国医院制剂
[J].第2版.北京:中国医药科技
出版社。1996(附录):38.39.
【2]何荣连.硫酸锌糖浆含量测定方法的改进[J].中国药业,
2000,9(1):37.
[3】钟国清.陈阳.饲料级硫酸锌中锌、镁的连续测定[J].广东饲
料。2005.14(4):41.
【4】胡皓夫。现代儿科治疗学[M].北京:北京人民军医出版社,
1999:205.
[5】刘莉.浅谈液体药剂中防腐剂的使用[J].实用中医药杂志。
2006,22(6):377.
注射用奥美拉唑钠【冻干粉针)制备工艺研究
高振洲,金玉娟
【摘要】 目的研究并确定注射用奥美拉唑钠(冻干粉针)的制备工艺,尤其是冻干工艺。方法采用对
比试验法.对注射用奥美拉唑钠的制备工艺进行研究与优选。结果 经过研究与优选。并经过中试生产及抽量生
产的实践验证,最终确定了注射用奥美拉唑钠(冻干粉针)的制备工艺。结论该工艺极大地满足了冻干粉针剂
的各项指标的要求,成功地进行了剂型转换。
【关键词]注射用奥美拉唑钠(冻干粉针);对比试验法;研究与优选
奥美拉唑能选择性地抑制胃壁细胞的H-K.ATP酶,从
而达到抑制胃酸分泌的作用。临床上已广泛用于治疗十二
指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎和Zollinger-Ellison综合征
等。奥美拉唑注射剂是临床应用较广泛的剂型,药效迅速,
可减少胃肠道粘膜的刺激性,避免了口服剂型的首过效应。
而注射剂中的冻于粉针剂易于贮藏、方便运输且更能保证
无菌无热原。根据其上市
,参考其用法用量,并考虑到
临床用药方便,笔者将所研制的注射用奥美拉唑钠的规格
定为40mg(以奥美拉唑,c17H19N3qS计)。经过对溶剂、
冻干体积、填充剂及其用量、金属离子螯合荆及其用量等的
筛选,笔者最终将注射用奥美拉唑钠(冻干粉针剂)的生产
处方确定如下:
奥美拉唑钠(以奥美拉唑计) 40mg
甘露醇 150mg
乙二胺四乙酸二钠(EDTA) I.5nag
无菌注射用水 加至2mL
共制备1瓶
1药品与仪器
1.1药品奥美拉唑钠、甘露醇、乙二胺四乙酸二钠(ED.
TA)、右旋糖酐40、注射用水等,所有原辅料皆为药用标准。
1.2仪器机动门真空灭菌器、干热灭菌器、卧式超声波
洗瓶机、冻千型旋转式液体灌装机、真空冷冻干燥机、行星
收稿日期:2007—05—20
作者单位:中国医科大学制药有限公司,沈阳110179。
式轧盖机、分析天平、分光光度计、高效液相色谱仪、自动旋
光仪、紫外分光光度计、数字酸度计、电热恒温水浴箱、鼓风
干燥箱等。所有仪器与设备均经检定或校正合格。
2方法与结果
2.1活性炭用量的筛选活性炭在注射剂的制备工艺中,
常用于吸附杂质、去除热原、增加溶液的澄明度等。笔者选
择配液量O.05%和0.10%两种用量进行实验,考察其对澄
明度的改善情况以及对主药吸附是否明显。活性炭用量的
筛选见表1。
表1活性炭用量的筛选
由表l可知,0.05%和0.10%的活性炭吸附以后,主
药含量下降均较明显。为了确保热原以及溶液的澄明度的
合格.在制备工艺中,笔者最终选择只对辅料使用0.10%
的针用活性炭来去除热原并改善溶液的澄明度。
2.2 pH值范围的确定注射用奥美拉唑质量标准中pH
值范围为10.1~11.1,我们试制样品的pH值均在lO.5左
右。根据静脉用注射剂pH值的一般要求。拟将本品的pH
值范围也确定为lO.1~11.1。我们在pH值10.1~11.1
的范围内选择3个点试制样品,并在模拟加速试验(1)的条
件下放置10d。考察样品的性状、含量、有关物质、pH值等
各项指标的变化。
万方数据万方数据
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表2 pH值范围的确定
注:所有样品在0d和10d时的性状均为白色冻千块状物。
由表2可知。3种样品经10d加速试验,各项指标均无
明显变化。说明注射用奥美拉唑钠在该pH值范围内性质
稳定。因此,确定本产品的pH值范围为10.1~11.1。
另经溶血试验及血管刺激性试验,证明在该pH值范
围内本产品对血管无任何不良反应。
2.3最低共熔点的测定在冷冻干燥的工艺中,共熔点是
获得冻干的临界温度。冷冻干燥必须在大大低于共熔点的
温度和压力下进行。是冷冻干燥中预冻和低温升华的依据。
常用的测定共熔点的方法有热分析法和电阻法,本实验采
用热分析法。采用先冷却再加热的方法。这样可避免出现
过冷现象,所测的共熔点更准确。经测定,奥美拉唑钠的最
低共熔点为一3℃。
2.4冻千工艺的筛选冷冻干燥包括预冻、低温升华和升
温再干燥3个阶段。冻干工艺过程的第一步为预冻,在灌
装结束并装入冻干箱后,将药液完全冻结。使之逐步达到最
终冻结温度,此过程中,溶质逐渐结晶析出,冰的晶体逐渐
长大。由于冻结体内冰晶体大,溶质晶核与冰之间的间隙较
大,有利于升华水分的排出。缩短干燥时间。
药液完全冻结后。用抽真空的方法降低干燥室中的压
力,使之低于该温度下水蒸气的饱和蒸汽压时,冰发生升
华,水分不断被抽走。产品不断干燥。此为低温升华阶段。
在一次干燥过程中。绝大部分水分随着冰晶体的升华
逐步排除。如果将第一次干燥的制品置于室温下,制品中
残留的水分足以将制品分解。为了达到良好的干燥状态,
应进行二次干燥,其目的是进一步去除制品中残留的水分。
此为升温再干燥阶段。
只有选择合适的冻干工艺才能生产出各项指标均合格
的产品。我们设计3个冻干工艺分别试制样品,考察样品
的各项指标。通过比较选出最佳的冻干工艺。
表3冻干工艺的比较
考察3种冻干工艺所得样品的各项指标,结果分析见
表4。
表4冻干样品的比较
由表4可知。冻干工艺3所得的样品的成型性和机械
强度均较前两个工艺好,溶解性及含量3种样品相差不大,
含水量工艺3所得的样品最低。综合考虑,我们选择冻干
工艺3作为本品的冻干工艺。
综上所述,我们最终将注射用奥美拉唑(冻干粉针)的
制备工艺确定如下:(1)将生产所需抗生素玻璃瓶、丁基胶
塞、铝塑合金盖及抽滤漏斗等容器具进行清洗和无菌处理。
(2)按处方量称取原辅料(将奥美拉唑钠折算后投药)。(3)
将甘露醇、乙二胺四乙酸二钠加入配液量80%的无菌注射
用水,搅拌溶解。(4)加配液量0.1%的针用活性炭,加热
搅拌15min,过滤脱碳。(5)将处方量的奥美拉唑钠加入到
上述滤液中,搅拌使溶解完全。补加无菌注射用水至全量,
搅拌使混合均匀。(6)测溶液pH值,用1.0mol/L的氢氧
化钠调pH值为10.5~10.9。(7)用0.2肛m的微孔滤膜精
滤,检查溶液澄明度。(8)半成品检验(含量、澄明度)。(9)
根据测定结果,以2mL左右的体积将药液灌装于抗生素
玻璃瓶中。(10)将样品放入冻干机冷冻干燥,一35℃预冻
4h。一35—0℃低温真空干燥约18h。30℃升温再干燥约4
h。(ii)冻千结束,样品加塞,压盖。(1z)成品全检,包装入
库。
3讨论
经中试生产及正式批量生产的实践验证,说明该制备
工艺科学、合理、有效,能够满足该品种作为冻干粉针剂型
的所有需要。因此。该品种的审批及上市工作得以顺利进
行,取得了较大的社会效益和经济效益。
参考文献: ,
[1]中国药典二部[M].2005版附录XIXC:176.179.
【2】郭玺权.冻干制剂工艺的探索【J].药学进展,1999,23(4):
234—235.
万方数据万方数据
注射用奥美拉唑钠(冻干粉针)制备工艺研究
作者: 高振洲, 金玉娟
作者单位: 中国医科大学制药有限公司,沈阳,110179
刊名: 实用药物与临床
英文刊名: SHIYONG PHARMACY AND CLINICAL REMEDIES
年,卷(期): 2008,11(1)
参考文献(2条)
1.郭玺权 冻干制剂工艺的探索 1999(04)
2.中华人民共和国药典(二部) 2005
本文链接:http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_lnywylc200801031.aspx
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