AMPK作为治疗2型糖尿病新靶点的研究进展

·580· 中国药理学通报ChinesePharmacologicalBulletin2008May；24(5)：580～3 AMPK作为治疗2型糖尿病新靶点的研究进展 葛斌1’2，谢梅林1’2，顾振纶L2⋯，周文轩2，郭次仪2 (1．苏州大学医学部药理学教研室、2．苏州中药研究所，江苏苏州215007； 3．苏州大学衰老与神经疾病实验室，江苏苏州215123) 中国图书分类号：R-05；R329．25；R345．57；R587．1； R977．15；R977．3 文献标识码：A文章编号：1001—1978(2008)05—0580—04 摘要：2型糖尿病以葡萄糖和脂类的异常代谢为特征，部分 归因于周缘组织的胰岛素抵抗。腺苷酸活化蛋白激酶 (AMPK)是一种异源三聚体蛋白，由Ot、13和Y3个亚单位组 成。AMPK在调节肌体能量代谢的平衡方面起总开关作用。 在肌肉和肝脏中，AMPK的活化增强了葡萄糖的摄取、脂肪 酸氧化作用和胰岛素敏感性，并且减少了葡萄糖、胆固醇和 甘油三酯的产生。有研究明，治疗2型糖尿病的一线药物 二甲双胍和罗格列酮对机体代谢的影响部分通过AMPK途 径。因此，AMPK及其信号通路有望成为治疗肥胖和2型糖 尿病的新药理学靶点。 关键词：AMPK；2型糖尿病；胰岛素抵抗(IR)；脂肪酸氧化 2型糖尿病以葡萄糖和脂类的异常代谢为特征，虽然其 病因与遗传背景和生活方式有关，但是发病的基本因素为胰 岛素分泌相对不足和(或)胰岛素抵抗(IR)。在2型糖尿病 的自然病程中，起初胰岛B细胞由于IR而代偿分泌过多的 胰岛素，然后随着时问的延长由于B细胞衰竭而导致胰岛素 缺乏和血糖增高⋯。如果没有经过及时正规的治疗，将会导 致慢性并发症的发生，如视网膜病变、神经病变和肾病等BJ。 目前，口服降糖药物双胍类、磺酰脲类、噻唑烷二酮类以及a一 葡萄糖苷酶抑制剂等虽然具有一定的疗效，但是都伴随着一 些副反应如低血糖、胃肠胀气和体重增加等。近年来，各制 药公司为开发新药而努力探究新的靶点，GLP-1、DPP-4抑制 剂、Amylin类似物均为针对糖尿病治疗新靶点研发的药物， AMPK作为细胞的‘代谢感受器’有望成为治疗2型糖尿病 的又一个新的药理靶点。 1 AMPK的结构与活性的调节 1．1 AMPK的结构AMPK是一种异源三聚体蛋白，由Ot、 收稿日期：2007一11—22，修回日期：2008一01—20 基金项目：香港保健协会研究资助项目(NoHK20040906) 作者简介：葛斌(1982一)，男，硕士生，研究方向：心血管药理学， Tel：0512-65190599．E—mail：gebin3622@163．coin； 谢梅林(1958一)，男，教授。博士生导师，研究方向：心血 管药理学，Tel：0512-65880320，E-mail：xiemeilin@suda． edu．ca； 顾振纶(1936一)，男，教授，博士生导师，研究方向：心血 管药理学，Tel：0512-65190599，E-mail：zhenlungu．@163． B和13个亚单位组成；其中a亚单位起催化作用，而p和Y 亚单位起调节作用pJ。研究中所的总AMPK及活性 AMPK蛋白通常是指其0【亚单位，13亚单位则好似一个支 架，它可把a和1亚单位连接起来。每个亚单位都存在由2 ～3种基因所编码的异构体(d1，a2，B1，B2，^rl，啦，,／3)。 AMPKal在细胞中广泛表达，而以亚则在肝、骨骼肌和 心肌中表达较高Hj。AMPK0【含有548个氨基酸，可分为催 化区(1—312AA)、一个自动抑制区(312～392AA)和一个亚 单元结合区域(392—548AA)。其催化区内苏氨酸172结合 位点及其磷酸化对AMPK活性的调节发挥着重要的作 用吲。 1．2 AMPK活性的调节AMPK作为一种重要的蛋白激酶 参与多种代谢过程，其活性受AMP／ATP比值调控，被称为 细胞的‘代谢感受器’或调控细胞ATP和AMP水平的‘燃料 开关¨引。当细胞受到任何引起ATP生成减少与消耗增加 的应激刺激时，AMP／ATP比值增加，AMPK则被激活。此 外，AMPK是一种高度保守的丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，其活 性调节非常复杂，它可被57一AMP别构激活以及被磷酸肌酸 别构抑制，也可被其上游的AMPK激酶(AMPKK)激活，它们 的作用位点都是AMPKet亚基172位苏氨酸¨J。AMPKK和 AMPK可被5一氨基咪唑4一甲酰胺核苷酸(AICAR：5-aminoim— idazole-4-carboxamide1—3-D-ribofuranoside)激活，AICAR进入 肌肉后被磷酸化成5-氨基咪唑4一氨甲酰核苷(ZMP：5-amin— oimidazde-4一carboxamideribonucleoside)，zMP结构类似于 AMP，具有AMP样作用，又可激活AMPKK和AMPK哺J。目 前，据研究发现至少有3种AMPK的上游激酶，分别为 LKBl、TAKl和CaMKK。LKBl最早发现于Peutz-Jegher综合 征的研究中，是人体细胞中一个抑癌基因，并且它可以直接 磷酸化AMPKot亚单位上的172位苏氨酸而激活AMPK—J。 TAKl(TGF．B活化激酶一1)被广泛认为是一种MAPKK(促分 裂原活化蛋白激酶激酶)激酶-7，近来研究表明其在AMPK 活化通路中具有中枢般的调节作用¨⋯。最近研究表明 CaMKK(钙调蛋白依赖性蛋白激酶激酶)也能够调节AMPK 的活性，其调节是通过细胞内钙离子浓度的升高而启动，并 且没有检测到AMP／ATP比值的变化¨“。此外，在静息状态 下，AMPK也可被瘦素、抵抗素、脂联素、二甲双胍和罗格列 酮等激活¨⋯。 2 AMPK在葡萄糖和脂类代谢中的作用 2．1 AMPK对葡萄糖代谢的调节葡萄糖体内稳态的平 衡由肝葡萄糖生成和周缘组织的葡萄糖摄取两方面来维持。 最近研究发现：TORC2蛋白(一种调节转录因子活性蛋白) 在调控肝脏葡萄糖代谢中起到关键的作用；AMPK的活化能 万方数据 中国药理学通报Ch／neseP^甜袱脚岫咖以Bu／／et／n2008May；24(5) ·581· 够使TORC2磷酸化或抑制TORC2的脱磷酸化，从而使 TORC2滞留在细胞质内，此时与糖生成相关酶的表达受阻， 糖生成减少u3。。AMPK促进周缘组织的葡萄糖摄取，可能 涉及以下两种方式：一是诱导葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)向 浆膜转移；二是通过磷酸化转录因子，开启GLUT4基因的表 达¨引。虽然AMPK的激活对于AICAR诱导的骨骼肌摄取 葡萄糖是必须的，但是AMPK激活本身并不足以增加葡萄糖 的转运。AMPK抑制型突变体可完全抑制AICAR诱导的葡 萄糖摄取，但仅部分抑制肌肉收缩刺激的葡萄糖摄取，这表 明AMPK在肌肉收缩诱导的葡萄糖摄取中只传递部分信息， 该过程还存在着其他不依赖于AMPK的通路¨”。磷酸果糖 激酶(phosphorfmctokin．a舱，PFK)是糖酵解的限速酶。在体 内实验中发现，心肌缺血可以激活AMPK，进而促进PFK的 活性，糖酵解增强；在体外，AMPK可磷酸化PFK，增加其活 性，进一步了AMPK直接参与了糖酵解的调节u⋯。另 外，在对离体骨骼肌细胞的研究中发现：AMPK不仅促使葡 萄糖摄取，还抑制糖原的合成，从而促进葡萄糖向糖酵解方 向转化Ⅲ1。在肝细胞中，活化的AMPK不仅可以通过抑制 6．磷酸果糖2．激酶、L型丙酮酸激酶等抑制葡萄糖酵解，还 能通过抑制果糖1，6一二磷酸酶抑制糖异生¨“。有研究提 示，AMPK可能通过远离磷脂酰肌醇3一激酶作用位点的胰岛 素信号通路，或者是一条非胰岛素激活的信号通路，激活脂 肪细胞GLUT4的转位，从而增加葡萄糖的转运¨⋯。总之， AMPK通过调节肝葡萄糖的转化，增强骨骼肌对葡萄糖的摄 取和脂肪组织中葡萄糖的利用，从而保证机体糖代谢的稳 定。 2．2 AMPK对脂类代谢的调节AMPK能感受细胞的能量 状态，当细胞内AMP／ATP比值升高时AMPK被激活，通过 磷酸化效应蛋白或调控各种基因的表达调节能量代谢，从而 抑制合成代谢途径(如胆固醇、脂肪合成)，增强分解代谢途 径(如脂肪酸氧化)。近年研究发现，脂肪酸合成酶抑制剂 C75可以抑制小鼠进食量，增加外周能量消耗，具有减轻小 鼠体重的作用，其减肥作用机制可能通过下丘脑神经元内 AMPK感受能量状态的变化，引起下丘脑神经肽表达的改 变，起到调节食欲的作用四J。羟甲基戊二酸单酰CoA还原 酶(HMGR)和乙酰CoA羧化酶(ACC)分别是胆固醇和脂肪 酸合成的关键酶，且均为AMPK的重要底物，活化的AMPK 能够使两者磷酸化失活，从而分别抑制胆固醇和脂肪合 成¨1。。目前，临床上广泛应用的他汀类降脂药就是通过抑 制HMGR而实现的。此外，ACC被AMPK磷酸化后失去活 性，由于ACC是丙二酰辅酶A合成的限速酶，而后者又是肉 毒碱棕榈酰转移酶l(CPTl)抑制剂，从而相应的促进了 CPTI调节的长链酯酰辅酶A从胞质进入线粒体的氧化，降 低脂质在外周组织的沉积，增强了脂肪酸氧化作用旧1。因 此，AMPK的活化既降低了胆固醇和脂肪的合成，又增强了 脂肪酸的氧化作用，表明其在脂类代谢调节方面具有重要的 作用。 3AMPK对IR的影响 m能够导致多种疾病和代谢异常，如高血压、动脉粥样 硬化和冠心病等等。2型糖尿病以m为特征，并且大都伴 随着高脂血症汹】。骨骼肌和肝脏是胰岛素的两个重要靶组 织，其中已证实AMPK在骨骼肌和肝脏的能量代谢中起到总 开关的调节作用，因此AMPK也可能在调节胰岛素方面具有 重要的作用。 3．1增加GLUT4的转位并增强骨骼肌对胰岛素的反应 骨胳肌是利用葡萄糖的主要外周组织，葡萄糖进入骨胳肌细 胞需要其细胞膜上的GLUT4直接参与。在2型糖尿病患者 中，胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用则明显受损。研究发 现，糖尿病患者骨骼肌细胞内GLUT4mRNA和蛋白的含量 明显降低，同时也表明其为外周组织出现IR的原因之 一Ⅲ】。在对2型糖尿病患者与正常对照组进行的体外试验 时显示，AICAR通过AMPK途径增加了细胞表面GLUT4含 量，从而增加了葡萄糖的转运，特别是在IR时的骨骼肌细胞 中更明显瞄】。当骨骼肌细胞内的ATP被消耗或AMP／ATP 比值增加时，AMPK被激活，然后通过一些未知的途径作用 于细胞内，使细胞内的GLUT4转位至细胞膜上，从而增加骨 骼肌细胞对葡萄糖的摄取和利用，以弥补细胞内ATP的不 足。动物实验研究中发现，在高糖环境下葡萄糖转运的减少 与AMPKot2活性降低密切相关，提示骨骼肌自主调节葡萄 糖的转运是通过AMPK介导的惮J。此外，在对几种转基因 鼠的研究中发现，运动可增加GLUT4基因的表达，这与 AMPK诱导的GLUT4基因表达所用的时间和所作用的启动 子基本一致，进一步证实了运动是通过激活AMPK来增加 GLUT4的表达，从而改善胰岛素敏感性¨“。 3．2增加脂肪酸氧化并减少脂类的合成而抑制IR现已 证实，肝脏和骨骼肌中的甘油三酯过度聚集或游离脂肪酸 (FFAs)含量增多，可以引起或加重IR和／或胰岛B细胞功 能损害，启动或促进2型糖尿病的发生哺z“。动物实验证 明，给自发性IR的肥胖Zucker(fa／fa)大鼠皮下注射AIC— AR，结果发现大鼠的FFAs、甘油三酯含量明显降低，高密度 脂蛋白水平升高，腹部脂肪含量减少，提示了AMPK的活化 改善了大鼠的脂代谢紊乱，从而在一定程度上抑制了IRⅢ1。 同样，在对有IR的JCR：LA-cp大鼠的肝脏和骨骼肌的研究 中发现，肝脏和骨骼肌细胞内甘油三酯含量增多，并且甘油 三酯的含量与IR的发展程度存在显著的正相关关系；当发 生IR时，肝脏中的AMPK被代偿激活以减轻IR旧1。实验研 究表明，抗糖尿病药物二甲双胍、罗格列酮和匹格列酮能够 抑制大鼠因脂肪酸诱导的IR，其作用可能与激活AMPK有 关m’3¨。此外，研究证明来普汀和乙二腈通过激活AMPK， 增强了骨骼肌和肝脏中的脂肪酸氧化，降低了脂质的异位聚 集，从而减弱了其IRmJ。 4问题与展望 综上所述，AMPK的活化能够调节葡萄糖和脂类代谢， 抑制胰岛素抵抗，对2型糖尿病患者骨骼肌和肝脏具有明显 的保护作用。目前广泛应用于I临床的治疗2型糖尿病药物， 二甲双胍和罗格列酮，它们均可以激活肌肉和其他组织中的 AMPK，使AMPK活化。实验研究表明，绿茶多酚中的 EGCG、辣椒多酚和染料木黄酮能够激活AMPK或AMPK- 万方数据 ·582· 中国药理学通报ChinesePharmacologicalBulletin2008May；24(5) LKBl通路，从而发挥降低脂类的合成、增强脂肪酸氧化、抑 制脂肪细胞分化并促进其凋亡、抗肥胖以及抗糖尿病的作 用p“。因此，AMPK及其信号通路极有可能作为研发新型 抗2型糖尿病药物有效的药理学靶点。但是目前还存在着 一些问题，如AMPK作为一种异源三聚体蛋白仍然没有可用 的晶体结构；AMPK的每个亚单位又都包涵着2个或者更多 的亚型和AMP的结合位点仍不明确；以及AMPK激动剂 AICAR、二甲双胍和罗格列酮对机体产生一些不良反应ⅢJ。 尽管如此，一些制药公司正在积极努力的研发新型的安全有 效的AMPK激动剂，目前已经处于临床前试验阶段。 参考文献： [1]KamyshevaEP．Insulinresistanceininternaldiseases[J]．Klin Med(Mosk)，2007，85(6)：21—7． [2]BlickleJF，DoucetJ，KrummelT，eta1．Diabeticnephr-opatby intheelderly[J]．DiabetesMetab，2007，33(1)：40-55． [3]ScottJW，RossFA，“uJK，eta1．RegulationofAMP—activated proteinkinasebyapseudesubstratesequenceonthegammasub- unit[J]．EMBO．，，2007，26(3)：806—15． [4]StapletonD，MitchelhillKI，GaoG。eta1．MammalianAMP．∞． 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精神药理学，Tel：010-66931619，E—mail：chenhxehp@163． eom； 李云峰(1972一)，男，博士，副研究员，研究方向：神经精 神药理学，通讯作者，Tel：010-66874606，E—mail：lyf619@ yahoo．com．cn 子机制。方法培养扩增新生大鼠海马神经前体细胞，通过 3H．TdR参入法和CCK-8试剂盒检测胍丁胺对其增殖的影 响；培养体系内加入H89(PKA特异性抑制剂)或PD98059 (MEK特异性抑制剂)，观察这两种抑制剂对胍丁胺作用的 影响。结果胍丁胺在0．I～10p．mol·L“浓度范围内，浓 度依赖性地促进神经前体细胞的增殖，这种促增殖作用可以 被H89(10I,Lmol·L“)和PD98059(10Izmol·L“)取消。 结论胍丁胺可以促进体外培养的海马神经前体细胞增殖， 此作用与cAMP—PKA-CREB通路和MEK·ERK—CREB通路相 关。 关键词：胍丁胺；抑郁；神经前体细胞；信号通路 研究发现，慢性应激可导致海马齿状回颗粒下 层的神经元再生减少，经典抗抑郁剂在对抗应激改 变的同时，明显促进神经元再生，提示神经元再生低 下可能是抑郁症发病的重要原因之一，而促神经元 再生则是多种抗抑郁剂的共同作用机制之一uqJ。 胍丁胺(agmatine，Agm)是左旋精氨酸在左旋精氨 [30]SahaAK，AviluceaPR，YeJM，eta1．Pioglitazonetreatment∞- tivatesAblP-ectivatedproteinkinaseinratliverandadiposetissue ／nv／vo[J]．Biochemical＆BiophysicalResearchCommunications， 2004，314(2)：580—5． [31]FryerLG，Parbu—PatelA，CarlingD．Theanti·diabeticdrugs108- iglitazoneandmetforminstimulateAMP-accdvatedproteinkinase throughdistinctsignalingpathways[J]．JBialChem，2002，277 (28)：25226—32． 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leadinganti—diabeticdrugsmetforminandrosiglitazoneregulate peripheraltissues．TheAMPactivatedproteinkinase(AMPK)ghco能metabolismpartiallythroashAMPK．Thesedatasuggest isaheterotrimericproteinconsistingofacatatyticsubunitand thatAMPKisthepotentialpharmacologicaltargetforthetreat． B／-yregulatorysubunits．Itacts鹳amasterswitchinregulatingmeatoftype2diabetes． balanceoftheenergymetabolism·Inthemuscleandliver；theKeywords：AMPK；type2diabetes；insulinresistance；fatty activatedAMPKenhancesglucoseuptake，fattyacidoxidationacidoxidation andinsulinsensitivity，anddecreasesproductionofglueese，cho- 万方数据 AMPK作为治疗2型糖尿病新靶点的研究进展 作者： 葛斌， 谢梅林， 顾振纶， 周文轩， 郭次仪， GE Bin， XIE Mei-lin， GU Zhen-lun， ZHOU Wen-xuan， GUO Ci-yi 作者单位： 葛斌,谢梅林,GE Bin,XIE Mei-lin(苏州大学医学部药理学教研室苏州中药研究所,江苏,苏 州,215007)， 顾振纶,GU Zhen-lun(苏州大学医学部药理学教研室;苏州中药研究所,江苏 ,苏州,215007;苏州大学衰老与神经疾病实验室,江苏,苏州,215123)， 周文轩,郭次仪,ZHOU Wen-xuan,GUO Ci-yi(苏州中药研究所,江苏,苏州,215007) 刊名： 中国药理学通报 英文刊名： CHINESE PHARMACOLOGICAL BULLETIN 年，卷(期)： 2008,24(5) 被引用次数： 6次 参考文献(37条) 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