·论著·
缬沙坦靶向治疗糖尿病合并高血压心功能不全的临床研究
赵林双! " 孙慧伶! " 廖玉华# " 王敏# " 周子华# " 向光大! " 侯洁! " 乐岭!
(!$中国人民解放军广州军区武汉总医院内分泌科,湖北" 武汉" %&’’(’;
#$华中科技大学同济医学院心血管病研究所,湖北" 武汉" %&’’##)
" " [摘要]【目的】观察抗 )*! 受体自身抗体阳性的糖尿病合并高血压心功能不全患者缬沙坦靶向治疗对
心功能的疗效。【
】以合成的 )*! 受体多肽片段为抗原,应用 +,-.)技术,检测糖尿病合并高血压心功能
不全者 !!/ 例(其中抗体阳性者 /0 例,阴性者 %( 例),糖尿病合并高血压无心功能不全者 /’ 例;正常对照组
/’ 例。合并心功能不全者给予:尼群地平 !’ 12,% 次 3 4;氢氯噻嗪 !#$ 5 12 3 4;肠溶阿斯匹林 !’’ 12 3 4;硝酸
异山梨醇酯( 678789:64; 46<6=9>=;)!’ 12,& 次 3 4;狄高辛 !#$ 5 12 3 4;缬沙坦 !/’ 12 3 4。/ 个月为一疗程,通过双
盲方法,采用超声心动图进行对比观察。【结果】!糖尿病合并高血压心功能不全者 )*! 受体自身抗体阳性
率(/0 3 !!/,50$ 5?),明显高于糖尿病合并高血压无心功能不全者(@ 3 /’,!&$ &?)及正常对照组(/ 3 /’,!’$
’?)( ! A ’$ ’!)。",B+CB、,B+.B、+D,+峰、)峰、+ 3 ) 比值、B*-+、B*-) 、+EB*- 3 )EB*- 抗体阳性组疗效
明显优于阴性组( ! A ’$ ’5)。#临床降压效果评定,)*! 受体自身抗体阳性组总有效率(0!$ &?),明显高于
对照组(%’$ %?),( ! A ’$ ’!)。【结论】对糖尿病合并高血压心功能不全者,通过抗 )*! 受体自身抗体检测,
对阳性者有针对性选择缬沙坦,可改善糖尿病患者心功能,且较安全。
" " [关键词]" 糖尿病 3并发症;" 高血压 3并发症;" 心力衰竭,充血性 3药物疗法;" 缬氨酸 3治疗应用
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[中图分类号]" X5%!$ /!"[文献标识码]" )"[文章编号]" !/(!E(!(!(#’’()’#E’#!@E’%
·@!#· 医学临床研究" #’’( 年 # 月" 第 #% 卷" 第 # 期" [ YL6< X;7,D;:$ #’’(,B8L #%,\#
万方数据
! ! 心力衰竭是糖尿病("#$%&’&( )&**#’+(,,-)患者
最常见的和最严重的合并症之一,一旦发生心力衰
竭,病死率显著增加。本研究对于糖尿病合并高血
压心功能不全患者,通过 ./0 受体自身抗体检测,有
针对性的给予 ./0 受体阻断剂缬沙坦靶向治疗,探
讨其对 ,-合并高血压心功能不全的临床疗效。
0! 资料与方法
01 0! 对象! 2330 年 00 月至 2334 年 00 月住院及门
诊病人,2 型 ,- 合并高血压心功能不全患者 005
例,均符合高血压病诊断标准[0],,- 诊断均符合
0666 年 789的 ,-诊断标准,心功能按 :;8. 分
级。入选标准参照[2]:!2 型 ,- 病程均在 < 年以
上;"根据病史体征除外其他原因的心肌病和心脏
病;#治疗前两组行超声心动图检查证实左室扩大
并有收缩及舒张功能不全[4],$年龄在 53 岁以上的
男性或女性慢性心衰病人;%心电图均为窦性心律
(房颤者剔除);&糖化血红蛋白 = >1 。常规肝
肾功能、心肌酶,胸片检查,并除外其他内分泌及自
身免疫性疾病。采集血标本前,避免服用免疫抑制
剂和 ’0 受体阻滞剂。正常对照组 53 例,来自本院
健康体检中心,所有病例患者的临床情况及实
验室检查资料。采集受检查者清晨空腹静脉血 <
)*,离心取血浆后 @ A3B贮存备用。
01 2! 多肽合成! 采用多肽自动合成仪(C8D-.,EF
GCC-HI),用固相多肽合成法合成 ./0 受体多肽,合
成具有抗原决定簇的 ./0 受体细胞外第二环多肽片
段。多肽片段序列参考文献[A],./0H受体 05:33,开始收集 2A R 尿加甲苯酸防腐,混匀后
记录总量,检测,用 MPDC. 测定技术,上海波佳生物
技术有限公司提供药盒。
01 5 例,其中心功能不全患者 005 例,
无心功能不全患者 53 例。005 例中 ./0 受体自身
抗体阳性者 56 例为治疗组及 ./0 受体自身抗体阴
性者 A> 例为对照组,两组均给予:缬沙坦 053 )S Q ";
尼群地平 03 )S,4 次 Q ";双氢可尿噻 021 < )S Q ";阿
斯匹林 033 )S Q ",硝酸异山梨醇酯( #(T(TU%#"& "#V#H
’U$’&)03 )S,4 次 Q ",狄高辛 021 < )S Q "。两组维持原
降糖,治疗 5 个月为一疗程。
01 5! 观察指标! 采用双盲方法通过超声心动图及
多普勒技术对两组治疗前及用药 5 个月各检查一
次。应用美国 8GC9:9C0<33 型彩色多普勒超声显
像系统,探讨频率 2< -8W,用 - 型超声按推荐的标
准检测[4]。所有检测均由心脏 X超室固定的一名医
生经行操作,所测数据均重复 2 Y 4 遍,取两次结果
近似值的平均值作为本次检测结果。左室收缩功能
指标:左室收缩末期容积(PKMCK);左室舒张末期容
积(PKM,K);左室射血分数(ML);左室内径缩短率
(LC)。左室舒张功能指标:左心房内径(P.D,);舒
张早期最大速度(K)$ZM);舒张充盈晚期最大速度
(K)$Z.);舒张充盈早期时间 Q速度积分( ’ M);舒张
充盈晚期速度时间积分( ’ .);积分的比值( ’ M Q ’
.);M 峰、. 峰、M Q . 比值 ;M 峰时间流速积分
(/KDHM)、.峰时间流速积分(/KDH.)、M 峰与 . 峰
时间流速积分比值(MH/KD Q .H/KD)。
01 >! 临床疗效评定[2]! 心功能评价:!心功能改善
2 级为显效;"心功能改善 0 级为有效;#未达此标
为无效。显效加有效的百分率为总有效率,并观察
治疗期间对死亡率的影响。
01 I! 统计学方法! 数据采用均数 [标准差示,用
CGCC 031 3 软件进行统计处理,计量资料采用 ! 检
验,计数资料用 (2 检验。
2! 结果
21 0! 一般资料比较! 病例组在收缩压、舒张压、心
率、M Q .比值及 ML比较,有统计学意义,,- 并心功
能不全组血压及心率与正常对照组比较有统计学意
义( " = 31 3<)见表 0。
·602·医学临床研究! 233> 年 2 月! 第 2A 卷! 第 2 期! \ N*#V J&(,L&%1 233>,KT* 2A,]2
万方数据
!" !# 抗 $%& 受体自身抗体检测结果比较 # ’( 并
心功能不全组 $%& 受体自身抗体阳性率明显高于
’(无心功能不全组及正常对照组( ! ) *" *&),见
表 !。
表 一般资料比较 特征比较(" + #)
组别 $ 年龄(岁) 男 ,女 病程(年)
收缩压
(--./)
舒张压
(--./) 心率(次 , -01) 2 , $比值 23(4)
’(并心功能不全 &&5 56 + 7 6& , 56 &5 + 6 &5& + 6! 85 + 6! 89 + 5! *" : + *" &! ;5 + 6!
’(无心功能不全 5* 5! + 5 ;& , !8 && + ; &6: + 5! 8! + 7! :9 + ;! &" & + *" & 6& + 6
正常对照组 5* 5: + 5 ;7 , !5 < &&6 + 5 :8 + 6 :& + 5 &" ; + *" ! 65 + 7
# !与对照组比较:! ) *" *6
表 !# ; 组抗 $%& 受体自身抗体检测结果比较(例,4)
组别 $ $%& 受体阳性率 阴性率
’(并高血压心功能不全 &&5 58(68" 6) 7:(7*" 6)
’(并高血压无心功能不全 5* 9(&;" ;) 6!(95" :)
正常对照组 5* 5(&*" *) 67(8*" *)
!" ;# 缬沙坦治疗后左室收缩功能指标比较# 治疗
组自身比较和与对照组比较对左室收缩功能改善明
显优于阴性组( ! ) *" *6),见表 ;。
表 ;# 两组治疗前后反映左室收缩功能指标比较(" + #)
$%& 受体阳性组( $ = 58)
治疗前 治疗后
阴性组(对照组)( $ = 7:)
治疗前 治疗后
3>(4) !9 + 5 !: + 9 !9 + 6 !: + 5
?@2’(-A) &95" 5& +!!" ;5
&&5" && +
&6" &!&)!)
&8&" ;! +
&8" &;
&98" ;5 +
!*" &:
?@2>(-A) 88" ;& +!5" &&
6&" 8! +
&&" &5&)!)
85" 89 +
!&" &5
95" !& +
!&" ;9
23(4) ;5 + 6 6& + !&)!) ;5 + 6 ;8 + 6
# &)与治疗前比较;!)与阴性组比较:! ) *" *6
!" 7# $%& 受体阳性组和阴性组左室舒张功能指标
比较# 见表 7。两组超声心动图 5 个月后复查结果
示,阳性治疗组自身比较及与对照比较有显著差异
( ! ) *" *6)
表 7# ’(并心衰者治疗前后多普勒超声参数比较(" + #)
参数
$%&受体阳性组( $ =58)
治疗前 治疗后
阴性组(对照组)( $ =7:)
治疗前 治疗后
?$B’(--) ;8 + ; ;* + ;&)!) ;8 + ; ;9 + !
@-CD2(E- , F) 75" & + &&" ! :5" & + &&" ;&)!) 76" ! + &;" ! 75" ; + &5" 5
@-CD$(E- , F) &" : + &9" ! 6&" & + &6" !&)!) 9!" 7 + &5" & :5" 9 + &9" !
’ 2(E-) &&" : + ;" & &8" ! + &" ;&) &&" : + ;" ! &;" ! + !" !
’ $(E-) 9" : + &" ; 5" ! + &" 5!) 9" 9 + &" 5 9" ! + &" ;
’ 2 , ’ $(E-) &" ; + *" 5 !" ! + *" 5&)!) &" ; + *" ; &" ; + *" !
2峰(E-) 7& + 6 9! + &&&)!) 77 + 8 6& + &&
$峰(E-) 95 + !! 6& + &&&)!) 9; + &7 9& + &;
2 , $比值 *" : + *" &; &" 6 + *" !*&)!) *" : + *" ! *" 9 + *" &
%@B2(E-) &! + !" & :" & + &" 9&)!) && + !" * &* + &" 5
%@B$(E-) 9" 5 + &" & ;" 5 + &" *&)!) 9" & + &" ; :" 9 + &" !
2G@%B , $G@%B &" ! + *" 5 !" 9 + *" 6&)!) &" ;" + *" 6 &" 6 + *" 7
# &)与治疗前比较;!)与阴性组比较:! )*" *6
!" 6# 两组临床疗效总评定# 同时均给予同等剂量
的缬沙坦治疗,阳性组疗效明显优于 $%& 受体自身
抗体阴性组( ! ) *" *&)。见表 6。
表 6# 两组治疗后对降压效果的临床评定比较(例,4)
组别 $ 无效 有效 显效 总有效率
阳性组 58 5(9" :) ;9(66" &) !6(;5" ! ) 5;(8&" ; )
阴性组 7: !9(68" 5) &&(!;" 7) 9(&:" !) &8(7*" 7 )
!! 值 !;" ;!& &5" !6; &&" ;!; !9" 87&
!值 *" **&&; *" **&8& *" *7!5 *" *&*9
!" 5# 不良反应# 缬沙坦 &5* -/ , H在糖尿病合并高
血压心功能不全患者中均有良好的耐受性,未见不
良反应出现。
;# 讨论
动物在体及离体实验研究证明[5,:],抗 $%& 受
体抗体具有类似血管紧张素"($1/")激动 $%& 受
体的作用,包括促进血管平滑肌细胞增生、导致大鼠
血管重塑、促进高血压大鼠肾脏损害和心脏损害等,
使用 $%& 受体阻滞剂可阻断这些病理效应。
本研究结果示:#在 &&5 例糖尿病合并高血压
心功能不全组及糖尿病合并高血压无心功能不全组
及正常组进行血清抗 $%& 受体自身抗体检测,结果
在糖尿病合并高血压心功能不全组中 $%& 受体自
身抗体阳性率达 68" 64(58 , &&5)明显高于糖尿病
合并高血压无心功能不全组及正常组,表明抗 $%&
受体自身抗体与糖尿病高血压心功能不全有关。$
为观察临床疗效,将糖尿病合并高血压心功能不全
组中 $%& 受体自身抗体阳性者为治疗组和 $%& 受
体自身抗体阴性者为对照组,在原降糖方案基础上
均给予缬沙坦通过超声检查对进行评定,结果在血
压、年龄、病程相匹配情况下,$%& 受体自身抗体阳
性组非常有趣的是:反映左室收缩功能指标 ?@2’、
?@2>、23较阴性组明显改善;反映左室舒张功能指
标比较同样亦明显优于阴性组;总有效率明显高于
·*!!· 医学临床研究# !**: 年 ! 月# 第 !7 卷# 第 ! 期# I JA01 KLF,3LM" !**:,@NA !7,O!
万方数据
阴性组。非常值得探讨的是,抗体阳性组患者使用
!"#更有效地改善糖尿病合并高血压心功能不全
患者心功能,可能与 !$% 受体拮抗剂除抑制 !&’!
对 !$% 受体的激动外,还可封闭受体,使抗 !$% 受
体自身抗体的激动作用同时阻断有关,其机制在于
自身抗体对 !$% 的活化效应,!"# 具有抑制其激动
效应的作用。
糖尿病并高血压心功能不全患者,心肌呈弥漫
性微结构和功能改变,心肌细胞膜上基质及心肌冠
状动脉周围纤维化,造成心肌顺应性及冠状动脉储
备功能下降,最终导致心脏舒张和收缩功能不全,心
肌细胞缺血,缺氧,内皮损伤,导致自身抗原暴露是
(蛋白偶联受体自身抗体产生的主要途径之
一[),*]。体内存在 !$% 受体自身抗体和 !&’!均可
引起血管收缩及心血管重塑,血管收缩、增殖、基质
形成、醛固酮分泌,进一步导致糖尿病心脏扩大加重
心功能不全的发生,该抗体对 !$%+受体产生激动作
用,可能是肾素+血管紧张素系统中另一重要致病因
子[,]。
缬沙坦是一种抗高血压药物,是强效和特异性
的非肽类 !&’!受体拮抗剂,与受体部位结合而阻
断 !&’!,是选择性 !$%+受体拮抗剂,则通过特异性
阻断 !&’!与 !$% 受体在这个部位的结合发挥作
用,本药对 !$% 受体的亲和力比对 !$- 受体的亲和
力强约 -. ... 倍,最大限度阻断 "!/,更有效的消
除 !&’!对血压和心功能的影响。缬沙坦在治疗
01心功能不全患者中不仅可以改善血流动力学障
碍,更重要的是抑制神经内分泌激活,阻断导致心衰
的各条途径,打断导致心衰的恶性循环。长期使用
具有阻止心肌纤维组织形成,血管舒张,抗增殖其主
要是"抑制循环内的 "!/;#抑制心脏局部组织的
"!/;$减少末梢神经释放去甲肾上腺素;%减少醛
固酮分泌;&抗氧化应激的功能;’抗平滑肌细胞增
生作用 。
总之,因此对于糖尿病病史大于 2 年以上合并
心功能不全患者,及早进行检测,对糖尿病合并高血
压心功能不全患者努力探讨发病机理有针对的进行
靶向治疗。探讨针对性治疗的路径,避免盲目的经
验性治疗,这对我国人群糖尿病合并高血压心功能
不全患者的治疗率和控制率具有重要价值,其意义
在于可大大减少心血管事件发生率与死亡率。
[参3 考3 文3 献]
[%]3 中国高血压防治指南起草委员会4 中国高血压联盟高血压指
南(试行本)[5]4高血压杂志,-...,)(%+-):*6+%%-4
[-]3 钱宗薇4 糖尿病心肌病4刘新民4实用内分泌学[1]4 北京:人
民军医出版社,%**74 88-+8884
[8]3 吴雅峰4实用超声诊断学[1]4 北京:中国医药科技卫生出版
社,%**,4 ,-+,24
[6]3 苑海涛,廖玉华,王敏,等4系列抗心肌多肽抗体对扩张型心肌
病的诊断价值[5]4临床心血管病杂志,-...,%,(,)8%84
[2]3 9:;< =>,?@: =1,?;&’ 1,!" #$ 4 !AB<;&B:C@FM:BN >,?;MMAO;B (,!" #$ 4 LA&GB:<&;M ;AB<:PPA&@
@H:B@FM:BN >,/GJAMN@ ?,!" #$ 4 !AB<;&B:C,?@: =1,?;&’ 1,!" #$ 4 QRR@GBE