肿瘤细胞发生细胞上皮_间质转变机制的研究

DOI: 10. 3781 / .j issn. 1000�7431. 2010. 10. 016 R eview�综 � 述 肿瘤细胞发生细胞上皮 �间质转变机制的研究 赵俊卿 1, 李云峰 2,杨之斌 2 ( 1.昆明医学院临床肿瘤学院,昆明 � 650031; 2. 昆明医学院第三附属医院 (云南省肿瘤医院 )大肠癌临床研究中心, 昆明 � 650118) [摘要 ] � 细胞上皮�间质转变 ( ep ithe lia l�m esenchym al transition, EMT ),与肿瘤的局部浸润以及远处转移有着非常密切的关系。 肿瘤细胞 EMT的发生包括诸多因素 , 主要有转录因子达上调以及信号通路 [如磷脂酰肌醇 3�激酶 ( phospha tidy l inosito l�3 k inase, P I3K ) /蛋白激酶 B( prote in k inase B, PKB,又称 AKT)通路和 Ras/丝裂原活化蛋白激酶 ( m itogen�activated prote in kinase, MAPK )通路等 ]开启等,从而促使细胞间黏附力下降,失去了上皮细胞的顶底极性,并伴随细胞形态的改变。其中 E�钙黏着糖蛋 白 ( E�cadher ins, E�cad)的表达下调或沉默是 EMT发生的重要标志。本文就肿瘤细胞 EMT发生机制的最新研究进展作一综述。 [关键词 ] � 肿瘤; 肿瘤转移;上皮细胞; 信号转导; EMT [中图分类号 ] � R73. 37� � [文献标志码 ] � A� � [文章编号 ] � 1000�7431( 2010) 10�0890�04 Them echanism s for ep ithelial�mesenchymal transition in malignant cells ZHAO Jun�qing1, L IYun�feng2, YANG Zh i�b in2 � ( 1. C lin ical Cancer Institute, Kunm ingM ed icalUn iversity, Kunm ing 650031, Ch ina; 2. Colorectal CancerR esearch Center, Th ird A ffiliated Hosp ital ofKunm ingM ed icalU nivers ity, Kunm ing 650118, Ch ina) [ABSTRACT] � Ep ithe lia l�mesenchym al transition ( EMT ) plays a critica l ro le in local invasion and d istant m etastases of cancer. Cancer ce lls underwent EMT through a var ie ty of factors. Itm a inly includes the up�regulated expression o f transcription factors and the invo lvem ent o f signal transduction pa thway [ e. g. phosphatidy l inos ito l�3 ( PI3K) / pro tein k inase B ( PKB, a lso called AKT ) pathw ay andRas /m itogen�activated pro te in k inase (MAPK ) pathw ay ]. EMT process requires ce ll�ce ll adhesion decrease and a loss of ap ica l� basa l po lar ity, as w e ll as them orpho log ica l changes. Just as a cr itica l EMT event is the down�regu lation or silenc ing o f E�cadher ins. Character istic to these ce lls is a loss of E �cadher ins expression. H ere we summarize them echanism s for EMT inm alignan t cells. [KEYWORDS] � Neop lasm a; Neop lasm m etastasis; Epithelia l cells; S igna l tansduction; EMT [ Tum or, 2010, 30( 10): 890�893] [基金项目 ] � 国家自然科学基金资助项目 (编号: 30960445 ) C orrespondence to: YANG Zh i�b in(杨之斌 ) � � � � � � E�m ai:l yzb lbab@ rip. s ina. com � � 细胞上皮�间质转变 ( ep ithe lia l�m esenchym al transition, EMT )是指在生理及病理情况下发生细胞上皮�间质转变, 同 时伴随细胞形态与相关基因表达的改变。研究显示, EMT 在胚胎形成以及组织器官发育中起着至关重要的作用, 但其 也可引起器官纤维化和促进肿瘤的形成 [ 1]。近几年来,在结 肠癌、肝癌和乳腺癌等多种肿瘤中发现 EMT与肿瘤细胞的 原发性浸润和继发性转移有着非常密切的关系 [ 2]。 � � 肿瘤细胞发生浸润和转移的原因之一,是其表达了特殊 的细胞表型 [ 3]。一般来说上皮细胞具有典型的顶面底面极 性, 上皮细胞间的紧密黏附限制了细胞的迁移能力, 从而使 上皮细胞无法自由活动; 但当上皮细胞在某些因素的作用下 丢失了细胞间紧密黏附的极性 ,转化成具有间质细胞形态特 征的细胞时, 这种细胞表型即具有了浸润和转移的能力。研 究显示, 在肿瘤细胞生长和转移的过程中,中央的细胞一般 为上皮细胞表型, 而周围的细胞则多为间质细胞的表型, 在 极性丢失与周围细胞和基质的接触减少时,细胞的迁移和运 动能力进一步加强, 使肿瘤细胞发生脱落转移, 但这些细胞 一旦在远处定植下来,则重新呈现出上皮细胞的表型,以上 就是所谓的 EMT和细胞间质�上皮转变 ( m esenchym al�epithe� lial transition, MET )。肿瘤细胞 EMT的发生与很多因素有 关,其中包括了上皮表型蛋白丢失、转录因子表达上调和信 号通路活化开启等。 1� E�钙黏着糖蛋白 ( E�cadhe rin, E�cad)的减少或丢失 EMT最重要的标志性变化是 E�cad的减少或丢失 [4]。 E�cad是细胞间的黏附分子之一, 属于 �型钙黏着蛋白, 是 上皮组织中的一类钙依赖性跨膜糖蛋白, 其相对分子质量为 120 � 103。 E�cad与 �、�、��连环素 ( �、�、��catenin, �、�、�� cat)和 p120连环蛋白 ( p120ctn)形成复合物, 即 E�cad / cat复 合体,在维持正常上皮细胞形态和细胞黏附中起着非常重要 的作用。E�cad的胞外结构可与免疫球蛋白结构域相互连 接,此复合物的主要作用为形成稳定的细胞间接触, 并且维 持细胞的极性 [5]。 E�cad / cat复合体中 ��cat一端与肌动蛋 白细胞骨架结合,将信号转导到细胞骨架上,从而发挥作用; 而 ��cat不仅在 E�cad/ cat复合体中参与细胞间的黏附,又是 Wn t信号通路的转录因子 [ 6]。 E�cad结构发生异常变化是发生 EMT的一个重要原因, 这种结构的变化可能与染色体的丢失、基因突变或者 E�cad 启动子的甲基化等因素有关 [ 7]。 E�cad表达的缺失可使细 胞之间的极性丢失, 黏附能力下降, 使其本身表现出非上皮 细胞独特性。同时, 由于 E�cad表达水平下降, 细胞内与之结 合的 �联动蛋白游离化, 并与细胞核内转录因子 ( lympho id �890� 肿瘤 2010年 10月第 30卷第 10期 � Tum or Vo.l 30, No. 10, October, 2010 enhancer b ind ing factor, LEF )形成复合物, 激活间质细胞特异 性基因, 从而表达间质细胞特异性蛋白。 E�cad的表达与肿瘤的侵袭能力呈负相关, 其表达下调 增加了肿瘤的恶变率。近年来,乳腺癌、胃癌和结直肠癌等 研究证实, E�cad表达降低与肿瘤的分化、侵袭和转移有显著 的相关性 [ 2, 8]。 2� 转录因子与 EMT的关系 研究表明, 很多转录因子的活化表达可以诱导肿瘤细胞 发生 EMT, 如 Sna il、AP�1、Tw ist、S lug和 Sip1等。当肿瘤细胞 中这些转录因子表达上调时,可促使 EMT发生, 从而使肿瘤 细胞之间连接松散并脱落, 为肿瘤远处转移提供了必要的条 件。 2. 1� Snail转录因子家族 � Sna il是一种含有锌指结构的结合 蛋白。Sna il转录因子的主要作用是,能识别并与 E�cad基因 启动子部位的 E�box序列相结合,抑制其表达, 从而使 E�cad 表达下调,引起 EMT的发生 [ 9]。 Slug和 Sna il同属于一个转 录因子家族, 早期研究发现其在中胚层器官的形成 (如肺、肾 以及神经嵴细胞的发育 )中起着重要的作用, 而在表达上皮细 胞和未分化的间质细胞中维持未分化表型 [ 10]。 Fukata等 [ 11] 研究发现, Sna il和 Slug同 Sm ad 相互作用蛋白 1 ( Sm ad� interacting pro tein�1, S ip�1)可竞争结合 E�cad基因启动子区 的 E�box序列, 抑制 E�cad、细胞角蛋白 ( cy tokeratin)、黏蛋白 muc�1和桥粒蛋白的转录。这些蛋白表达的下调, 尤其是 E�cad表达的下调, 对于上皮细胞表型间质化起着非常重要 的作用。 2. 2� 活化蛋白 �1( ac tivator pro te in 1, AP�1) � AP�1为上皮细 胞激动蛋白, 主要由 Fos、ATF和 JDP等亚家族组成。 Jun和 Fos家族成员组成 AP�1转录因子复合物, 该复合物为 Ras / 丝裂原活 化蛋白激酶 ( m itogen�activated pro tein kinase, MAPK )信号通路的作用底物之一。AP�1转录因子复合物中 部分转录因子可以诱导 EMT的发生, 如 c�Jun可导致上皮细 胞去极化过程; c�Fos则可降低细胞间黏连的程度 ,使具有间 质细胞表型的细胞具有更强的侵袭能力; Jun B活性丧失则 会引起基质金属蛋白酶 ( ma tr ix m eta lloprote inase, MMP)表达 的上调, 而 MMP表达上调与很多肿瘤细胞发生 EMT有密 切的相关性 [ 12]。 2. 3� Tw ist蛋白 � Tw ist同样是调控 EMT的重要转录因子, Tw ist在各种系统发育 (例如神经发育和肌肉形成 )中扮演着 重要的角色, 其在病态情况下则参与了肿瘤的侵袭与转 移 [ 13]。研究表明,高度保守的 Tw ist可促进 Sna il的表达, 而 Sna il又可下调 E�cad的表达,使肿瘤细胞具有间质细胞的表 型, 细胞间的黏附力下降,促进肿瘤的侵袭与转移 [14]。但对 于 Tw ist具体参与 EMT调控肿瘤侵袭与转移的具体作用机 制, 目前尚不清楚。 3� 信号转导通路与 EMT 在细胞外, 信号分子与细胞膜表面特异性的受体结合, 然后通过细胞内不同的信号转导途径活化, 获得不同的核内 转录因子,从而使上皮细胞表型发生不同程度的转化。故细 胞信号转导与 EMT的发生有着密切的关系。 3. 1� ��转化生长因子 ( transfo rm ing grow th factor��, TGF�� ) 信号通路 � TGF��是一种多功能的蛋白质,具有影响多种细 胞的生长、分化、凋亡及免疫调节等功能。TGF��包括 3个 亚型: TGF��1、TGF子��2和 TGF��3。 TGF��可与其受体 TGF��R�、TGF��R�相结合, 其与 TGF��R�结合形成的同源二聚物能启动信号的转导 [ 15]。 早期人们认为, TGF��信号通路的作用是抑制上皮细胞生 长,并诱导上皮细胞的凋亡;但随着研究的不断深入, 发现多 数肿瘤细胞都能够通过自分泌或者旁分泌的方式分泌 TGF� �, 肿瘤组织中高水平的 TGF��不仅能够不抑制肿瘤细胞的 生长,促进肿瘤细胞凋亡, 同时还能促进 EMT的发生, 使得 肿瘤发生了进一步的浸润和转移。Xu等 [ 16]研究认为, TGF� �的这种 �双重性�以及角色的巨大转变很大程度上依赖肿 瘤微环境的改变。TGF��通过与特异性的受体相结合, 启动 下游 Sm ad2和 Sm ad3的磷酸化,磷酸化后的 Smad与 Sm ad4 相结合进入细胞核内与转录促进因子或转录抑制因子形成 复合物,随后结合到特定基因的启动子上,调控基因的转录。 因此,过表达 Sm ad2与 Sm ad3能促进 TGF��诱导发生 EMT。 这与 Va lcourt等 [17]研究认为显性负性 ( dom inant nega tive, DN )的 Sm ad2、Sm ad3和 Sm ad4能够抑制 EMT发生的结论相 一致。 核转录因子��B ( nuc lea r fac to r kappaB, NF��B)是 TGF�� 诱导 EMT发生的一个重要分子, NF��B同样可以促进 Snail 转录因子的表达, 从而来下调 E�cad蛋白的表达水平 [ 18]。 Wu等 [ 19]报道认为, NF��B与 Sna il的表达存在着密切的关 系,当敲除 Snail基因后, 即抑制了乳腺癌的转移。 3. 2� W nt信号转导通路 � W nt转导通路是由 Wnt蛋白、卷 曲蛋白 ( fr izzled, F rz)、散乱蛋白 ( d ishevelled, D sh或称为 Dv l)、APC复合物 [包括 APC蛋白,糖原合成酶激酶 3�( g ly� cogen synthase k inase 3�, GSK3� )和 Ax in ( ax is inh ib ito r)蛋 白 ]、��ca t、T细胞转录因子 /淋巴样增强子结合因子 ( T cell transcr iption factor / lympho id enhancer�binding factor, TCF / LEF )转录因子家族组成。经典的 Wnt���cat�TCF /LEF, 是目 前研究比较透彻的一条信号通路。其中 ��ca t是 W nt信号 通路中的关键蛋白,因为 ��cat主要通过介导 ��cat和 E�cad 间的相互作用参与细胞间的黏附, 其处在 E�cad / cat复合体 的核心位置,它在细胞内表达的高低将直接影响这条信号通 路的开放或关闭。��cat被磷酸化即破坏了 E�cad /��cat复 合物的结构,导致细胞黏附力下降, 使肿瘤细胞浸润转移的 能力增强。 Wn t通路的具体信号转导过程为, W nt蛋白与细胞膜上 的 F rz受体相互作用,使 F rz激活胞内的 Dsh蛋白, 从而抑制 了 GSK3� /APC /Ax in复合物对 ��cat的磷酸化, 使其在细胞 内聚集增多,当 ��ca t聚集到一定水平时, 直接进入细胞核, 与核内 TCF /LEF家族转录活化因子协同作用, 激活下游靶 �891�第 10期.赵俊卿,等.肿瘤细胞发生细胞上皮 �间质转变机制的研究 基因的转录, 如基质金属蛋白酶�7( m e trilysin)、CD44、uPAs、 c�m yc和细胞周期蛋白 ( cyclin D1)等,这些过度表达的靶基 因与 EMT的发生有着直接的关联 [ 20, 21]。Aok i等 [22]在直肠 癌中发现了 ��cat的大量聚集、APC复合物以及 Ax in的突 变, 由此可见W nt信号通路的开启使得 ��cat聚集, 对肿瘤 的侵袭与转移将起非常重要的作用。 3. 3� Rho家族激酶 � Rho家族是细胞骨架肌动蛋白的重要 调节分子, 细胞骨架的改变可导致发生 EMT的细胞运动能 力增强, 这个改变为肿瘤细胞向远处转移提供了可能。 IQ 模体的 GTP酶活化蛋白 ( IQ mo tif conta ining GTPase ac tivating prote in, IQGAP )是 Rho家族的效应物之一, 它的主要作用是 与 E�cad和 ��cat在细胞质部分相互作用, IQGAP的 ��ca t结 合区域有部分与 ��ca t结合区域相重叠。一旦 IQGAP发生 改变, 则导致 ��cat从 E�cad /cat复合物上分离下来, 使肌动 蛋白骨架链断裂, 引起细胞黏附力下降, 运动能力增强。另 一方面, ��ca t则可直接进入细胞核, 与细胞核内 TCF /LEF 家族转录活化因子相互协同作用, 此过程与激活 Wn t信号 通路有相同的作用 [ 23�25]。L iu等 [ 26]发现, RhoC在胃癌中的 表达明显高于正常胃组织,当敲除 RhoC基因使其不表达后, 并不影响胃癌细胞的增殖, 但却明显抑制了肿瘤细胞的侵袭 和转移, 这表明 Rho与细胞的运动有密切关系。 3. 4� 受体酪氨酸激酶 Ras/MAPK通路 � 受体酪氨酸激酶是 一类具有受体酪氨酸激酶活性的膜受体, 是小 GTP结合蛋 白超家族。MAPK主要参与细胞的增殖、分泌以及神经元分 化等生物反应的调节。丝氨酸 /苏氨酸酶 Raf信号作为 Ras 的效应物, 其反作用于 TGF��的生长抑制和诱导凋亡, 强化 TGF��的致侵袭效应, 从而诱导 MDCK细胞 ( M ad in�Darby can ine k idney,一种英国小猎犬的肾细胞 )发生 EMT。另有 多项研究表明, MAPK信号转导通路中磷酸化的 p38也是诱 导发生 EMT的重要因素。Huang等 [ 27]在对前列腺癌的研究 中发现, p38 MAPK 信号通路可通过 TGF��的介导, 增强 MM P�2的分泌,最终导致肿瘤细胞的侵袭。 3. 5 � 磷脂酰肌醇 3�激酶 ( phosphatidy l inosito l�3 kinase, P I3K ) /AKT通路 � P I3K的作用是使磷脂酰肌醇发生磷酸 化, 产生第二信使进入细胞内进行信号转导。 P I3K有 2种 激活方式, 一种是通过 Ras和 p110直接结合, 导致 P I3K的 活化; 而另一种则是与具有磷酸化酪氨酸残基的生长因子受 体或连接蛋白相互作用,引起构象改变而被激活。蛋白激酶 B( pro te in k inase B, PKB, 又称 AKT)是 P I3K信号转导通路 的下游信号, 活化的 AKT可通过磷酸化作用激活或抑制其 下游靶蛋白, 进而调节细胞的增殖、分化、凋亡以及迁移。有 报道称, AKT在鳞癌细胞株中持续性表达可导致肿瘤细胞 发生 EMT,其信号通路的开启增加了肿瘤细胞的侵袭性和 转移性 [ 28, 29]。 Stee lm an等 [30]报道认为, P I3K /AKT信号通路 的持续活化以及表达量的增高, 与非小细胞肺癌发生 EMT 存在着密切的关系。 4� 结 � 语 � � 在胚胎发育中 EMT现象是必需的生理过程, 而肿瘤组 织诱导产生 EMT现象是肿瘤浸润和转移的的重要机制之 一 [ 29]。EMT现象使肿瘤细胞具有干细胞的特性并阻止细胞 凋亡,而且在随后的转移过程中可以分化为不同类型的细 胞 [ 1]。作为 EMT现象的标志性变化, 转录因子上调表达和 信号通路的开启都与 E�cad表达下调有着密切的关系。 E�cad /ca t复合体结构和 (或 )功能异常是肿瘤发生、发展的 重要机制之一, 除了经典的 W nt信号异常激活外还有 Ras/ MAPK通路和 P I3K /AKT通路等,这些信号通路的开启也对 肿瘤发生 EMT起着非常重要的作用。随着对 EMT研究的 不断深入, EMT的启动因素和发生机制将会逐渐明朗化,为 应用于临床治疗提供了重要的新思路。 [参 考 文 献 ] [ 1] � TH IERY J P, ACLOQUE H, HUANG R Y, et a l. 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