结节病专论

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常可见到的免疫特征是皮肤迟发性超敏反应受抑制，病变区域辅助１型Ｔ淋巴细胞免疫反应 增强。循环免疫复合物及其他Ｂ淋巴细胞功能亢进的表现也可看到。 病程和预后与疾病发病形式和病变范围有关。急性发作伴有结节性红斑或无症状性双侧肺门 淋巴结肿大通常预示病程自限，而隐匿性发病，特别是肺外多种病变，可能继之发生肺和其 它脏器的进行性纤维化。 更多资料请上新阳光教育网 www.xygmed.comwww.xygmed.comwww.xygmed.comwww.xygmed.com 更多资料请上新阳光教育网 www.xygmed.comwww.xygmed.comwww.xygmed.comwww.xygmed.com 发展史 以下介绍有助于了解结节病的最早发现及其进展的简要历史（详细描述已在其它刊 物上发表）。最早描述结节病是在 1877年，一位名叫 Jonathon Hutchinson的英国内科医生描 述了一个两年多发展为手、足多发的、突出于皮面的紫色结节的病例。Ｈutchinson当时认 为这些病变是痛风的表现。在以后的文章中，他描述了更多的病例并认为这是一种迄今为止 尚未认识的皮肤病。以后的有关结节病显著的病理组织学和临床特征方面的报道主要集中在 皮肤病变表现及局部病变（例如眼、唾液腺、骨骼），没有认识到它的多系统累及的特点。 一位名叫 Carl Boeck的挪威皮肤病学家在一本挪威海员的中提供了该种病变的插图。Ｈ utchinson看到了这幅图，但没能够出版。Carl Bboeck的侄子 Caesar Boeck在 1899年模仿Ｈ utchinson的报道，描述了一例皮肤病变，并称之为“皮肤多发良性肉样瘤”，组织学表现以类 上皮细胞和巨噬细胞为主。因为他认为这种病变很象“肉瘤”，但是良性的，所以使用了“肉 样瘤”这个名词。“结节病”即来自于这篇报道。继之，Caesar Bboeck又描述了 24例以“粟粒 样类狼疮”为表现，累及肺，骨骼，淋巴结，脾，鼻黏膜或序贯发生多脏器累及的病例。法 国的 Besnier1889年第一次描述了“冻疮样狼疮”，三年以后描述了其病理学特征。 1904年，布拉格的皮肤病学教授 Kreibich描述了冻疮样狼疮患者的肉瘤样骨囊肿。 肉瘤样骨病变常被认为是结核或其它特殊疾病。1909年，丹麦眼科学家 Heerfordt描述了 3 例“眼色素层腮腺热”（以慢性发热、腮腺肿大、眼色素层炎为特征，其中两例伴有单侧面神 经麻痹）。当时此综合征被认为是流行性腮腺炎。Kuznitsky和 Bittorf描述了一个 27岁的士 兵具有多发的皮肤病变、皮下结节，组织学符合 Boeck肉样瘤，胸片显示肺门淋巴结增大、 肺部渗出，因此认识到该病可累及内部脏器。瑞士皮肤病学家 Jorgen Schaumann报道了包 括肺、骨、扁桃体、牙龈、脾、肝在内的多脏器累及的病例。Schaumann在 1919年所写的 一篇文章（1934年发表）中认为以前归于不同疾病的临床特征可能是一种系统性疾病，他 命之为“良性淋巴肉芽肿性病”。他和其他一些学者认为结节病很可能是结核病的一种变异形 式。 1939年首次发现结节病和高钙血症、高尿钙之间存在联系。1941年挪威皮肤病学家 Ansgar Kveim发现 13例结节病病人皮内接种肉瘤样淋巴结节组织 12例诱发皮疹。他认为 是一种不同于结核的未知的抗原引起皮疹。在这之前，美国的学者也注意到相似的反应，但 大多被忽略了。Louis Siltzbach开展了校正试验，使用脾脏悬浮液保证其特异性，组织国际 间研究。为了纪念这些学者的贡献，此试验命名为 Kveim-Siltzbach试验。Sven Lofgren为结 节病的临床特征开辟了新的前景，他描述了一种综合征：常发生于高加索人在结节病初发时， 以结节性红斑、双侧肺门淋巴结肿大、发热、多关节炎为特征。这一系列的特征被命名为 Löfgren综合征。尸体解剖和大型临床系列研究进一步确定了结节病临床病谱和自然 病程。 1951年，初次使用皮质激素治疗结节病并取得成功。大量无对照的研究一部分 病人反应良好，但由于次种疾病有很显著的自发缓解率，治疗的实际有效率难以确定，尤其 是疾病早期，Löfgren综合征或胸片表现为双侧肺门淋巴结肿大的病人。1958年，Wurm 及其同事提出了一个影像学分期系统， 已由临床工作人员采用作为预后指导，至今仍在临 床上广泛应用。近三十年开展了一些前瞻性随机试验，采用此影像系统对病人进行分层，评 估皮质激素治疗结节病的疗效。然而，这些不同形式的研究并不能确定强的松在改变结节病 病程时的地位和作用，它们只是证实了结节病病程不一，表现形式各异。到二十世纪七十年 代中期，纤维支气管镜的使用使结节病的诊断敏感性很高并发症最少。而且纤支镜可以进行 支气管肺泡灌洗获得免疫反应细胞，有利于了解结节病的发病吉利和其它炎症性肺病。 直到六十年代末，有关结节病研究所投入的努力，范围都是很有限的。1958年，Geraint James 在伦敦召集了第一次结节病国际会议。当时只有 22人参加。在第一次会晤后，每 3年召开 更多资料请上新阳光教育网 www.xygmed.comwww.xygmed.comwww.xygmed.comwww.xygmed.com 更多资料请上新阳光教育网 www.xygmed.comwww.xygmed.comwww.xygmed.comwww.xygmed.com 一次国际会议。1963年，结节病国际会议开始组织更广泛的研究和流行病调查，相关研究 和发表的文章明显增多。1975年在纽约召开的第十七次国际会议明确了结节病与免疫异常 相关，第一次认识到血管紧张素转化酶可作为判断活动性结节病的生化指标之一。七十年代 末八十年代初，对结节病的免疫、生化、病理机制开展了大量研究。有关结节病的活动性也 开展了一些辅助性研究（例如镓 67扫描，支气管肺泡灌洗），然而其临床评价尚有争议。在 近三十年，有关结节病免疫、病理、流行病等方面开展了很多研究。自 1965年始，可在 Medline上查到 6500篇与结节病相关的医学文献。结节病的研讨会也明显增多。1984年 Gianfranco Rizzato开始在米兰主办结节病杂志。1987年结节病米兰世界大会成立了结节病 及其它肉芽肿性疾病联合会（WASOG），取代了旧的国际委员会。这些发展为开展进一步 的研究奠定了基础。 流行病学 结节病在全世界均可发生，无论性别、年龄、种族。由于一些原因，结节病的流行病学 仍有争议，这些原因是：（1）不能准确一致的确定诊断。（2）各种诊断方法需要确证。（3） 疾病表现变异较大（4）没有敏感特异的诊断试验，导致疾病误诊、；漏诊（5）缺少系统的 流行病学调查。 该病在 40岁以下的成年人发病率较高，高峰在 20-29岁。在斯堪的那维亚和日本人中，50 岁以上的女性是第二发病高峰。多数研究提示女性的发病率稍高。在美国以人群为基数统计 的结节病发病率男性是 5.9/10万人年，女性是 6.3/10万人年。根据累计发病率估算，美国 白种人的结节病寿命危险系数是 0.85%，美国黑人是 2.4%。据估测，结节病的流行情况从 每 10万中少于 1例到 40例。黑人经年龄校正后的发病率是 35..5/10万，白人是 10.9/10万。 瑞典、丹麦、美国黑人是世界的高发人群，而在西班牙、葡萄牙印度、沙特阿拉伯、南美， 结节病较少。可能由于没有团块扫描程序，或由于其它常见肉牙肿性疾病（如结核、麻风、 真菌感染）导致对结节病认识不清。 对于不同的种族人群，结节病的临床表现及严重性明显不同。一些研究提示黑人结节病多较 重，白人更多表现为无症状。胸外表现在特定的人群中比较常见，如美国黑人的慢性眼色素 层炎。波多黎各人多有冻疮样狼疮，欧洲人中多见结节性红斑，结节病相关的结节性红斑在 黑人和日本人中很少见。日本人中常见心脏，眼部结节病，心肌受累是最常见的死因。在其 它地区，最常见的死因是呼吸衰竭。结节病总体死亡率是 1-5%。 结节病发病有空间聚集性提示可能存在人和人之间的传播或与共同暴露于某一环境因素有 关。威特居民的 1987例病例对照研究观察到：结节病病人 40%以上曾接触过患此种疾病的 人，对照组的阳性率是 1%-2%。这些人中，14对生活在同一住所中，其中只有 9人有血缘 关系，9对由于工作互相接触，2对是兄弟，14人是不在一起居住的朋友。还有一些病例报 道夫妇共患结节病，这更说明结节病可能与共同的环境暴露或感染有关。其它的研究观察到 结节病于冬春季聚集发病。也有人描述其地理环境的空间聚集性，尽管该病的分类和研究设 计上存在的一些问题使结论难以解释。因为早期观察到美国东北部乡村和大西洋中部地区结 节病发病率呈增加趋势，开展了一些检测潜在的生态因素的研究，包括气象学、土壤、植物、 松树、花粉、临近树林、水源、用木材作为火源、靠近木材加工厂、接触牲畜、宠物等其它 因素。然而无论动物实验还是临床研究均没有证实以上假设。 一些研究调查结节病的职业危险因素。二十世纪四十年代，在马诸萨特一些从事荧光照明工 业的妇女中发现结节病病例，从而认识到铍暴露是“塞勒姆肉样瘤”的原因之一。接触其它金 属废弃物、烟雾、有机抗原亦可引起肺部肉芽肿病变，临床上很难与结节病区分。因此详细 的职业史、环境暴露史是非常重要的。对威特人进行的研究发现，结节病病人中 18.8%的是 从事健康的工作人员（大部分是护士），对照组比例是 4.2%。其它研究也发现同类现象， 其原因可能是这些人常接触 X线。曾有报道在 57个消防队员中发现 3例结节病，提示共同 更多资料请上新阳光教育网 www.xygmed.comwww.xygmed.comwww.xygmed.comwww.xygmed.com 更多资料请上新阳光教育网 www.xygmed.comwww.xygmed.comwww.xygmed.comwww.xygmed.com 环境暴露的影响。曾在美国航空母舰服役与结节病发病危险性明显相关，这可能只反应了由 于此职业常规律进行胸像检查，结节病的检出率增加。结节病在非吸烟人群中发病率较吸烟 人群高。环境和职业因素使结节病发病率增高的程度需进一步进行研究。 关于结节病家族聚集性也有大量报道。美国黑人家族聚集性（家族受累的至少占 19%）要 比白人（比率是 5%）常见的多。在爱尔兰共和国，结节病呈全国流行，兄弟姐妹同时患病 的亦较多。日本北部的富良野区结节病流行呈增多趋势，并有家族聚集的表现。受累家族的 HLA分析提示结节病的遗传危险是多基因的。最常见的基因组片段是Ⅰ类 HLA-AI、HLA-B8 和Ⅱ类 HLA-DR3，。很可能是具有遗传易感性的人暴露于抗原，激发过度的细胞免疫反应导 致肉牙肿形成 结节病的病因和发病机理 尽管结节病的病因仍未明确，但目前有三条主要的线索证据支持：结节病是由于遗传易感者 暴露于特定的环境因素引起发病的：（1）前面所提到的流行病学的研究（2）结节病的炎症 反应以大量激活的巨噬细胞和带有CD4辅助表现型的T淋巴细胞为特征？在肺中分裂产生， 和抗原刺激引起的 I型免疫反应相一致。（3）结节病关于 T细胞受体方面的研究。 遗传基因的作用 认识到种族是一个重要的危险因素提示结节病具有遗传易感性。然而，这种获得的易感 性的遗传机制最有力的依据是其家族聚集性。一般说来，据志愿者的遗传基因分析，结节病 易感者的基因可能位于这样一些位点：影响 T细胞功能，调节抗原识别、处理或调整导致 肉牙肿形成，进展性纤维化的基质定位。在确定该病的类型、进展程度、详细的诊断方面， 遗传因素也是有用的。在欧洲的捷克共和国和意大利这两个国家进行的关于结节病和 HLA 表型的关系的调查已经证实这一点。这两个国家的共同观察结果是：结节病和 HLA-A1、-B8、 DR3相关，和 HLA-B12，-DR4呈负相关。在一个国家发现的结果是：意大利人表现为播散 系统性类型者和 HLA-B22有关，非意大利人，一些特殊的临床表现与 HLA-B13有关。对 斯堪的纳维亚人的基因组进行的一项研究发现，HLA-DR17单倍型者预后良好，，而 DR15 和 DR16预示病程迁延。斯堪的纳维亚人的结节病患者常有 DR17过度表达，和其它病人一 样，也提示预后良好。在来自于日本的完全不同种族的人群，限制片段长度多态性表明限制 片段 DRβ基因只在 DRW52阳性的病人，这些病人病程常自限，且无眼部表现，反之，DR5J 阳性的日本人常预后较差。HLA特异性位点分析使种族间比较成为可能，使 HLA表现型和 临床表现间关系的研究得以进行。 环境因素的作用 尽管结节病的病因还未明确，自从松树花粉被认为与发病有关以来，越来越多的因素被认为 与发病有关。 早在 1969年，Mitchell和 Rees提出结节病的致病因素是有传播性的，自此以后，得到多家 报道的支持，包括在接受结节病患者的器官进行移植的受者也患有结节病。 部分病原微生物可能是潜在的病因，例如病毒、螺旋体、丙酸杆菌属，一些非感染因子也可 以引起与结节病类似的肉芽肿病变，如铍、铅，所以结节病的确切诊断依赖于详细的包括有 机物和无机物在内的暴露史。最后宿主本身也是诱导肉芽肿形成因素的潜在原因之一，然而 结节病是一种自身免疫病的可能性目前认为不大。 因为结节病的病理特点是肉芽肿性炎症，学者们不断改善、应用现代诊断工具寻找感染性病 因，如分支杆菌，其已经证实可以诱导宿主肉芽肿反应。尽管目前技术上较从前复杂的多， 但这种观念已经有几十年了。不同的研究小组，用不同的技术在 50%-60%的患者的病变区 域检测到分支杆菌抗体，然而一少部分对照组也是阳性。在没有特异抗体类型前，这种数据 很难解释，因为结节病病人常存在多克隆免疫球蛋白合成，导致多种抗原呈高滴度。虽然仍 没有找到抗分支杆菌抗体，但这并不能排除分支杆菌是该病的病因，仅说明在感染组织中找 更多资料请上新阳光教育网 www.xygmed.comwww.xygmed.comwww.xygmed.comwww.xygmed.com 更多资料请上新阳光教育网 www.xygmed.comwww.xygmed.comwww.xygmed.comwww.xygmed.com 到抗原是非常重要的。在肉样瘤结节中发现结核硬脂酸和胞壁二肽这两种分支杆菌细胞壁的 成分可作为分支杆菌存在的间接证据。结节病病人血中已经培养出耐酸的 L型分支杆菌。 至今，还没有证据表明结节病是由感染因素所致。 寻找感染性病因的证据，特别是分支杆菌，变的越来越吸引人。但是，即使使用新出现的分 子工具，如高敏的多聚酶链式反应（PCR），仍无法定论。Mangiapan和 Hance对此项技术 进行了评估，他们的回顾说明：无论是解释阳性结果还是阴性结果，均需谨慎。阴性结果可 能是由于实验方法不敏感，而阳性结果可能是由于污染。最近，在结节病病人的活检组织和 支气管肺泡灌洗液的细胞中发现分支杆菌 DNA或核糖体 RNA，此发现也必须在上述背景下 予以解释。总之，这些数据提示分支杆菌 DNA即使在多数肉样瘤中存在，其量也是相当低 的。或者说，部分确诊病人结节病是由分支杆菌诱发的，而其他病人由另外的病因诱发。 T细胞受体 大多数 T淋巴细胞通过α/βTCR识别MHC分子的抗原多肽。TCR可变部分是通过种质成分 重新排列构成。据预测，对 TCR分析可以揭示，限制性 TCR应用的 T细胞存在，提示特异 抗原激发结节病发生。除此之外，在实验动物结节中发现较多 TCR V的 T细胞可以减轻自 身免疫病的实验模型，这些细胞的数量变化对疾病产生影响。 应用这种方法识别结节病抗原所潜在的问题是，疾病的持续时间可能对 TCR的应用有影响。 在疾病晚期，可能会出现变化更大的 T细胞反应，而且由于结节病常隐袭起病，故难以估 测病程对 T细胞反应差异性的影响。除此之外，不同的研究组报道 TCR V基因的变化受所 研究的群体、种族来源的影响。尽管这一领域的研究另人振奋，但 TCR的研究对明确结节 病的病因究竟有多大帮助仍不清楚。 免疫 类肉瘤反应早期以激活 T细胞和巨噬细胞在炎症反应区域聚集为特点，尤以肺脏反应显著。 （表二）受累区域的 T淋巴细胞的研究表明，大多数病人细胞表面是 CD4+，少数病人为 CD8+的淋巴细胞。这些细胞自发释放干扰因子γ（IFN-γ）和白介素 2（IL-2）及其它细胞因 子。而且，肉样瘤的肺泡巨噬细胞（AMS）类似多功能分泌细胞，可以分泌多种细胞因子， 包括肿瘤坏死因子α（TNF-α）、IL-12、IL-15和生长因子。（