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注射用奥美拉唑钠_冻干粉针_制备工艺研究

2011-11-22 2页 pdf 117KB 46阅读

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注射用奥美拉唑钠_冻干粉针_制备工艺研究 4  讨论 笔者在处方中联合应用了两种防腐剂。各种防腐剂都 有一定的应用浓度 ,但有时使用单一的防腐剂在应用浓度 下达不到防腐效果 ,且锌维糖浆处方组成比较复杂 ,对防腐 剂效能干扰的因素比较多。如果加大防腐剂的浓度 ,可能 带来各种毒副作用 ,因此 ,笔者经过分析试验及相关文 献[5 ] ,改为羟苯乙酯和苯甲酸配合应用。羟苯乙酯抗霉菌 作用较强 ,苯甲酸抗酵母菌作用较明显 ,选择合适的比例 , 再根据处方中药物组成的变化相应调整 ,经实践证明 ,卫生 学标准均能达到要求 ,保证了制剂的质量。 含量测定时 ,对锌、镁离子...
注射用奥美拉唑钠_冻干粉针_制备工艺研究
4  讨论 笔者在处方中联合应用了两种防腐剂。各种防腐剂都 有一定的应用浓度 ,但有时使用单一的防腐剂在应用浓度 下达不到防腐效果 ,且锌维糖浆处方组成比较复杂 ,对防腐 剂效能干扰的因素比较多。如果加大防腐剂的浓度 ,可能 带来各种毒副作用 ,因此 ,笔者经过分析试验及相关文 献[5 ] ,改为羟苯乙酯和苯甲酸配合应用。羟苯乙酯抗霉菌 作用较强 ,苯甲酸抗酵母菌作用较明显 ,选择合适的比例 , 再根据处方中药物组成的变化相应调整 ,经实践证明 ,卫生 学均能达到要求 ,保证了制剂的质量。 含量测定时 ,对锌、镁离子在同一介质的不同酸度条件 下 ,加入掩蔽剂 (10 %草酸溶液)掩蔽钙离子后 ,先后加入两 种不同的指示剂 ,进行连续配位滴定 ,终点变色明显。 快速、简便 ,结果准确、可靠。 锌为人体重要的必需微量元素之一 ,具有多种生理功 能。食物中锌量不足、多种消化道疾病减少锌的吸收 ,反复 失血、溶血、外伤使大量锌随体液丢失均可导致锌的缺乏。 锌缺乏可导致厌食、生长发育减慢、性成熟障碍、免疫功能 低下、皮疹及脱发等多种生理功能紊乱 [4 ] 。本研究表明 ,我 院自制的锌维糖浆治疗缺锌引起的生长发育不良、厌食、贫 血、反复呼吸道感染、反复口腔溃疡等 ,有明显的疗效 ,且其 口感颜色尚可 ,符合患儿治疗的要求。 参考文献 : [ 1]  潘学田. 中国医院制剂规范[J ] . 第 2 版. 北京 :中国医药科技 出版社 ,1996 (附录) :38239. [ 2]  何荣连. 硫酸锌糖浆含量测定方法的改进 [J ] . 中国药业 , 2000 ,9 (1) :37. [ 3]  钟国清 ,陈阳. 饲料级硫酸锌中锌、镁的连续测定[J ] . 广东饲 料 ,2005 ,14 (4) :41. [ 4]  胡皓夫. 现代儿科治疗学 [ M ] . 北京 :北京人民军医出版社 , 1999 :205. [ 5]  刘莉. 浅谈液体药剂中防腐剂的使用 [J ] . 实用中医药杂志 , 2006 ,22 (6) :377.   收稿日期 :2007 - 05 - 20   作者单位 :中国医科大学制药有限公司 ,沈阳 110179。 注射用奥美拉唑钠(冻干粉针)制备工艺研究 高振洲 ,金玉娟   [摘  要 ]  目的  研究并确定注射用奥美拉唑钠 (冻干粉针) 的制备工艺 ,尤其是冻干工艺。方法  采用对 比试验法 ,对注射用奥美拉唑钠的制备工艺进行研究与优选。结果  经过研究与优选 ,并经过中试生产及批量生 产的实践验证 ,最终确定了注射用奥美拉唑钠 (冻干粉针) 的制备工艺。结论  该工艺极大地满足了冻干粉针剂 的各项指标的要求 ,成功地进行了剂型转换。 [关键词 ]  注射用奥美拉唑钠 (冻干粉针) ;对比试验法 ;研究与优选   奥美拉唑能选择性地抑制胃壁细胞的 H2K2A TP 酶 ,从 而达到抑制胃酸分泌的作用。临床上已广泛用于治疗十二 指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎和 Zollinger2Ellison 综合征 等。奥美拉唑注射剂是临床应用较广泛的剂型 ,药效迅速 , 可减少胃肠道粘膜的刺激性 ,避免了口服剂型的首过效应。 而注射剂中的冻干粉针剂易于贮藏、方便运输且更能保证 无菌无热原。根据其上市规格 ,参考其用法用量 ,并考虑到 临床用药方便 ,笔者将所研制的注射用奥美拉唑钠的规格 定为 40 mg(以奥美拉唑 ,C17 H19 N3O3 S 计) 。经过对溶剂、 冻干体积、填充剂及其用量、金属离子螯合剂及其用量等的 筛选 ,笔者最终将注射用奥美拉唑钠 (冻干粉针剂) 的生产 处方确定如下 : 奥美拉唑钠 (以奥美拉唑计) 40 mg 甘露醇 150 mg 乙二胺四乙酸二钠 ( EDTA) 115 mg 无菌注射用水 加至 2 mL 共制备 1 瓶 1  药品与仪器 111  药品  奥美拉唑钠、甘露醇、乙二胺四乙酸二钠 ( ED2 TA) 、右旋糖酐 40、注射用水等 ,所有原辅料皆为药用标准。 112  仪器  机动门真空灭菌器、干热灭菌器、卧式超声波 洗瓶机、冻干型旋转式液体灌装机、真空冷冻干燥机、行星 式轧盖机、分析天平、分光光度计、高效液相色谱仪、自动旋 光仪、紫外分光光度计、数字酸度计、电热恒温水浴箱、鼓风 干燥箱等 ,所有仪器与设备均经检定或校正合格。 2  方法与结果 211  活性炭用量的筛选  活性炭在注射剂的制备工艺中 , 常用于吸附杂质、去除热原、增加溶液的澄明度等。笔者选 择配液量 0105 %和 0110 %两种用量进行实验 ,考察其对澄 明度的改善情况以及对主药吸附是否明显。活性炭用量的 筛选见表 1。 表 1  活性炭用量的筛选 加炭前 0105 %活性炭 0110 %活性炭 主药含量   99185 % 94122 % 89165 % 溶液的澄明度 轻微浑浊 澄清透明 澄清透明   由表 1 可知 ,0105 %和 0110 %的活性炭吸附以后 ,主 药含量下降均较明显。为了确保热原以及溶液的澄明度的 合格 ,在制备工艺中 ,笔者最终选择只对辅料使用 0110 % 的针用活性炭来去除热原并改善溶液的澄明度。 212  p H 值范围的确定  注射用奥美拉唑质量标准中 p H 值范围为 1011~1111 ,我们试制样品的 p H 值均在 1015 左 右。根据静脉用注射剂 p H 值的一般要求 ,拟将本品的 p H 值范围也确定为 1011~1111。我们在 p H 值 1011~1111 的范围内选择 3 个点试制样品 ,并在模拟加速试验 (1) 的条 件下放置 10 d ,考察样品的性状、含量、有关物质、p H 值等 各项指标的变化。 ·45· 实用药物与临床 2008 年第 11 卷第 1 期 Practical Pharmacy And Clinical Remedies ,2008 ,Vol. 11 ,No. 1 表 2  pH值范围的确定 样品 样品 1 样品 2 样品 3 样品 样品 1 样品 2 样品 3 0 d  标示含量 ( %) 100100 100145 100129 10 d  标示含量 ( %) 99170 100114 98198   有关物质 ( %) 01174 01163 01173    有关物质 ( %) 01176 01213 01233    p H 值 10111 10159 11109    p H 值 10110 10157 11107   注 :所有样品在 0 d 和 10 d 时的性状均为白色冻干块状物。   由表 2 可知 ,3 种样品经 10d 加速试验 ,各项指标均无 明显变化。说明注射用奥美拉唑钠在该 p H 值范围内性质 稳定。因此 ,确定本产品的 p H 值范围为 1011~1111。 另经溶血试验及血管刺激性试验 ,证明在该 p H 值范 围内本产品对血管无任何不良反应。 213  最低共熔点的测定  在冷冻干燥的工艺中 ,共熔点是 获得冻干的临界温度 ,冷冻干燥必须在大大低于共熔点的 温度和压力下进行 ,是冷冻干燥中预冻和低温升华的依据。 常用的测定共熔点的方法有热分析法和电阻法 ,本实验采 用热分析法。采用先冷却再加热的方法 ,这样可避免出现 过冷现象 ,所测的共熔点更准确。经测定 ,奥美拉唑钠的最 低共熔点为 - 3 ℃。 214  冻干工艺的筛选  冷冻干燥包括预冻、低温升华和升 温再干燥 3 个阶段。冻干工艺过程的第一步为预冻 ,在灌 装结束并装入冻干箱后 ,将药液完全冻结 ,使之逐步达到最 终冻结温度 ,此过程中 ,溶质逐渐结晶析出 ,冰的晶体逐渐 长大 ,由于冻结体内冰晶体大 ,溶质晶核与冰之间的间隙较 大 ,有利于升华水分的排出 ,缩短干燥时间。 药液完全冻结后 ,用抽真空的方法降低干燥室中的压 力 ,使之低于该温度下水蒸气的饱和蒸汽压时 ,冰发生升 华 ,水分不断被抽走 ,产品不断干燥。此为低温升华阶段。 在一次干燥过程中 ,绝大部分水分随着冰晶体的升华 逐步排除。如果将第一次干燥的制品置于室温下 ,制品中 残留的水分足以将制品分解。为了达到良好的干燥状态 , 应进行二次干燥 ,其目的是进一步去除制品中残留的水分。 此为升温再干燥阶段。 只有选择合适的冻干工艺才能生产出各项指标均合格 的产品。我们设计 3 个冻干工艺分别试制样品 ,考察样品 的各项指标 ,通过比较选出最佳的冻干工艺。 表 3  冻干工艺的比较 冻干工艺 1 预冻 - 25 ℃ 5 h 低温升华干燥 - 25~0 ℃ 16h 升温再干燥 25 ℃ 4 h 冻干工艺 2 预冻 - 30 ℃ 5 h 低温升华干燥 - 30~0 ℃ 17 h 升温再干燥 25 ℃ 5 h 冻干工艺 3 预冻 - 35 ℃ 4 h 低温升华干燥 - 35~0 ℃ 18 h 升温再干燥 25 ℃ 4 h   考察 3 种冻干工艺所得样品的各项指标 ,结果分析见 表 4。 表 4  冻干样品的比较 样品 1 样品 2 样品 3 成型性  一般 较好 好 机械强度 一般 较好 好 溶解性  较好 较好 较好 含水量  5151 % 5134 % 5119 % 含量   100115 % 100117 % 100121 %   由表 4 可知 ,冻干工艺 3 所得的样品的成型性和机械 强度均较前两个工艺好 ,溶解性及含量 3 种样品相差不大 , 含水量工艺 3 所得的样品最低。综合考虑 ,我们选择冻干 工艺 3 作为本品的冻干工艺。 综上所述 ,我们最终将注射用奥美拉唑 (冻干粉针) 的 制备工艺确定如下 : (1) 将生产所需抗生素玻璃瓶、丁基胶 塞、铝塑合金盖及抽滤漏斗等容器具进行清洗和无菌处理。 (2)按处方量称取原辅料 (将奥美拉唑钠折算后投药) 。(3) 将甘露醇、乙二胺四乙酸二钠加入配液量 80 %的无菌注射 用水 ,搅拌溶解。(4) 加配液量 011 %的针用活性炭 ,加热 搅拌 15 min ,过滤脱碳。(5)将处方量的奥美拉唑钠加入到 上述滤液中 ,搅拌使溶解完全。补加无菌注射用水至全量 , 搅拌使混合均匀。(6) 测溶液 p H 值 ,用 110 mol/ L 的氢氧 化钠调 p H 值为 1015~1019。(7)用 012μm 的微孔滤膜精 滤 ,检查溶液澄明度。(8)半成品检验 (含量、澄明度) 。(9) 根据测定结果 ,以 2 mL 左右的体积将药液灌装于抗生素 玻璃瓶中。(10)将样品放入冻干机冷冻干燥 , - 35 ℃预冻 4 h , - 35~0 ℃低温真空干燥约 18 h ,30 ℃升温再干燥约 4 h。(11)冻干结束 ,样品加塞 ,压盖。(12)成品全检 ,包装入 库。 3  讨论 经中试生产及正式批量生产的实践验证 ,说明该制备 工艺科学、合理、有效 ,能够满足该品种作为冻干粉针剂型 的所有需要。因此 ,该品种的审批及上市工作得以顺利进 行 ,取得了较大的社会效益和经济效益。 参考文献 : [ 1]  中国药典二部[ M ] . 2005 版附录 XIX C :1762179. [ 2]  郭玺权. 冻干制剂工艺的探索 [J ] . 药学进展 ,1999 ,23 (4) : 2342235. ·55·实用药物与临床 2008 年第 11 卷第 1 期 Practical Pharmacy And Clinical Remedies ,2008 ,Vol. 11 ,No. 1
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