[接受日期 ] 2004211230 3 通讯作者 : 姚其正 ,教授 ;
研究方向 : 核苷类药物 ,核酸化学 ;
Tel :025286634730 ; E2mail :qz yao @1631com
抗艾滋病药物司他呋啶合成
研究
徐 颂 , 姚其正 3
(中国药科大学药物化学教研室 ,江苏 南京 210009)
[摘 要 ] 对近年来有关抑制 HIV 逆转录酶的核苷类似物司他呋啶 (2′,3′2双脱氢23′2脱氧胸苷 ,d4 T) 的合成方法
进行了综述 ,并对目前常用的两条分别以β2胸苷或 52甲基尿苷为原料的司他呋啶合成路线的优缺点进行了评价。
[关键词 ] 司他呋啶 ;合成 ;β2胸苷 ;52甲基尿苷
[中图分类号 ] R978. 7 ;R914. 5 [文献标识码 ] A [文章编号 ] 1001 - 5094 (2005) 05 - 0203 - 10
A Review on the Synthetic Methods of Stavudine
XU Song , YAO Qi2zheng 3
( Depart ment of Medici nal Chem ist ry , Chi na Pharm aceutical U niversity , N anji ng 210009 , Chi na)
[ Abstract] Stavudine ( 2′, 3′2didehydro23′2deoxythymidine , d4 T) belongs to nucleoside analogues
and is also an anti2virus drug for inhibiting the HIV21 ( Human immunodeficiency virus type Ⅰ) re2
verse transcriptase1 A series of methods of the synthesis of d4 T in recent years were described1 Two
main synthetic routes in which they started from β2thymidine and 52methyluridine respectively were
introduced1 The advantages and disadvantages of these synthetic methods were also discussed1
[ Key words] Stavudine ;Synthesis ;β2thymidine ;52methyluridine
艾滋病 (AIDS) 是由人体免疫缺陷病毒 ,也称艾
滋病毒 (Human immunodeficiency virus ,HIV)引起的人
体免疫防御系统方面的疾病。1987 年美国食品与药
品管理局 ( FDA) 批准了第一个治疗艾滋病的药物
AZT(Zidovudine ,齐多呋啶) 。此后十几年 ,相继有十
多种治疗艾滋病的药物上市 ,还有数百种正在研究中。
司他呋啶 ( Stavudine ,即 2′,3′2didehydro23′2de2
oxythymidine ,d4 T)是胸苷类似物 ,1966 年首次合成
成功。20 世纪 80 年代中后期发现 ,d4 T 在体外人 Т
细胞内具有较强的抑制艾滋病毒逆转录酶 ( reverse
transcriptase ,RT)的作用 ,即抑制艾滋病毒的复制 ,
且对细胞的毒性较小。由于 d4 T 和 AZT 一样 ,结
构中没有 3′2羟基 ,故其作用机制与 AZT 基本一致 :
先在细胞激酶作用下形成 5′2三磷酸酯 ,然后在 RT
作用下结合到病毒 DNA 中 ,中止其复制 ,达到抗病
毒效果。此外 ,d4 T 也是一个有效的 HIV 选择性抑
制剂 ,在骨髓前期细胞中 ,其毒性小于 AZT ,对线粒
体 DNA 复制的抑制作用也更小。1994 年 Bristol2
Myers Squibb (BMS) 公司将其作为治疗艾滋病新药
向 FDA 提出申请 ,并获得批准。d4 T 还可用于 AZT
耐受患者的治疗 ,1998 年在欧洲及 1999 年在美国
获准用于艾滋病的一线治疗。目前市场上尚无更有
效的艾滋病治疗药物 ,d4 T 现成为治疗艾滋病药物
的重要组分。因此 ,d4 T 有良好的应用前景 ,其
合成方法的研究一直受到有机药物化学家的重视 ,
近十多年来报道了多种合成 d4 T 的方法。
1 以β2胸苷为原料合成 d4T
111 经 3′,5′2脱水胸苷中间体合成 d4 T
1966 年 Horwitz 等[1 ]最先提出经 3′,5′2脱水胸
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苷中间体合成 d4 T 的方法 ,见路线 1 (A) 。先将原料
β2胸苷 (1)的 3′位和 5′位羟基同时用甲磺酰基保护 ,
在氢氧化钠水溶液中回流 ,得到 3′, 5′2脱水胸苷
(3) 。随后 ,在 t2BuO K/ DMSO 中进行β2消除反应 ,
得到 d4 T(4) 。
在 A 路线中 ,反应的最后一步是在 DMSO 中进
行的 ,反应结束后 ,中和后为去除 DMSO ,常在较高
温度下进行 ,这样易使糖苷键断裂 ,产生胸腺嘧啶副
产物。若用低沸点的 THF 代替DMSO ,反应物溶解
性不好 ,反应不完全 ,增加产品纯化难度 ,相对而言 ,
在此合成方法中 DMSO 是较好的溶剂。为较方便
地获得 d4 T ,Mansuri 等 [2 ]把含有 d4 T 的 DMSO 溶
液倒入大量甲苯中 ,使 d4 T 析出 ,过滤后 ,经饱和
KCl 溶液重结晶 ,可得纯度较高的 d4 T。
A路线存在不少缺陷 , Paramashivappa 等[3 ]做
了较多的改进 ,在第一步中 ,用丙酮代替沸点较高的
吡啶。见路线 1 ( B) 。将第二步的反应时间由原来
的 18~20 小时缩短到 2~3 小时 ,最后 ,用 KOH 和
t2BuOH(bp 8215 ℃)代替 t2BuO K和 DMSO 进行β2 消除反应 ,制得 d4 T。此外 ,Skonezny 等[4 ]又对 A路线做了进一步的改进 ,见路线 1 (C) 。在甲磺酰化中 ,用 N2甲基吗啉(NMM) 代替吡啶或三乙胺 ,在丙酮中于温和的温度(20~50 ℃)下进行反应 ,反应时间缩短为 015~2 h ,所得化合物 2 在氢氧化钠饱和溶液中于 45~50 ℃反应 3~5 小时制得化合物 3。在制备 d4T 的步骤中 ,首先用氢氧化钾的乙醇 (或异丙醇)溶液处理 3′,5′2脱水胸苷得 d4T ,盐酸中和后 ,浓缩除去部分溶剂 ,滤去不溶物 ,滤液中加入 N2甲基吡咯烷酮 (NMPO) 和丙酮或乙酸丁酯 ,在 50 ℃左右反应 ,得到 d4T·NMPO 络合物沉淀 ,过滤后 ,再在异丙醇 ( IPA) 中加热 015~2小时 ,可得高纯度的 d4T ,且收率很高。Skonezny 等在改进中发现 ,d4T在一定浓度氢氧化钾的醇溶液中加热时非常稳定 ,经过形成 d4T·NMPO 络合物 ,可去除反应中产生的杂质。这项改进不仅提高了 d4T 的收率和纯度 ,而且使经 3′,5′2脱水胸苷中间体合成d4T的方法适用于工业化生产。
路线 1 :
112 经 2 ,3′2脱水胸苷中间体合成 d4 T
Horwitz 等[1 ]
出经 2 ,3′2脱水胸苷中间体制
备 d4 T 的合成路线 (路线 2) 。将β2胸苷在吡啶中依
次和三苯基氯甲烷和甲磺酰氯作用制得 3′2O2甲磺 酰基25′2O2三苯甲基胸苷 ,经 NaOH 处理 ,得到 5′2O2三苯甲基22 , 3′2脱水胸苷 (5) 。随后用 t2BuO K和 DMSO 对 2 ,3′2脱水胸苷进行碱催化使发生β2消除 ,形成 2′,3′2不饱和核苷 ,最后去掉 5′2三苯甲基
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保护基 ,即得 d4 T。
若 3′2O2甲磺酰基25′2O2三苯甲基胸苷直接和 t2
BuOK/ DMSO 作用 ,经碱催化发生β2消除 ,也可直接得 2′,3′2不饱和核苷。Horwitz 等还用 t2BuOK/ DMSO 处理 12(22脱氧232O2甲磺酰基252O2三苯甲基2β2D2来苏糖基)胸嘧啶(6) ,同样得到了 2′,3′2不饱和核苷。
路线 2 :
本方法仍存在合成反应中需使用沸点较高的溶
剂吡啶与 DMSO 等问
。
为了解决上述问题 ,Vial 等[5 ]用 Mitsunobu 反
应 [即在较低沸点的溶剂中 ,用偶氮二甲酸乙酯
(DEAD)和 Ph3 P 作脱水剂 ]使 5′2O2三苯甲基2β2胸
苷形成化合物 5 ,然后用 ( PhSe) 2/ LiAlH4/ THF 和化
合物 5 一起加热 ,将苯硒基引入到核苷上 ,得到 3′2 苯硒基23′2脱氧胸苷衍生物。3′2苯硒基胸苷中间体在邻氯过氧苯甲酸/ 二氯甲烷[6 ,7 ]或 H2 O2/ AcOH/THF[8 ]作用下 ,经氧化- 消除反应得到 d4 T 衍生物 ,脱去保护基得 d4 T (路线 3) 。该方法中 ,3′2苯硒基胸苷中间体较易获得 ,氧化 - 消除反应可以用低沸点溶剂 ,后处理比较方便。
路线 3 :
另外 ,Schinazi 等[6 ]的研究表明 ,在核糖 3′位上
引入苯硒基 ,可不经 2 ,3′2环氧化物中间体过程 ,如
用 3′2甲磺酰酯胸苷衍生物和二苯联硒等反应可得 到 3′(β)2苯硒基胸苷 (路线 4) 。在研究合成 d4 T 的方法中 ,Schinazi 等[6 ,7 ]还发现用 MeSe - 或 Na2 Se2 或 Na/ HMPA (六甲基磷酸
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酯)分别和化合物 5 在 THF 中加热可直接得到 2′,
3′2不饱和胸腺嘧啶苷 ,再在醋酸中加热去保护基 , 即能得到 d4 T ,这大大地简化了反应过程 (路线 5) 。
路线 4 :
路线 5 :
总之 ,应用了硒衍生物或金属钠等试剂后 ,通过
使用较低沸点的溶剂 ,减少了反应步骤 ,使经 2 ,3′2
脱水胸苷中间体制备 d4 T 的方法得到改进。
2 以 52甲基尿苷为原料合成 d4T
由于β2胸苷 (1)的化学合成常以 52甲基尿苷 (52
MU ,7)为原料 ,经多步反应而制得 ,所以 ,从经济等
因素考虑 ,用 52MU 来合成 d4 T 更为合理 ,自 AZT
用于治疗艾滋病以来 ,以 52MU 为原料合成 d4 T 的
方法得到了广泛的应用。
211 经2′,3′2环硫代碳酸酯252甲基尿苷中间体合成 d4T
Chu 等[9 ]根据 Corey2Winter 反应设计出一条合成
d4T的路线。以化合物 7 为原料 ,首先和 ( Im) 2C ψ S
(1 ,1′2硫代羰基二咪唑)反应 ,得到较高收率的 2′,3′2
环硫代碳酸酯252甲基尿苷中间体 ,然后用亚磷酸三乙
酯或 1 ,32二甲基222苯基21 ,3 ,22二氮杂磷戊环处理 ,
最后去 5′位保护基得 d4T。此外 ,他们还用 NaOH/
CS2/ BrCH2CH2CN 混合试剂与 5′位保护了的 52甲基
尿苷反应 ,得到 2′,3′2二2O2硫代碳酸酯 ,经 Bu3 SnH
处理和去 5′位保护基 ,也可制得 d4T(路线 6) 。
路线 6 :
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212 经 2′,3′2环原甲酸酯252甲基尿苷中间体合成
d4 T
Mansuri 等 [10 ]参照 Eastwood 烯烃合成方法 ,先
将化合物 7 和原甲酸三甲酯反应 ,得到 2′,3′2环原 甲酸酯252甲基尿苷中间体 ,随后将该中间体在乙酐中加热回流 ,得到相应的 2′,3′2不饱和胸苷衍生物 ,去 5′位保护基后 ,成功地得到 d4 T(路线 7) 。
路线 7 :
同样 ,化合物 7 在原乙酸三甲酯的作用下可以
转化为 2 ′,3′2O2甲氧基乙叉基252甲基尿苷衍生物 , 再经两种途径转化为 d4 T (4) ,合成得到的 d4 T 总收率较高 (路线 8) [11 ,12 ] 。
路线 8 :
与“211”节中的方法相比 ,用原甲 (或乙)酸三酯
制备 2′,3′2环化中间体时 ,所用原料易得 ,已发展成
为一种较大规模生产 d4 T 的方法。
213 经 2 ,2′2脱水252甲基尿苷中间体合成 d4 T
以 2 ,2′2脱水252甲基尿苷为中间体合成 d4 T 的
方法在文献中出现频率较高 ,这主要是因为合成这
一中间体的方法较多。如 Chen 等[13 ]将化合物 7 在
N2甲基吗啉 (NMM) 促进下 ,甲磺酰化成 2′,3′,5′2 O2三甲磺酰基252甲基尿苷 , 再在强碱条件下(6 mol/ L NaOH)转化为 2 ,2′2脱水252甲基尿苷中间体 ,然后经酰化、溴化得到 2′2溴23′2甲磺酰氧基25′2苯甲酰氧基衍生物 ,经锌粉还原、消除得到 d4 T 衍生物 ,脱保护基即得 d4 T (路线 9) 。为得到纯度高的 d4 T ,Chen 等运用了 d4 T·NMPO 络合物提纯法(即“111”节中提到的 Skonezny 法) 。这条合成路线反应条件温和 ,适于大规模生产。
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路线 9 :
本合成路线步骤较多。为了减少反应步骤 ,不
少人提出对 52MU 直接进行酰化卤化 ,使 52MU 转
化为 3′,5′2二2O2酰基22′2卤代252甲基尿苷 ,然后再
用锌粉等还原消除法 ,制得 d4 T (路线 10) 。在酰化
卤化过程中 ,实际上经历了 2 ,2′2脱水252甲基尿苷
中间体过程[14 ] ,在 Br - 进攻下 ,打开 2 ,2′2脱水的环
醚结构 ,从而获得酰化卤化中间体。
在 52MU 酰化卤化中 ,酰卤常用丙酰溴、乙酰溴
或 HBr2AcOH 等 ,溶剂可以为乙腈、二氯甲烷、乙酸
乙酯和 DMF ,或这些溶剂的混合物。在用金属 Zn/
AcOH 或 Zn/ Cu 处理 2′,3′2卤化酰化中间体时可采
用 MeOH、EtOH、CH3 CN、DMF、THF 等溶剂 ,反应
温度以低于或接近室温为好[12 ,15~18 ] 。
路线 10 :
在 52MU 和酰卤反应时 ,常受多种因素 ,如酰卤
的纯度、原料含水量、反应温度、加料方式等的影响 ,
从而产生副反应 ,如 5′位羟基被溴代 ,2′,3′位羟基
被酰化等 ,这些副产物在后继反应中均不能生成
d4 T。为了避免这些副反应 ,本课题组提出用 2 ,2′2
脱水252甲基尿苷为原料[19 ] 和酰卤 (如丙酰溴) 反 应 ,可得到较高收率的 2′,3′2溴化酰化252甲基尿苷中间体 ,纯度较高 ,对提高 d4 T 纯度与收率均有帮助 (路线 11) 。另外 ,2 ,2′2脱水252甲基尿苷可用碳酸二酯与 52MU 反应制得 ,收率较高[20 ] 。用 2 ,2′2脱水252甲基尿苷为原料进行酰化卤化合成 d4 T 的方法虽有一些报道[21 ,22 ] ,但其方法仅是
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对酰化卤化试剂和反应条件等作了改变 ,实际收率 并没有显著提高。
路线 11 :
214 经 2′,3′2环氧252甲基尿苷中间体合成 d4 T
Richard 等[23 ]认为上述直接由 52MU 卤化酰化
制备 2′2卤素23′,5′2O2二乙酰基252甲基尿苷的过程
中 ,由于 2′位溴和 52甲基尿苷的糖苷键处于反式共
平面状态 ,而 2′(α)2溴23′(α)2酰氧基处于顺式 ,在锌
粉作用下 ,存在 2′位溴与糖苷键的有利的反式2β2消
除和 2′位溴与 3′位酰氧基顺式2β2消除的竞争 ,结果
会造成糖苷键断裂 ,产生 52甲基尿嘧啶的副产物。
为了解决这一问题 ,可以考虑改变 3′位乙酰氧基的
立体构型 ,使之与 2′位的溴呈反式 ;或者互换 2′位
溴和 3′位乙酰氧基的位置 ,使溴取代基不与碱基相
邻。为此 ,他们设计了以下的合成路线 (路线 12) :
将制得的 2′, 3′, 5′2三2O2甲磺酰基252甲基尿苷用
NaOH 水溶液 (1 mol/ L ) 处理 ,得 5′2O2甲磺酰基2
2′,3′2脱水 (环氧)252甲基尿苷 ,用 HBr 将 2′,3′2环
氧基打开 ,得 3′2溴代252甲基阿糖尿苷衍生物和 2′2
溴代252甲基木糖尿苷衍生物的混合物 ,对所得 2′位
或 3′位羟基再用 AcBr/ CH2Cl2酰化 ,这样 ,2′,3′位取
代基便处于反式共平面状态 (见路线 12 中的 8 与
8′) ,经 Zn/ Cu 还原消除得到较高收率的 2′,3′2不饱
和核苷 ,副产物 52甲基尿嘧啶大大减少。
路线 12 :
路线 12 从原理上解决了核苷键断裂的副反应 ,
使 d4 T 的总收率略有提高 ,但存在反应路线长的问
题。
在此合成路线中 , 锌粉还原的一步收率为
88 %。将 5′2甲磺酰氧基2d4 T 用 NaOH/ IPA 处理 ,
不会有 d4 T 产物出现 ,而得到 22甲基252胸腺嘧啶呋
喃 (收率 91 %) 。以碱性稍弱的苯甲酸钠代替氢氧
化钠 ,在 DMF 中于 100 ℃反应 6 小时 ,得到 5′2苯甲
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酰氧基2d4 T ,收率为 91 %。再经丁胺皂化脱 5′位酰
基后 ,异丙醇重结晶就得到产物 d4 T ,收率达 90 %
(路线 13) [18 ,23 ] 。
路线 13 :
实验表明 ,用金属 Zn 等对溴化酰化中间体进
行还原消除是最为关键的一步 ,所得 5′2酰氧基2d4 T
的收率取决于 Zn 的用量、反应时间与反应温度等。
当 Zn 的用量和反应温度一定时 ,延长反应时间 ,糖
苷键断裂明显增加 ,有时几乎全部断裂 ,所以 ,1′2糖
苷键断裂不仅仅是由反式2β2还原消除引起 ,尚有其
它反应机制 ,有待进一步探讨。Chen 等 [13 ] 用 2′
(α)2溴23′(α)2甲磺酰氧基252甲基尿苷做中间体 ,用
Zn 进行还原消除 ,得到收率为 97 %的 5′2O2苯甲酰
基2d4 T ,并没有发生 2′(α) 位溴和 1′2糖苷键之间的
有利的反式2β2消除反应。甲磺酰基相对于乙酰基 来说是一个较好的离去基团 ,但它仍与 2′位溴处于顺式结构 ,所以 ,关于糖苷键断裂的问题还值得深入研究 ,反应条件的控制起着很大的作用。实际上 , Chen 等所提出的 d4 T 合成方法与Horwitz 等[1 ]在
中提出的另一种合成 d4 T 的方法类似 ,Horwitz 等以 52甲基212(5′2O2苯甲酰基22′,3′2环氧2β2D2来苏糖基) 嘧啶衍生物为原料 ,经碘化打开 2′,3′2环氧键 ,得 3′2碘23′2脱氧嘧啶中间体 ,对2′位羟基进行甲磺酰化后 ,在 NaI/ 丙酮中处理 ,得到 d4 T 衍生物 ,经皂化制得 d4 T(路线 14) 。
路线 14 :
3 其它合成 d4 T 的方法
311 以 2′,3′2双乙烯基胸嘧啶核苷为中间体
Ewing 等[24 ]研究了一条新的合成 d4 T 的路线 ,
总收率为 30 % ,反应的关键步骤是环的闭合。该合
成方法首先以 52MU 为原料 ,将 5′位羟基用三苯甲
基进行选择性保护 ,用 NaIO4将 2′,3′位上的邻二羟
基氧化开环 ,得二醛。随后 ,在成双烯的步骤中 ,在
甲苯中用改良的 Wittig 试剂 Ph3 PCH3Br/ t2BuO K
处理 , 得到双烯产物 , 收率为 50 %。然后采用
Grubbs 试剂苯亚甲基2二 (三氯己基膦 )2二氯钌
[ PhCH ( Cl3 PC6 H13 ) 2 RuCl2 ] ,通过环2闭合复分解
(ring2closure metathesis , RCM) 过程 ,形成 d4T 衍生
物 ,再脱去保护基得到 d4T(路线 15) 。该法虽需用一
些较贵的试剂 ,但开辟了一条合成 d4T 的新途径 ,反
应中首次制得新结构形式的 2′,3′2双脱氧嘧啶核苷衍
生物非环二乙烯基核苷 ,具有一定的理论意义。
312 以糖为原料合成 d4 T
Kim 等[25 ]报道了以糖类似物羟甲基丁内酯衍
生物为原料合成 d4 T 的方法。此外 ,J ung 等[26 ]设
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计出另一种以环氧化物为起始原料的全合成方法 ,
结果获得 d4 T 和α2d4 T 的混合物。这些以特殊的
糖为原料 ,经化学反应得糖类衍生物 ,然后再与 52
甲基嘧啶缩合 ,制得 d4 T 的方法是另一种合成 d4 T
的策略 ,这对完善 d4 T 合成方法起到一定的作用。
但是 ,自从β2胸苷与 52MU 能被大规模制备以来 ,
这种合成策略已逐渐失去其作用。
路线 15 :
4 结 语
自发现 d4 T 具有较好的抗 HIV 作用以来 ,d4 T
合成方法与技术得到迅速发展 ,人们在以β2胸苷和
52MU 为原料合成 d4 T 的过程中 ,基本应用到这两
个化合物所有能形成的中间体 ,这在合成其它嘧啶
类抗病毒核苷衍生物中未曾见到。相对而言 ,目前
对 d4 T 的合成方法与技术研究得最充分、最完善 ,
这也成为笔者撰写本综述的动因之一。产生这一现
象的原因除了 d4 T 的抗病毒作用外 ,还在于β2胸苷
和 52MU 化学结构的特殊性 (如嘧啶环上 2 位羰基
等) 和化学性质的稳定性 ,这为发展新的合成 d4 T
的方法与技术提供了基础。各种 d4 T 合成方法与
途径使人们看到合成双脱氧嘧啶核苷的基本策略与
合成规律 ,极大地丰富了合成 2′,3′2双脱氢22′,3′2
双脱氧核苷 ( 2′, 3′2didehydro22′, 3′2dideoxynucle2
oside ;d4N)的理论与思想 ,对制备新的抗病毒核苷
化合物有重要的参考价值。
现有合成 d4 T 的方法与技术仍存在一些缺陷 ,
除了以上分析到的以外 ,尚有诸如在大规模制备时
收率不高、对原料的纯度和合成条件要求较高及
d4 T 大规模制备的成本较高等 ,这些都有待进一步
研究与改进。随着研究的深入以及新的化学试剂的
开发应用 ,相信今后会有更为巧妙的 ,收率高、污染
少、易制备的合成 d4 T 的方法出现。
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[接受日期 ] 2004211230 3 通讯作者 : 廖立新 ,研究员 ;
研究方向 : 天然产物全合成研究及抗感染药物研究 ;
Tel :02125080660023426 ; E2mail :lixinliao @hotmail. com抗乙肝病毒感染的核苷类药物研究现状刘胜洋1 , 华维一1 , 徐云根1 , 陈 波2 ,3 , 阿吉艾克拜尔·艾萨2 , 廖立新2 ,3 3(11 中国药科大学新药研究中心 ,江苏 南京 210009 ;21 中国科学院新疆理化技术所植物自然资源重点实验室 ,新疆 乌鲁木齐 830011 ;3. 中国科学院上海药物所新疆理化所维吾尔药联合研究室 ,上海 201203)[摘 要 ] 搜集近年的文献资料 ,按照不同的药物结构和作用机制综述抗 HBV 感染的核苷类药物的研究进展。
·综述与专论 ·
212 2005 , Vol . 29 , No. 5
药学进展
2005 年第 29 卷 第 5 期 第 212 页
Progress in Pharmaceutical Sciences