0506声带白斑与胃食管咽喉反流的相关分析

书书 基金项目：国家自然科学基金资助项目（30370621）；广州市科技攻关重点项目基金资助项目（2002Z2-E0091） 作者单位：510120 广州医学院第一附属医院 广州呼吸疾病研究所 通信作者：钟南山，Email：nszhong01@ yahoo. com. cn ·论著· 胃食管反流性咳嗽的临床特征与诊断探讨 刘春丽 赖克方 陈如冲 罗炜 钟淑卿 何梦璋 钟南山 【摘要】 目的 分析胃食管反流性咳嗽（GERC）的临床特征，为临床诊断 GERC 提供资料。 方法 收集我所 2003 年 6 月—2004 年 6 月因慢性咳嗽而就诊的患者，对疑为 GERC或诊断不明者行 食管 24 h pH值监测，患者反流症状与呼吸道症状，包括监测期间出现的反胃、反酸、胸骨后烧灼 感、胸闷和咳嗽等，记录食管上、下电极的 Demeester总积分及 24 h食管 pH < 4 的反流次数、反流时间 > 5 min的次数、最长反流时间，计算总、立位、卧位 pH < 4 的时间占监测时间的百分比，并与非 GERC 组患者（23 例）进行比较。结果 共评价 250 例慢性咳嗽，资料完整的 192 例，根据病情需要有 50 例 行食管 24 h pH值监测，确诊 GERC 20 例（GERC 组），有 13 例存在进食相关性咳嗽，显著多于非 GERC组（P < 0. 01），而伴反流相关症状、胃病史的发生率 2 组差异无统计学意义。进食相关性咳嗽 对提示 GERC诊断的特异性、阳性预计值和敏感性分别为 91. 3%、86. 7%、65%。食管 24 h pH 值监 测结果显示：下电极立位 pH < 4 的时间占监测时间的百分比显著大于卧位（P < 0. 05），餐后反流明显 大于餐时反流（P < 0. 01）和立位反流（P < 0. 05）。结论 进食相关性咳嗽对 GERC 的诊断有重要价 值。食管 24 h pH值监测结果显示，GERC以餐后反流及立位反流为主，与临床现相一致。 【关键词】 胃食管反流； 咳嗽； 诊断； 食管 pH值监测 The clinical features and the diagnosis of gastro-esophageal reflux induced cough LIU Chun-li，LAI Ke-fang，CHEN Ru-chong，LUO Wei，ZHONG Shu-qing，HE Meng-zhang，ZHONG Nan-shan. Guangzhou Institute of Respiratory Disease，The First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical College，Guangzhou 510120，China Corresponding author：ZHONG Nan-shan，Email：nszhong01P yahoo. com. cn 【Abstract】 Objective Gastro-esophageal reflux（GER）is an important etiological factor inducing chronic cough. This study aims to identify the clinical features for the diagnosis of GER induced cough （GERC）. Methods A modified Irwin' s diagnostic protocol and continuous 24 - hour esophageal pH monitoring were performed in 50 patients with chronic cough. Twenty patients were diagnosed as having GERC. The clinical features were compared with those of non-GER（NGER）induced cough. Results One hundred and ninety-two patients met the chronic cough criteria and were fully evaluated. The -Q ± s of age was （40. 6 ± 12. 1）years（ range，10 - 69 years）and 101 were males and 91 were females，with a cough history of 25 months（ range，2 - 487 months）. GER accounted for 10. 4%（n = 20）of the causes and was the fourth common cause of chronic cough. The mean ± SD of age was（37. 7 ± 13. 9）years（ range，10 - 60 years）in the GERC group，with a cough history of 61 months（ range，3 - 360 months）. Cough associated with having meals（occurring while eating or anytime during the subsequent 2 h）was present in 13 out of the 20 patients in GERC，significantly higher than that in NGER（2 out of 23 patients）（x2 = 14. 29，P < 0. 01）. The specificity，the positive predictive value and the sensitivity of cough associated with meals for GERC were 91. 3%，86. 7% and 65. 0%，respectively. Regurgitation associated symptom was present in 11 out of the 20 patients in the GERC group，not significantly different from that in the NGER group（8 out of 23 patients）. Continuous 24 hour ambulatory esophageal pH measurement showed that reflux events were more common in upright［8. 9（ range，1. 9 - 71. 9）%］than in supine position［1. 4（ range，0 - 41. 2）%］ as well as at post-meal［20. 2（ range，2. 1 - 84. 2）%］ than during meal period［1. 95（ range，0 - 51. 6）%］（P < 0. 01 and P < 0. 05）. Conclusion Cough associated with having meals is of diagnostic value for GERC. The reflux events are more frequent when patients are awake，with upright position and after meals. 【Key words】 Gastroesophageal reflux； Cough； Diagnosis； Esophageal pH measurement ·834· 中华内科杂志 2005 年 6 月第 44 卷第 6 期 Chin J Intern Med，June 2005，Vol 44，No. 6 不明原因慢性咳嗽（以下简称慢性咳嗽）通常 是指咳嗽时间超过 8 周，以咳嗽为惟一或主要症状， X线胸片无明显病变者［1］。国外研究表明，引发慢 性咳嗽的前三位病因分别是鼻后滴漏综合征、支气 管哮喘（常为咳嗽变异型哮喘）、胃食管反流 （GER），其中 GER 大约占 20% ～ 30%［1］。由 GER 引发的慢性咳嗽———胃食管反流性咳嗽（GERC）常 被误诊和漏诊，诊断相对困难。本研究通过分析 GERC患者的临床特点，结合食管 24 h pH 值监测， 意在寻找对 GERC具有诊断价值的临床线索。 对象与方法 一、对象 1. GERC组：收集我所 2003 年 6 月—2004 年 6 月因慢性咳嗽而就诊的患者，用 Irwin 和 Madison［2］ 的慢性咳嗽解剖学诊断程序加诱导痰的方法行病因 诊断，对疑为 GERC 或诊断不明者行食管 24 h pH 值监测。诊断：（1）慢性咳嗽时间 8 周以上。 （2）经病史、X线胸片及鼻窦片、肺功能、诱导痰、鼻 咽镜等检查，排除支气管哮喘、鼻后滴漏综合征、嗜 酸性粒细胞性支气管炎等疾病。（3）食管24 h pH 值监测结果显示 Demeester积分≥14. 72，和（或）反 流咳嗽相关概率（SAP）≥75%［2，3］。（4）抗反流治 疗有效［奥美拉唑（20 mg，2 次 / d）加多潘立酮（10 mg，3 次 / d）治疗 4 周，症状改善后改雷尼替丁 （0. 15 g，2 次 / d）加多潘立酮（10 mg，3 次 / d）治疗 8 周以上］。 2.非 GERC 组：23 例，男 11 例，女 12 例，年龄 （40. 0 ± 13. 0）岁，均为入选慢性咳嗽查因、最后排 除 GER 者。其中变应性咳嗽 6 例，感冒后咳嗽 2 例，嗜酸性粒细胞性支气管炎 3 例，咳嗽型支气管 哮喘（CVA）2 例，慢性支气管炎 2 例，不明原因咳嗽 4 例，鼻部疾病 3 例，咽炎 1 例。 二、食管 24 h pH值监测 用 Digitapper MK Ⅲ型 pH 记录仪（瑞典 CTD- SYECTITC公司），双极锑电极，两电极间隔 15 cm。 用 Esophogram Analysis 2. 05 分析软件。具体方法 参见文献［3］。记录患者反流症状与呼吸道症状， 包括监测期间出现的反胃、反酸、胸骨后烧灼感、胸 闷和咳嗽等，记录食管上、下电极的 Demeester 总积 分及 24 h 食管 pH < 4 的反流次数、反流时间 > 5 min的次数、最长反流时间，计算总、立位、卧位 pH < 4 的时间占监测时间的百分比。另外，该软件可 以分析食管酸清除，是指一次反流后食管 pH 值恢 复至 4 以上的平均时间（单位：min / reflux），时间越 长表示食管抗反流的能力越低。 三、咳嗽程度分级 咳嗽症状积分标准参见文献［4］。 1.日间咳嗽症状积分：0 为无咳嗽；1 为 1 ～ 2 次 短暂咳嗽；2 为 2 次以上短暂咳嗽；3 为频繁咳嗽，但 不影响日常活动；4 为频繁咳嗽，影响日常活动；5 为 频繁咳嗽，不能进行日常活动。 2.夜间咳嗽症状积分：0 为无咳嗽；1 为仅在清 醒或将要入睡时咳嗽；2 为因咳嗽导致惊醒一次或 早醒；3 为因咳嗽导致夜间频繁惊醒；4 为夜间大部 分时间咳嗽；5 为严重咳嗽不能入睡。 四、统计学方法 采用 SPSS 11. 0 统计软件进行分析，资料用中 位数（最小值 ～最大值）表示，显著性检验用组间比 较秩和检验。 结 果 一、一般情况 1. GERC组：在我所评价的 250 例慢性咳嗽中， 资料完整的 192 例，男 101 例，女 91 例，年龄 （40. 6 ± 12. 1）岁，咳嗽时间 25 个月（2 ～ 487 个月）。 192 例患者中，根据病情需要有 50 例行 24 h 食管 pH值监测，确诊 GERC 20 例（占 10. 4%），男 9 例， 女 11 例，年龄（37. 7 ± 13. 9）岁，咳嗽时间 61 个月 （3 ～ 360 个月）。有 9 例患者曾先后被诊断为支气 管炎和（或）咽炎，并接受过抗生素治疗；有 7 例被 误诊为支气管炎和咳嗽型哮喘，曾接受抗过敏和糖 皮质激素治疗。 2. 非 GERC 组：23 例患者咳嗽时间 26 个月 （2 ～ 480 个月），显著短于 GERC组（P < 0. 05）。 二、临床表现 2 组患者的临床特征见表 1，大多数患者仅表现 为慢性干咳或咳少许白黏痰，以白天咳嗽为主，少数 伴有夜间咳嗽，半数患者咳嗽于入睡后消失；GERC 组进食相关性咳嗽和（或）伴反流相关症状者 17 例 （占 85%）；半数患者伴咽充血、咽后壁滤泡增生。 白天咳嗽积分 7 例为 4 分，13 例为 3 分。 三、症状对 GERC的诊断价值 由表 1 可见，GERC组患者进食相关性咳嗽（指 进食中、饭后和（或）饱食后 2 h 内咳嗽次数较平时 明显增多）发生率显著高于非 GERC组（ x2 = ·934·中华内科杂志 2005 年 6 月第 44 卷第 6 期 Chin J Intern Med，June 2005，Vol 44，No. 6 表 2 症状对 GERC的诊断价值 症 状 敏感性（%） 特异性（%） 阳性预计值（%） 阴性预计值（%） 约登指数（%） 咳少许白黏痰 20. 0（4 / 20） 52. 2（12 / 23） 26. 7（4 / 15） 42. 9（12 / 28） - 进食相关性咳嗽 65. 0（13 / 20） 91. 3（21 / 23） 86. 7（13 / 15） 75. 0（21 / 28） 56. 3 伴反流相关症状 55. 0（11 / 20） 65. 2（15 / 23） 57. 9（11 / 19） 62. 5（15 / 24） 20. 2 胃病史 35. 0（7 / 20） 69. 6（16 / 23） 50. 0（7 / 14） 55. 2（16 / 29） 4. 6 表 1 2 组患者的临床表现 临床表现 例数（率，%） GERC组（20 例） 非 GERC组（23 例） 干咳 16（80. 0） 12（52. 0） 咳少许白黏痰 4（20. 0） 11（47. 8）* 进食相关性咳嗽 13（65. 0） 2（8. 7）# 伴反流相关症状○ 11（55. 0） 8（34. 8） 伴胸闷 3（15. 0） 7（30. 4） 咳嗽时间 白天为主 15（75. 0） 15（65. 2） 夜间为主 0 2（8. 7） 白天夜间相同 5（25. 0） 6（26. 1） 刺激性气味加重咳嗽Δ 12（60. 0） 18（78. 3） 变应原皮试阳性▲ 2（10. 0） 4（17. 4） 胃病史 7（35. 0） 7（30. 4） 注：○伴反酸或嗳气或烧心，Δ对冷空气和（或）刺激性气体、油 烟敏感，▲主要是粉尘螨、屋尘螨、猫毛、狗毛和蟑螂 与 GERC 组比 较，*P < 0. 05，#P < 0. 01 14. 29，P < 0. 01），咳少许白黏痰的发生率显著低于 非 GERC组（x2 = 5. 250，P < 0. 05），而伴反流相关 症状、胃病史的发生率两组差异无统计学意义（P > 0. 05）。症状对 GERC的诊断价值见表 2，约登指数 以进食相关性咳嗽为最好，特异性高，假阳性少，但 敏感性稍低。 四、食管 24 h pH值的监测情况 1. GERC组患者中有 3 例拒绝食管 24 h pH值 监测，因患者有明显的饭后咳嗽，且用抗反流治疗后 咳嗽完全消失而确诊。 2. 2 组患者食管酸清除的比较：见表 3。与非 GERC组相比，GERC 组患者食管下段平均酸清除、 立位酸清除均显著大于非 GERC组（P < 0. 01）。 3. GERC组患者 pH < 4 的时间占监测时间的 百分比：见表 4，pH < 4 的时间占监测时间的百分比 远端电极立位显著高于卧位（P < 0. 05），餐后大于 餐时及立位（P < 0. 05）。 五、抗反流治疗后咳嗽积分的动态变化 见图 1。20 例患者均按要求完成了连续 3 个月 的抗反流治疗。治疗 3 ～ 7 d咳嗽开始减少，至 2 周 时平均咳嗽积分已减少近一半。有 17 例患者治疗 4周后日咳嗽积分减少至1分；至12周时13例患 表 3 2 组患者食管酸清除的比较（min / reflux） 食 管 酸 清 除 GERC组（20 例） 非 GERC组（23 例） 总（平均） 下电极 1. 15（0. 2 ～ 11. 4）# 0. 4（0. 2 ～ 1. 4） 上电极 1. 3（0. 3 ～ 4. 3）# 0. 1（0 ～ 1. 0） 立位 下电极 1. 0（0. 1 ～ 3. 0）* 0. 4（0. 1 ～ 2. 1） 上电极 0. 6（0. 3 ～ 2. 7）# 0. 1（0 ～ 1. 1） 卧位 下电极 0. 3（0 ～ 23. 4） 0. 4（0. 2 ～ 1. 5） 上电极 0（0 ～ 12. 5） 0. 1（0 ～ 0. 7） 餐时 下电极 0. 1（0 ～ 2. 0） 0. 2（0 ～ 1. 2） 上电极 0（0 ～ 1. 7） 0（0 ～ 3. 5） 餐后 下电极 1. 25（0. 1 ～ 2. 8）# 0. 1（0 ～ 0. 6） 上电极 0. 6（0. 1 ～ 1. 9）# 0（0 ～ 2. 0） 注：括号内数字为范围 与非 GERC 组比较，* P < 0. 05，#P < 0. 01 图 1 GERC组患者治疗后咳嗽积分的动态变化 者咳嗽完全消失；有 5 例患者仅白天有数次单声咳 嗽。有 1 例患者完成抗反流治疗 3 个月后，咳嗽完 全消失后停药，在停药 1 个月后咳嗽复发，重新抗反 流治疗后 2 周咳嗽完全消失，又继续治疗 1 个月。 讨 论 本研究的 GERC组患者从发病到确诊的平均时 间大约是 5 年（61 个月），显著长于非 GERC 组（约 2 年），表明 GERC 容易被临床医生忽略，诊断相对 困难。Irwin 和 Zawacki［5］发现，GERC 多发生在白 天和立位，通常持续时间较长，平均约13 ～ 58个月， ·044· 中华内科杂志 2005 年 6 月第 44 卷第 6 期 Chin J Intern Med，June 2005，Vol 44，No. 6 表 4 GERC组患者 pH < 4 的时间占监测时间的百分比（%，M） GERC组 例数 总 立位 卧位 餐时 餐后 下电极 17 5. 2（1 ～ 55. 7）*# 8. 9（1. 9 ～ 71. 9）Δ# 1. 4（0 ～ 41. 2） 1. 95（0 ～ 51. 6） 20. 2（2. 1 ～ 84. 2）Δ# 上电极 15 0. 8（0 ～ 9. 8） 0. 85（0. 1 ～ 3. 0） 0 （0 ～ 13. 1） 0 （0 ～ 5. 6） 1. 35（0 ～ 24. 9） 注：括号内数字为范围 与上电极比较，*P < 0. 05，ΔP < 0. 01；与餐时比较，#P < 0. 05 可能有痰或无痰，且近 75%的 GERC 者无反酸、烧 心等反流症状，即 GERC 在临床表现和持续时间方 面与其他原因的慢性咳嗽相比无特异性，故认为准 确诊断 GERC相对困难［5］。虽然，食管 24 h pH 值 监测是诊断 GER 的金标准，但价格昂贵，且部分患 者不耐受或不愿行该项检查，多数医院还不能将其 作为一个慢性咳嗽病因的常规检查。因此，探索有 临床诊断价值的指征具有重要意义。 本组有 10. 4%的患者符合 GERC 诊断标准，说 明 GERC在国内慢性咳嗽中并非少见。本组患者的 临床表现与国外报道一致，且与非 GERC 组比较差 异无统计学意义，对诊断无帮助。但 GERC 组患者 进食相关性咳嗽的发生率却显著高于非 GERC 组， 且进食相关性咳嗽对提示 GERC的特异性和阳性预 计值均很高，表明进食相关性咳嗽对提示 GERC 有 重要意义，而反流相关症状、胃病史等的诊断意义不 大。本组有 3 例患者拒绝或不耐受食管 24 h pH值 监测，我们根据患者有饱餐后咳嗽加重的表现，给予 经验性抗反流治疗 2 ～ 4 周，咳嗽症状明显缓解而确 诊［6］。故认为仔细问诊，尤其询问咳嗽与饮食的关 系对帮助诊断非常重要。 Irwin等［7］报道，GERC 者治疗显效的时间长， 需 4 周才能起效。而本研究发现，部分患者抗反流 治疗后 3 ～ 7 d咳嗽即开始缓解，至 2 周时咳嗽积分 已下降一半，12 周时咳嗽已基本消失。故认为，若 缺乏食管 pH 值监测，经验性抗反流治疗 2 周可帮 助诊断，总疗程应在 3 个月以上。 传统观点认为，食管 24 h pH 值监测卧位时因 失去重力的作用反流发生率可能高于直立位。而 Irwin等［7］发现，GERC 者直立位、清醒状态下更容 易反流。Freidin等［8］的研究发现，直立位的反流次 数、pH < 4 的总百分时间明显高于卧位，但差异无统 计学意义。本研究结果显示，下电极立位反流明显 大于卧位，餐后反流又明显大于立位，表明 GERC者 以食管白天餐后反流和立位反流为主，夜间卧位反 流不是引起 GERC的主要原因，与 Irwin等的研究结 果相似。 那么为什么卧位睡眠时反流性咳嗽的发生少 呢？研究发现，立位和卧位反流的主要发生机制皆 为下食管括约肌松弛［8］，使抗反流屏障减弱，导致 胃内容物反流入食管。卧位睡眠时短暂性食管下括 约肌松弛被抑制；而餐后诱发短暂性食管下括约肌 松弛［9］。这些短暂性食管下括约肌的松弛可能在 GERC发病中起重要作用。本研究发现，GERC 组 患者食管下段平均酸清除、立位酸清除均显著高于 非 GER组，表明 GERC者食管下段酸清除能力明显 降低。不过我们没有检测食管下括约肌的松弛情 况，更没有分析短暂性食管下括约肌松弛与反流、咳 嗽的关系，尚不能得出明确结论。另外，食管-支气 管反射在 GERC中可能起重要作用，而睡眠时食管- 支气管反射也被抑制［9］。 综上所述，若无食管 24 h pH 值监测，GERC 的 诊断相对困难，但仔细询问咳嗽与饮食的关系有助 于诊断，必要时行抗反流治疗也可协助诊断。与临 床表现相一致，食管 24 h pH 值监测提示，GERC 主 要表现为食管下段白天餐后反流及清醒立位反流， 而夜间卧位反流不是引起 GERC的主要原因。 参 考 文 献 1 Irwin RS，Madison JM. The diagnosis and treatment of cough. N Engl J Med，2000，343：1715-1721. 2 Irwin RS，Madison JM. Anatomical diagnostic protocol in evaluating chronic cough with specific reference to gastroesophageal reflux disease. Am J Med，2000，108 Suppl 4a：126S-130S. 3 朱礼星，马洪明，赖克方，等. 胃食管反流性咳嗽的临床分析. 中 华内科杂志，2003，42：461-465. 4 Chang AB， Phelan PD， Robertson CF，et al. Frequency and perception of cough severity. J Paediatr Child Health，2001，37：142- 145. 5 Irwin RS， Zawacki JK. Accurately diagnosing and successfully treating chronic cough due to gastroesophageal reflux disease can be difficult. Am J Gastroenterol，1999，94：3095-3098. 6 Poe RH，Kallay MC. Chronic cough and gastroesophageal reflux disease：experience with specific therapy for diagnosis and treatment. Chest，2003，123：679-684. 7 Irwin RS，Zawacki JK，Curley FJ，et al. Chronic cough as the sole presenting manifestation of gastroesophageal reflux. Am Rev Respir Dis，1989，140：1294-1300. 8 Freidin N，Mittal RK，McCallum RW. 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