2011肝功不全

null第十五章 肝功能不全 第十五章 肝功能不全 李著华 教授泸州医学院病理生理学教研室hepatic insufficiency: 18608216266 lizhuhua888@yahoo.com.cn内 容内 容一、概 述二、肝性脑病三、肝肾综合征第一节 概述第一节 概述 肝脏的大体解剖图肝脏的功能肝脏的功能消化吸收：胆汁对脂肪的消化和吸收 物质代谢：糖、脂类、蛋白质、维生素和激素代谢 生物转化：氨、药物、毒物 凝血免疫：凝血因子、免疫球蛋白、补体Hepatic functions一、肝脏疾病的常见病因和机制一、肝脏疾病的常见病因和机制二、肝脏细胞与肝功能不全二、肝脏细胞与肝功能不全肝小叶结构null肝小叶模式图null 肝细胞电镜模式图肝功能不全 (hepatic insufficiency)肝功能不全 (hepatic insufficiency)肝细胞损伤（一）肝细胞损害与肝功能障碍（一）肝细胞损害与肝功能障碍代谢障碍糖代谢障碍：低血糖（肝细胞死亡，肝糖原不 能转变成葡萄糖，胰岛素灭活↓ 糖耐量降低） 蛋白质代谢障碍：白蛋白合成减少 运载蛋白功能障碍null糖耐量降低：表现为血糖增高幅度高于正常人，回复到空腹水平的时间延长。如：糖尿病，甲亢，严重肝病和糖原累积病。   糖耐量增高：空腹血糖值正常或偏低，口服糖后血糖浓度上升不明显，耐量曲线平坦。多见于内分泌功能低下，如甲状腺功能低下、肾上腺皮质功能低下和垂体功能低下。 葡萄糖耐量实验受检者口服一定量的葡萄糖后，定时测定血中葡萄糖含量，服后若血糖略有升高，两小时内恢复服前浓度为正常；若服后血糖浓度急剧升高，2-3小时内不能恢复服前浓度则为异常。临床上常对症状不明显的病人采用该实验来诊断有无糖代谢异常。null水电解质代谢紊乱 肝腹水： ①门脉高压； ②血浆胶体渗透压降低； ③淋巴循环障碍； ④钠、水潴留（GFR降低，醛固酮增多， ANP↓） 电解质代谢紊乱： ①低钾血症（醛固酮 ）； ②低钠血症（ADH ）。null　　肝硬变时肝腹水的发生机制null胆汁分泌和排泄障碍 胆红素的摄取、运载、酯化、排泄障碍可导致高胆红素血症或黄疸 胆汁酸的摄入、运载或排泄障碍可导致肝内胆汁淤积null凝血功能障碍：肝功能严重障碍可诱发DIC生物转化功能障碍药物代谢障碍，易发生药物中毒 解毒功能障碍，毒物入血增多 激素灭活功能减弱（胰岛素，醛固 酮，ADH等）null（二）肝Kupffer细胞与肠源性内毒素血症 kupffer细胞被激活，对肝细胞产生损害作用 kupffer细胞功能障碍可导致肠源性内毒素血症1.内毒素入血增加：大量侧支循环；屏障功能下降 2.内毒素清除减少1.产生活性氧 2.产生多种细胞因子（TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10） 3.释放组织因子，引起凝血null（三）肝星形细胞与肝纤维化肝星形细胞：占肝细胞总数5%；贮脂；胞体 收缩，调节肝窦血流。 失去脂肪滴，并增殖 表达平滑肌α肌动蛋白，向肌成纤维细胞转化 蛋白合成旺盛，收缩能力增强 合成大量的I型胶原纤维 基质金属蛋白酶(MMP)表达降低；金属蛋白酶组 织抑制物(TIMP)表达增强星形细胞被活化null（四）肝窦内皮细胞与肝功能障碍占肝脏细胞总数13%；血栓调节蛋白表达低下，抗凝活性低；通过小孔调节血液-肝细胞间的物质交换。 产生一些生物活性物质和细胞因子，导致肝细胞损害肝窦内皮细胞：null（五）肝脏相关淋巴细胞与肝功能障碍肝脏相关淋巴细胞（Pit细胞）： 占肝细胞总数0.5%；肝大颗粒淋巴细胞。有致密颗粒和杆状核心小泡。致密颗粒含有穿孔素、蛋白聚糖分子等 核心小泡含有强杀伤性物质黏附于肝窦内皮细胞和肝细胞，产生损伤作用null李著华 教授泸州医学院病理生理学教研室第二节null继发于严重肝病的神经精神综合症。一、概念 (concept)nullnullnull 扑翼样震颤 (asterixis)null肝性昏迷 (hepatic coma)肝性昏迷 (hepatic coma)null二、病因(cause)null三、分类null一期(前驱期)：较轻的神经精神症状，如欣快反应 迟缓，睡眠颠倒，轻度扑翼样震颤； 二期(昏迷前期)：行为异常、嗜睡、定向理解力减 退及精神错乱，常出现扑翼样震颤； 三期(昏睡期)：有明显的精神错乱、昏睡； 四期(昏迷期)：神志丧失，不能唤醒。四、临床分期null发病机制相关学说肝性脑病神经递质神经递质氨中毒学说假性神经递质学说血浆氨基酸失衡学说GABA学说目前新观点高血氨五、发病机制（一）氨中毒学说（一）氨中毒学说★依据：肝硬化患者食入含氮物质后，血氨升高，出现症状 80%的肝性脑病患者发病时血氨增高，与病情一致 动物实验证实 试验性降氨治疗有效 先天性高血氨症，常发生脑病和昏迷null生成与清除保持动态平衡NH3NH3 尿素尿素尿素 尿素 尿素null血氨清除生成血氨↑肝性脑病1. 血氨升高的原因1. 血氨升高的原因（1）尿素合成减少——氨清除不足肝内鸟氨酸循环障碍2mol NH33ATP酶鸟氨酸尿素①鸟氨酸循环所需底物(鸟氨酸、瓜 氨酸、精氨酸)缺失； ②代谢障碍→ATP供给不足→鸟氨酸 循环障碍→尿素合成↓ ③门脉高压致侧支循环开放或门-体 分流→肠道氨绕过肝脏 ④肾功能障碍：经肝-肠循环弥散入 肠道的尿素增多null（2）氨生成过多尿素排出减少，返回肠道能量分解增强，氨释放增加 NH3 NH4 ＋ OH-1）门静脉高压2）肝—肾综合征4）肌肉活动增强5）碱中毒时肾脏排氨减少、肠道吸收增加H+3）消化道出血血中蛋白质进入肠道→胃肠道淤血，食物消化障碍，肠菌活跃null葡萄糖丙酮酸乳酸乙酰辅酶ANADNADH＋胆碱乙酰胆碱草酰乙酸柠檬酸α-酮戊二酸琥珀酸NADHNAD谷氨酸谷氨酰胺ATPγ- 氨基丁酸NADNADHATPNH3NH3NH3NH3NH32. 氨对脑的毒性作用丙酮酸氧化脱羧障碍α-酮戊二酸减少ATP消耗增加NADH减少null（1）干扰脑细胞的能量代谢（2）改变脑内神经递质的含量兴奋性递质（乙酰胆碱、谷氨酸）减少 抑制性递质（γ-氨基丁酸）增多（3）干扰神经细胞膜离子转运Na＋-K ＋ -ATP酶活性改变 NH3与K ＋竞争进入细（4）刺激大脑边缘系统null氨中毒学说氨①上消化道出血-细菌分解蛋白-氨↑ ②肠黏膜水肿-肠功能↓-细菌生长-氨↑ ③肾功能↓-氮质血症-氨↑ ④肌肉产氨增加产生↑清除能力↓氨氨肠道氨吸收↑↑对脑组织毒性作用干扰能量代谢（糖的生物氧化作用）兴奋性递质↓ 抑制性递质↑NH3与K+有竞争影响Na/K分布，抑制传导昏迷①鸟氨酸循环底物缺失 ②ATP不足 ③肝内酶系统破坏null(二)假性神经递质学说 (Theory of false neurotransmitter) 背景 1970年发现左旋多巴可以改善肝昏迷提出该假说null假性神经递质的产生 苯丙氨酸酪氨酸(synthesis of false neurotransmitter)nullHOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCHCH2NH2去甲肾上腺素 noradrenaline多巴胺 dopamine苯乙醇胺 phenylethanolamine羟苯乙醇胺 octopamineTrue neurotransmitters False neurotransmitters null2. 假性神经递质与肝性脑病不同感觉上行纤维维持与改变皮层的兴奋状态null外周感受器的 神经冲动null假性神经递质增多null(三) 血浆氨基酸失衡学说 (Theory of plasma amino acid imbalance) 1.血浆氨基酸失衡的表现 (manifestation of plasma amino acid imbalance) 血浆芳香族氨基酸(AAA)升高 支链氨基酸(BCAA)减少null肝功能障碍2.血浆氨基酸失衡的发生机制 (pathogenesis of plasma amino acid imbalance)null胰高血糖素增强组织蛋 白分解代谢芳香族氨基酸 释放入血null血浆胰岛素增高null3. 血浆氨基酸失衡与肝性脑病 (plasma amino acid imbalance and hepatic encephalopathy) null脑内酪氨酸、苯丙氨酸增多酪氨酸多巴多巴胺××羟苯乙醇胺苯丙氨酸苯乙醇胺null氨基酸失衡学说现象：发生肝性脑病者支链氨基酸/芳香氨基酸为0.6-1.2（正常3-3.5）。★骨骼肌和脂肪对支链AA摄取、分解↑--支链AA↓ ★蛋白分解代谢↑--大量芳香族AA产生—芳香AA↑ ★肝功能差—芳香族AA转化糖受阻--芳香AA↑芳香AA支链AA与支链AA竞争入血-脑屏障假性递质↑网状系统昏迷问题： 1.去除假性递质仍昏迷、加入假性递质不发生昏迷； 2.给肝昏迷者输注BCAA，不好转胰岛素/胰高素↓--分解代谢↑null(四) γ-氨基丁酸学说 (Theory of γ-amino butyric acid ) 大脑皮层浅层和小脑皮层浦氏细胞层含量较高谷氨酸null肝功能衰竭nullγ-氨基丁酸学说目前，此学说尚建立在动物实验基础上背景：1980年在家兔肝性脑病发现血GABA增高。后发现动物和人患者GABA受体增多。致病机制：肠细菌合成GABAGABA↑肝清除能力↓血脑屏障*突触后膜GABA受体↑并结合GABA↑ *细胞外Cl-离子内流—神经元超极化—中枢N系统抑制昏迷null其他神经毒质在肝性脑病 发病中的作用 肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确； 基本倾向于上述四个致病机制； 各个致病学说相互关联、促进或加重肝性脑病，特别是高血氨的致病性非常重要。null肝性脑病的诱发因素 (Precipitating factors of hepatic encephalopathy) (一)胃肠道出血 (Gastrointestinal bleeding)曲张的食管 下端静脉破裂血液中蛋白分解氨产生增加null(二) 酸碱平衡紊乱 (Acid-base disturbance) NH3NH4+H+OH-null肾小管上皮细胞血液管腔NH3H+NH4+酸中毒时null肾小管上皮细胞血液管腔碱中毒时OH-NH3null(三) 镇静药、麻醉药使用不当 (Abuse of sedative and anaesthetics) 药物蓄积null毒性物质 吸收增多电解质丢失(四)腹腔放液 (Removing of ascites)null(五)感染 (Infection)感染null(六)氮质血症和外源性氮负荷增加 (Azotemia and exogenous nitrogenous overload)肝性脑病null（hepatorenal syndrome，HRS）null真性肝肾综合征 （肝性肾功能衰竭）假性肝肾综合征肝硬化患者在失代偿期所发生的功能性肾功能衰竭（肝性功能性肾衰竭）及重症肝炎所伴随的急性肾小管坏死。 凡是同一病因→肝和肾同时受到损害的情况。概 念HRSnull肝性功能性肾衰竭肝性器质性肾衰竭特点：※多见于肝硬化晚 期，暴发性肝炎少见； ※肾无器质性病变，肾血流量↓↓，GFR ↓ ，肾小管功能正常； ※临床表现：黄疸、肝脾肿大、低白蛋白血症、顽固性腹水，少尿、氮质血症，昏迷。特点： ※多见于急性肝功能衰竭；※主要病理变化是肾小管坏死；※发病机制目前认为主要是肠源性内毒素血症，另外与重症肝病的大失血等因素有关。 null（一）肾血流动力学异常 （二）肾血管收缩null肝功能衰竭腹水 胃肠出血利尿 腹腔放液血容量↓肾血流量↓ GFR ↓肾血管收缩交感-肾上腺髓质系统、肾素-血管紧张素系统兴奋性↑门脉高压内脏血流↑激肽释放酶↓缓激肽↓PGE2 ↓ TXA2↑内毒素假性神经递质功能性肾衰竭发病机制示意图nullnull (一)去除诱因 (Eliminating of precipitating factors)一、肝性脑病治疗的病理生理基础 严格限制蛋白质摄入量 防止食道下端静脉破裂出血 慎用镇静剂和麻醉剂 保持大便通畅null(二)降低血氨(Decreasing plasma ammonia)口服乳果糖控制肠道产氨 乳果糖null肠道血液pHNH3NH3H+＋NH4+经肠道排出null(三) 促进正常神经递质功能恢复 (Promoting recovery of normal neurotransmitter function)左旋多巴null(四) 氨基酸治疗 (Treatment with amino acid)矫正血浆氨基酸失衡null二、肝性功能性肾衰竭治疗的病理生理基础三、人工肝四、肝移植透析 吸附腹腔-颈静脉分流术本章重点本章重点肝功能不全与肝衰竭的概念与区别 肝性脑病的发生机制 肝性腹水的形成机制 肝性功能性肾衰竭与器质性肾衰的概念与区别null: 18608216266 lizhuhua888@yahoo.com.cn