降压药物的联合应用

降压药物的联合应用 降压药联合用药的原则和 　　1  联合用药原则 　　1.1  增强疗效、减少不良反应原则  　　这是降压药联合应用的核心原则。合理联合使用不同类药物，不仅能使各类药物的降压作用相加或增强，还可减少不良反应。ACEI与噻嗪类利尿剂合用，前者可减轻后者引起的低钾血症和对抗后者引起的交感激活，后者带来的血容量相对减少可增强前者的降压作用。ACEI与钙拮抗剂合用可通过不同的机制降低外周血管阻力而增强降压作用，适用于中、重度高血压。β受体阻滞剂与二氢吡啶类钙拮抗剂合用，其降压作用相加，而且前者还可减轻后者引起反射性心率增快的不良反应，并能提高治疗冠心病的疗效。β受体阻滞剂与α1受体阻滞剂联用也能增强疗效，前者尚能抵消后者引起的心动过速不良反应。一般认为利尿剂可与各类降压药联用，而且能减轻其他某些降压药（如β受体阻止剂、α1受体阻滞剂）引起的水钠潴留。 　　1.2  小剂量联合用药原则  　　因为所有降压药都有一定的不良反应，若通过不断增加一种药物的剂量来增加疗效，其代价可能是增加该药物的不良反应。目前公认，降压药联合用药应采取小剂量联合，一般情况下可用2或3个剂型剂量，双氢克尿噻只用半个或1个剂型剂量。 　　1.3  量加倍——药加种序贯原则  　　降压药的应用一般从1种一线药开始，疗效不佳时才加用其他种类的降压药，循序渐进，只有部分重症病例或已有严重并发症者可能一开始就需联用2种或3种药物。     　　此外，一个具体的高血压患者究竟需几种降压药才能达到血压控制的目标水平，这多取决于高血压的程度。综合国际上许多大型临床试验发现：所需降压药个数＝高血压级别数±1。高血压急症还需静脉使用降压药。 2    常用联合方案  一般认为，AB／CD A、B、C、D的含义： A: ACEI 或ARB（血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体抑制剂）。ARB类推荐药物：替米沙坦、缬沙坦；ACEI类推荐药物：贝那普利、卡托普利； B: β-阻滞剂。推荐：卡维地洛、比索洛尔、美托洛尔； C: 钙通道阻滞剂。推荐氨氯地平、硝苯地平缓释片、尼群地平； D: 利尿剂（噻嗪类或噻嗪样），推荐吲达帕胺、氢氯噻嗪。 　　5类降压药中，斜线不同侧的药物联合应用是适合的。常用联合方案有：ACEI＋利尿剂，ACEI＋钙拮抗剂，ARB＋利尿剂，ARB＋钙拮抗剂，β受体阻滞剂＋利尿剂，β阻滞剂＋二氢吡啶类钙拮抗剂，β阻滞剂＋α1阻滞剂。 　　3  降压药之间的配伍禁忌 　　3.1  同类药物不能联合应用  　　比如美托洛尔和比索洛尔同属β受体阻滞剂，不能联用。但在确实必要的情况下，硝苯地平可与维拉帕米联用，这是一个例外。 　　3.2  AB/CD斜线同侧药物不必联合应用  从理论上说，AB/CD 　　5类降压药中，斜线同侧的药物一般不必联合用来治疗高血压，但并非禁忌联合，实际临床应用中对那些血压较难控制的患者这种联合很普遍，如ACEI+β受体阻滞剂，ACEI+ARB,利尿剂+钙拮抗剂。 　　3.3  β受体阻滞剂不宜与下列药物合用  　　与可乐定合用会加重心动过缓，突然停用可乐定则可导致β受体阻滞剂诱发反跳性高血压，甚至心脑血管意外。与胍乙啶合用因两者都能降低心输出量，可诱发心衰和体位性低血压。与哌唑嗪合用容易出现哌唑嗪首剂反应，因此在高血压开始治疗时两者不宜合用。与维拉帕米、硫氮酮合用会加重心动过缓、心脏传导阻滞和心衰，甚至心跳停搏。 　　3.4  其他几个联合禁忌  　　胍乙啶与哌唑嗪，二氮嗪与呋噻米联用可引起严重的体位性低血压。可乐定与甲基多巴联用会加重各自的嗜睡和心动过缓不良反应。ACEI与保钾利尿剂合用可导致高钾血症。噻嗪类利尿剂与二氮嗪合用可使血糖增高，因此糖尿病患者不宜使用。 　　4  结论     　　由于抗高血压药物的种类较多，在临床治疗选用时一定要根据患者的病情、合并症，同时注意剂量个体化。合理地选择和配伍药物才能使不良反应最小，降压效果最好，才能防止脑卒中、冠心病心力衰竭和肾病的发生和发展。 高血压药物治疗的原则和方案 高血压药物治疗的原则和方案 吕卓人  唐海波 西安交通大学医学院   应用抗高血压药物是有效控制血压，减少心脑血管事件的主要方法。据最近我国抽样调查35~74岁高血压患者的资料显示，知晓率为44.7%，治疗率为28.2%，而控制率（<140/90mmHg）仅8.1%[1]。既使是西方发达国家控制率（<公布的1999－2000年美国的高血压控制率尽管有了提高，也仅达34％。这种令人不满意的状况，原因不在于无法获得药物，而应归咎于治疗不力！因此，提高高血压药物治疗的合理性、技巧性是当务之急。世界各国，包括世界卫生组织依据近年来大量的循证医学证据，制定了高血压防治指南，提出了高血压药物治疗的原则，不少临床试验成功的高血压治疗方案为规范临床治疗提供了指导性的意见。(3(140/90mmHg）一般低于30%，德国22.5%，芬兰20.5%，西班牙20%，澳大利亚19%，加拿大16%，而英国仅5.9%[2]。据今年5月发表的美国预防、检测、评估与治疗高血压全国联合委员会第七次（JNC-VII） 一、高血压药物治疗的原则 中关于高血压药物治疗的原则，主要有以下几个方面：(8(、1999年英国高血压学会高血压防治指南[6]、中国高血压防治指南[7]和2003年欧洲高血压和心脏学会高血压治疗指南(3(汇综了1999年世界卫生组织/国际高血压联盟高血压治疗指南[4]、1997年JNC-VI[5]、2003年JNC-VII 1．开始使用高血压药物的时间  99mmHg之间，如果有靶器官损害、已诊断有心血管病、糖尿病或10年内冠心病的危险≥15％者，也应开始降压药物的治疗。(150mmHg或舒张压持续在90(收缩压持续≥160mmHg或舒张压持续≥100mmHg者，应开始降压药物的治疗。收缩压持续在140 2．从小剂量开始 使用任何一种降压药，都应先从小剂量开始，以减少不良反应。降压药的不良反应为剂量依赖性的，目前临床上使用的多数降压药剂量—效应曲线平坦，当剂量从小逐渐增加到中等量时，药效也逐渐增加，到中等量后药效增加就很小，而不良反应和毒性可呈对数级增加。应为病人确定一个最小的有效量，既达到控制血压的目的，又将不良反应降得最低。 3．合理的联合用药  Dickerson的研究显示[9]，应用单一的抗高血压药（利尿剂、β受体阻滞剂、ACE-I、CCB）血压降至<140/90mmHg水平的比例约39%，降至<135/85mmHg的比例仅20%。大型临床试验HOT、UKPDS也证明要严格控制血压，约70%的患者需联合使用二种及二种以上降压药，目标血压越低，联合用药的比例及药物种类越多[10,11]。使用小剂量不同作用机制降压药的联合，其协同作用不仅可增加降压效果，而且同时可使不良反应率降低及不良反应程度减小。如果第一个药物的疗效不理想，通常宜加用小剂量的第二种降压药（不同类型），而不是加大第一种药物的剂量。 4．使用长效降压药  长效降压药（降压谷峰比值>50%）每天服用一次，能持续24小时的降压效果，更平稳地控制血压的波动，包括防止清晨血压急剧升高，从而起到平稳降压，保护靶器官，减少心脑血管事件发生的危险。长效降压药另一个优点是提高患者治疗的依从性。Greenberg[12]曾汇总了26项临床研究的结果，发现每日3次用药与每日1次相比，坚持用药的比例分别为52%和73%。提高依从性对于需终生治疗的高血压患者来说是十分重要的。 5．全面降低心血管危险  治疗高血压的目的是最大限度地降低心血管病的死亡和病残的总危险。高血压患者的心血管危险不仅取决于血压水平，还取决于同时存在的危险因素的数量和程度。因此，在药物治疗高血压的同时要改变患者不良的生活方式，消除不利于心理和身体健康的行为和习惯。对于存在的危险因素、靶器官损害及并存的临床情况应进行评估和危险分层，并干预所有可逆性的心血管危险因素（如吸烟、肥胖、异常脂蛋白血症或糖尿病），适当处理并存的临床情况。减少高血压患者的心脑血管危险，降压是第一位的。 6．临床试验 目标血压HOT研究及随后的多项大型临床试验（PROGRESS，HOPE，ALLHAT，UKPDS，MICROHOPE，ABCD）的结果提示应更积极降压，目标血压宜下调，尤其是伴糖尿病或慢性肾脏疾病的患者。JNC 提出：大多数高血压患者的目标血压为(3(VII<140/85mmHg；伴糖尿病或慢性肾脏疾病的患者降压宜<建议积极降压，至少应(8(130/80mmHg。2003年欧洲高血压和心脏学会高血压治疗指南<140/90mm-Hg，如果能耐受的话，可降得更低；糖尿病患者应<130/80mmHg。WHO-ISH和中国高血压防治指南中提出：青年、中年人或糖尿病患者降压至理想或正常血压（<130/85mmHg）；老年人至少降至正常高值（<140/90mmHg）最妥。 二、联合用药与个体化治疗 1．降压药物的研究进展  甲基多巴）等。利尿剂和β受体阻滞剂于20(受体激动剂（可乐定、(从20世纪起，大量降压药被发现并应用于临床，老一代的降压药有神经节阻断剂（ganglioplegics）、作用于外周的肾上腺素能神经节阻断剂（胍乙啶、利血平、萝芙木生物碱）、血管扩张剂（肼屈嗪和双肼屈嗪）及中枢 世纪60年代开始用于抗高血压治疗，并一直延续至 受体阻滞剂。人们的精力集中在新药的研制，关注不同降压药物之间的比较和争论，总之大家关注的主要还是降压药的本身，却忽略对降压治疗方案的研究或没有引起足够的重视。(今，由于药物降压治疗是控制高血压的主要手段，九十种降压新药进入临床，形成目前主要的六大类：利尿剂、β受体阻滞剂，血管紧张素转换酶抑制剂（ACE-I）。钙拮抗剂（CCB），血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）和 2．联合用药与个体化治疗  甲基多巴+噻嗪类利尿剂或利血平+肼屈嗪+氢氯噻嗪。此外，噻嗪类和保钾利尿剂也经常合用。到七十年代越来越多固定配方的复方制剂用于临床。在国内，以利血平、氢氯噻嗪、肼屈嗪等组成的复方降压片、复方降压胶囊使用非常广泛。然而，七十年代末提出并强调以足量、单一药物开始的“阶梯治疗”(联合用药并非新概念，早在五、六十年代就开始联合应用降压药，如利血平+氢氯噻嗪（HCTZ）、 （stepped care）和“个体化”治疗（individual therapy），逐渐淡化了联合用药。 阶梯治疗主张从小剂量的单一药物开始，逐渐增加剂量到中等、甚至大剂量；如果第一种药物未取得满意的降压效果，则更换另一种药物，并调整剂量。临床上阶梯治疗以利尿剂或β受体阻滞剂为第一阶梯；分别以β受体阻滞剂、利血平、甲基多巴和肼屈嗪、哌唑嗪为第二阶梯；再分别以肼屈嗪和利尿剂为第三阶梯；以胍乙啶、苄甲胍、异喹胍为第四阶梯。以减体重、低盐膳食、戒烟、限制饮酒量与适度体力活动为辅助措施。阶梯治疗的基本原则是在前三个阶梯中，必须用一个利尿剂，否则可因水钠潴留造成假耐药现象。早期阶梯疗法的主要缺点是存在严重的不良反应。长期使用利尿药普遍出现低血钾、高尿酸血症；MRC试验5年观察结果还发现12%的患者发生阳萎，14%糖耐量异常。早期的阶梯疗法均以利尿剂为首选药，忽视了高血压的异源性，妨碍了选择性药物治疗。此外，七、八十年代以利尿剂和β受体阻滞剂为主的抗高血压的临床试验尚未能令人信服地证明降压能减少冠心病的发生率和死亡率，因此学者们寄希望于对血脂有良好作用的新药CCB与ACE-I，而且无水钠潴留的副作用，可不与利尿剂合用，故推荐为新的第一阶梯药。在新的阶梯疗法中，可选用利尿剂、β受体阻滞剂、CCB或ACE-I中任何一种为第一线药，自小量开始直至剂量加到超过剂量效应曲线或出现不良反应为止。此时可转移到另一类第一线药或减少第一个药的剂量而加上另一类药。 受体阻滞剂哌唑嗪或作用于中枢的可乐宁），结果各种药物将舒张压控制在(随着对高血压发生发展的病理生理机制的深入了解，针对降压药的药效学和药理学特点所确立的“个体化”治疗观念占据了优势。认为心率快提示交感神经兴奋性高，如年青高血压患者选用β受体阻滞剂；高血压按血浆肾素水平分型，高肾素型者选用ACE-I；低肾素型、盐敏感者，有水钠潴留倾向，优先考虑利尿剂；CCB或利尿剂可能对老年高血压更有效；ACE-I或β受体阻滞剂可能对年青人降压效果较好。但是，事实上上述的推测与实际降压效果并不完全一致。Materson等进行了一项大型临床研究（n=1200），患者随机服用一种降压药（利尿剂氢氯噻嗪、β受体阻滞剂阿替洛尔、ACE-I卡托普利、<90mmHg的成功率没有明显差异[13]。近年来许多临床试验得出相同的结果，各类降压药按一般推荐剂量，降低血压的作用大体相似，经安慰剂校正后，SBP下降7~13mmHg及DBP下降4~8mmHg[4]，而且降压幅度相同，所产生的减少心脑血管事件危险的作用在不同类降压药之间的差别并不显著[14]。从另一方面来看，临床研究的结果显示，既使使用所谓全量，无论是ACE-I、ARB、利尿剂、β受体阻滞剂还是CCB，均需加用另一种甚至二种以上降压药，才能使大多数高血压患者获得满意的降压效果。如果患者治疗前血压>160/100mmHg，或具有多项危险因素（如合并有糖尿病、肾功能不全），往往需要使用3种以上的降压药，才能使血压控制在新的目标水平<130~135/80~85mmHg[14]。PRATIK研究[15]将14066名高血压患者按危险因素多少分成三组，第一组无危险因素，第二组1~2个危险因素，第三组危险因素3个或3个以上。血压控制率（<140/90mmHg）第一组为42.9%，第三组仅27%；血压控制者中需联合用药的比例第一组为34.2%，第二组为43.5%，而第三组达55.8%。因此，有充分的理由应该把更多的注意力集中在治疗方案的研究和选择上。 从理论上讲，应该对具体病例进行具体，给予有针对性，即“个体化”药物治疗。但事实上在高血压的病因、发病机制、病理生理、靶器官损害及其危险因素等方面并没有完全搞清，尚无一批作用机制不同、安全有效降压和保护靶器官的降压药物供选择，目前降压治疗不可能真正针对“个体”，实际上处于针对“群体”的状态。因此，治疗方案的研究和选择是符合目前的实际情况，具有重要的临床指导意义。 三、高血压药物治疗方案 联合用药有两种形式，一种是固定小剂量的复方制剂，另一种是按需联合。 （一）    固定小剂量复方制剂  不同作用机制的小剂量药物联合，比大剂量单药的降压效果更好，血压控制率可由50%左右提高到70%左右，而不良反应却明显减少，与安慰剂相近。固定剂量的组合，目前认为有效的有ACE-I + 利尿剂、ARB +利尿剂、CCB +利尿剂、β受体阻滞剂+利尿剂、CCB +ACE-I等[16]。目前已证明有效而且安全，并在临床上使用的固定小剂量复方制剂有： 1. Capozide：卡托普利25mg或50mg+HCTZ 15mg或25mg。如单用卡托普利每天需服用3~4次，但加用HCTZ后每日只需服用1次。 2. Preterax：培哚普利2mg+吲哒帕胺0.625mg。 3. Ziac：比索洛尔2.5、5或10mg/HCTZ 6.25 mg。如果单用比索洛尔2.5mg或HCTZ 6.25mg，大约只有10%~20%的患者达到目标血压，但两者联合使用，达标率可增至70%[17]。 4. Hgzaar（海捷亚）：氯沙坦50或100mg/HCTZ 12.5或25mg。 其他固定剂量的复方制剂还有20多种（表1）。 固定剂量的复方制剂体现了合理联合用药，可明显提高疗效和安全性，而且使用方便、依从性好，并能降低支出，提高成本/效益比。但是，固定了联合用药的种类和剂量，不能根据临床情况灵活地进行调整。譬如并发心力衰竭，需要增加利尿剂的剂量，要对ACE-I或/和β受体阻滞剂的剂量进行滴定和递增，固定剂量的复方制剂就难以适应这种临床需要。 （二）    按需联合用药治疗方案  1978年世界卫生组织肯定了阶梯治疗，并成为临床医生治疗高血压的用药步骤。经10年来的广泛实践，加上新的降压药的不断问世，阶梯治疗又有新的发展。1988年美国高血压普查治疗委员会推荐可随不同病情灵活选药的新阶梯式用药程序（individualized step-care therapy for hypertension）。随着对高血压治疗原则的深入了解，在许多研究高血压治疗的临床试验中提出了按需联合用药的治疗方案，下面作一比较分析。 1. HOT（Hypertension Optimal Treatment）研究的五步治疗方案[10]： 第一步 非洛地平（波依定）5mg 第二步 波依定5mg+小剂量ACE-I或β受体阻滞剂 第三步 波依定10mg+小剂量ACE-I或β受体阻滞剂 第四步 波依定10mg+ACE-I或β受体阻滞剂剂量加倍 第五步 波依定10mg+ACE-I或β受体阻滞剂量加倍+小剂量利尿剂或其他降压药物 表1    部分固定剂量的复方制剂     商品名    复方制剂 1．ACE-I+利尿剂        Lotensin HCTZ    苯那普利5.10或20mg/HCTZ 6.25、12.5或25mg     Vaseretic    依那普利5或10mg/HCTZ 12.5或25mg     Prinzide, Zestoretic    赖诺普利10或20mg/HCTZ 12.5或25mg 2．ARB+利尿剂        Atacand HCTZ    Candesartan 16mg/HCTZ 12.5mg     Avalide    伊贝沙坦150或300mg/HCTZ 12.5mg     Diovan HCTZ    缬沙坦80或160mg/HCTZ 12.5mg 3．β受体阻滞剂+利尿剂        Tenoretic    阿替洛尔50或100mg/氯噻酮25mg     Lopressor HCTZ    美托洛尔50或100mg/HCTZ 25或50mg     Corzide    纳多洛尔40或80mg/苯氟噻嗪5mg     Inderide LA    普萘洛尔（缓释）80、120或160mg/HCTZ 50mg 4．CCB+ACE-I        Lotrel    氨氯地平2.5或5mg/苯那普利10或20mg     Teczem    地尔硫卓180mg/依那普利5mg     Lexxel    非洛地平5mg/依那普利5mg     Tarka    维拉帕米（缓释）180或240mg/群多普利1、2或4mg 5．其他        Moduretic    氨氯地平5mg/HCTZ 50mg     Combipres    可乐宁0.1、0.2或0.3mg/氯噻酮15mg     Aldoril    甲基多巴250或500mg/HCTZ 15、25、30或50mg     Demi-Regroton    利血平0.125或0.20mg/氯噻酮25或50mg     Ser-Ap-Es    利血平0.1mg/肼屈嗪25mg/HCTZ 15mg     Hydropres    利血平0.125mg/HCTZ 25或50mg     Alactazide    呋噻米25或50mg/HCTZ 25或50mg     Dyazide, Maxzide    氨苯喋啶37.5、50或75mg/HCTZ 25或50mg     北京降压0号    利血平0.1mg/双肼屈嗪12.5mg/HCTZ 12.5mg/三氨苯喋啶12.5mg/氯氮卓3mg     复方降压片    利血平0.032mg/双肼屈嗪3.2mg/HCTZ 3.2mg/利眠宁2.0mg/异丙嗪2.0mg/维生素B1、B6、泛酸钙各1.0mg/氯化钾、三矽酸镁各30mg     降压静    利血平0.1mg/双肼肽嗪10mg/HCTZ 12.5mg 2. LIFE（Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study）的四步方案 [18] ： 第一步 氯沙坦50mg或阿替洛尔50mg 第二步 氯沙坦或阿替洛尔50mg+HCTZ 12.5mg 第三步 氯沙坦或阿替洛尔100mg+HCTZ 12.5mg 第四步 氯沙坦或阿替洛尔100mg+HCTZ 12.5~25mg+其他降压药 3. INSIGHT（International Nifedipine once-daily Study Intervention as a Goal in Hypertension Treatment）试验的五步方案[19]： 第一步 硝苯地平控释片（拜新同）30mg 第二步 拜新同60mg 第三步 拜新同60mg+阿替洛尔25mg或依那普利5mg 第四步 拜新同60mg+阿替洛尔50mg或依那普利10mg 第五步 拜新同60mg+阿替洛尔50mg或依那普利10mg+其他降压药 4. SILVHIA(Swedish Irbesartan Left Ventricular Hypertrophy Investigation versus Atenolol trial)[20] 第一步  伊贝沙坦150mg或阿替洛尔50mg 第二步  伊贝沙坦300mg或阿替洛尔100mg(第6周) 第三步  伊贝沙坦300mg或阿替洛尔100mg+ HCTZ 12.5~25mg（第12周） 第四步  伊贝沙坦300mg或阿替洛尔100mg+非洛地平5~10mg（第24周） 5. SHEP（Serum uric acid, diuretic treatment and risk of cardiovascular events in the Systolic Hypertension in the Elderly Program）[21] 第一步  氯噻酮12.5mg 第二步  氯噻酮25mg 第三步  氯噻酮25mg+阿替洛尔25mg或利血平0.05mg 第四步  氯噻酮25mg+阿替洛尔50mg或利血平0.1mg 上述治疗方案有几个特点：①首选药物和从小剂量开始。上述临床实验选用的首选药各不相同，但无论选哪一类药，第一步均为小剂量。美国JNC VII强调噻嗪类利尿剂应该用于大多数无并发症的高血压患者（单用或合用），某些具有高危因素的患者可选用其他类降压药。欧洲高血压治疗指南强调抗高血压治疗的获益主要源于血压降低本身，因此各种抗高血压药物（利尿剂、β受体阻滞剂、ACE-I、CCB和ARB）均可作为首选药，可根据患者的具体情况由医师选用。②分步达到目标血压。不管分四步还是五步，都体现分阶段的联合用药和逐步递增剂量的指导思想。虽然每步间隔的时间不等，但间隔期均较长，以达到平稳降压的目的，减少不良反应，提高耐受性。③均采用不同类别降压药的联合应用，以增强降压效果和降低不良反应的发生率。JNC 。最近美国JNC(22(VII主张利尿剂用于联合治疗方案。利尿剂均能与β受体阻滞剂、ACE-I、CCB或ARB合用，在降压疗效、减少临床事件发生及耐受性不亚于其他药物，而且价格低廉 提出：若患者血压比目标水平高20/10mmHg以上，初始治疗即应采用两种药物的联合治疗，其中一类药物是噻嗪类利尿剂。④分步组合药物和滴定剂量。药物的组合和剂量的滴定可根据临床情况和医师的经验调整，体现了相当的灵活性，这一点明显优于固定剂量的复方制剂，使联合用药更趋于合理，也更能充分发挥联合用药的优势。⑤上述新阶梯式用药程序主要区别在第二步：一种以HOT研究为代表，采用两种小剂量不同作用机制降压药的联合作为第二步；另一种方案则采用加大首选药物的剂量作为第二步。WHO-ISH高血压治疗指南中指出：如果患者对单一药物有较好反应，但血压未能达到目标，应当在患者能够很好耐受的情况下增加该药物的剂量。合理的联合用药，通常宜加用小剂量的第二种降压药（不同类型），而不是加大第一种药物的剂量，目的是使两种药物都使用小剂量，而尽可能减少不良反应。以HOT研究为代表的治疗方案似乎更符合WHO-ISH高血压治疗指南中提出的原则。(3(VII 尽管临床试验按其研究目的干预方法可能有一定的局限性，但是获得了良好效果临床试验的治疗方案，显然为规范临床治疗具有实用的参考价值。然而针对高血压治疗方案的研究还很少，有待于循证医学的证据，以及在临床实践中积极地不断总结经验。 高血压的联合治疗 高血压的联合治疗 柯元南 中日友好医院 一、高血压病人如何开始药物治疗 高血压病人在调整生活方式的基础上（如减轻体重、减少饮酒量、增加体力活动、减少盐摄入、戒烟等）如还不能将血压控制在140/90mmHg以下，就应该开始药物治疗。开始决定药物治疗需要考虑以下几个方面因素：血压升高的程度、靶器官损害是否存在，是否已经合并临床心血管疾病，以及是否合并存在其他危险因素。高血压Ⅱ、Ⅲ期，或属于高危的病人（已有心血管疾病或糖尿病）确定高血压后应立即开始药物治疗。药物治疗降低血压可有效地降低心血管并发症发生率，并对脑卒中、冠心病事件、心衰、肾脏疾病进展、高血压恶化和所有原因死亡均有防护作用。 对大多数患者，应首先使用基本药物的最低剂量。再根据患者的年龄、需要和治疗反应有地缓慢加量。最好选择每日服药一次的长效制剂（T/P比值应大于0.5）。这可以增加患者的顺应性，最终达到持续、平稳地控制血压的目的，并防止或减少清晨血压波动引起的猝死、心脏事件和脑卒中的增加。 二、用的降压药物和初始降压药物的选择 常用的降压药物有以下七类： 1.    利尿剂：双氢克尿噻、速尿、氨苯喋啶、阿米洛利、螺内酯、吲哒帕胺等。 2.    β受体阻断剂：美托洛尔、阿替洛尔、比索洛尔、普萘洛尔、卡维地洛、拉贝洛尔、阿罗洛尔等。 3.    钙拮抗剂（CCB） 非二氢吡啶类钙拮抗剂：地尔硫卓（缓释）和维拉帕米（缓释）等。 二氢吡啶类钙拮抗剂：氨氯地平、非洛地平、尼卡地平（缓释）、硝苯地平（缓释或控释）、乐卡地平、尼群地平、拉西地平等。 4.    血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）：苯那普利、卡托普利、 依那普利、福辛普利、赖诺普利、雷米普利、咪哒普利、培哚普利、西拉普利等。 5.    血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）：氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦等。 6.    α1受体阻断剂：特拉唑嗪、多沙唑嗪、乌拉地尔等。 中枢降压药：可乐定、莫索尼定、甲基多巴等。 初始降压治疗药物的选择应当个体化地考虑病人的具体情况： a.    合并心衰：ACEI、利尿剂。 b.    合并心肌梗死：β受体阻断剂（无内源性拟交感活性）、ACEI。 c.    合并心绞痛：β受体阻断剂、CCB。 d.    老年单纯收缩期高血压：利尿剂、长效CCB（二氢吡啶类）。 e.    合并房性心动过速和房颤：β受体阻断剂、非二氢吡啶类CCB。 f.    合并糖尿病：ACEI、CCB。 g.    合并脂质代谢障碍：α1受体阻断剂。 h.    合并甲亢：β受体阻断剂。 i.    合并原发性震颤：非心脏选择性β受体阻断剂。 j.    合并前列腺肥大：α1受体阻断剂。 k.    合并偏头痛：非心脏选择性β受体阻断剂、非二氢吡啶类CCB。 初始治疗药物的选择同时也应考虑到各类药物的禁忌症（相对禁忌和绝对禁忌）： 1.    利尿剂：慎用于糖尿病（大剂量）、痛风、脂质代谢紊乱（大剂量）及肾病（保钾利尿剂）。 2.    β受体阻断剂：慎用于抑郁症、糖尿病、脂质代谢紊乱（大剂量）、稳定的心力衰竭、外周血管病等，而禁用于支气管痉挛性疾病、 Ⅱ度或Ⅲ度心脏传导阻滞及不稳定的重度心力衰竭等。 3.    CCB：禁用于Ⅱ度或Ⅲ度心脏传导阻滞（非二氢吡啶类CCB），慎用于心力衰竭（除外氨氯地平和非洛地平）。 4.    ACEI和ARB：禁用于妊娠及双侧肾动脉狭窄、肾病Cr >3.5mg/dl。慎用于单侧肾动脉狭窄，血Cr1.3-3.5 mg/dl。 5.    α1受体阻断剂：应注意体位性低血压。 6.    中枢性降压药：禁用于抑郁症。甲基多巴禁用于肝脏疾病。 7.    利血平：禁用于抑郁症。 三、可调整降压药物 根据高血压病人的具体情况，选择一种降压药进行治疗2周后，如未达到目标血压（<140/90 mmHg），应对所用降压药进行调整。如降压效果不好，且出现不易改善的副作用，可考虑换用另一种降压药。如果降压疗效不够好，但无副作用，可考虑加用不同类的第二种降压药。如果仍未达到目标血压，可考虑继续增加其它类型降压药。有些难治性高血压有时可能需要多达4-5种不同类型的降压药。这时深入细致地研究病情去除和治疗合并存在的使血压难以控制的情况，可能有助于血压的控制。例如，肥胖的病人减肥，纠正睡眠呼吸暂停、尿毒症的病人透析减少血容量、戒除烟酒、合用改善胰岛素抵抗的药物、停用可增高血压的药物（如口服避孕药、皮质激素、非甾体抗炎药、环孢素、促红细胞生成素、抗抑郁药、甘草、咖啡因等）。 四、为什么要联合用药 联合用药目的是为了增加降压疗效，减少副作用。 每一类降压药在常用剂量下，降压达标率不高。例如卡托普利仅为22%，非洛地平仅为28%。增加单药剂量，降压疗效并不能成比例地增加，而药物的剂量依赖性副作用却随剂量增加而成比例地增加。如果选择另一类不同作用机制的降压药联合应用，一方面可以增强降压疗效，另一方面有时可能可以抵消一部分药物的副作用。例如ACEI单独使用时降压幅度不太大，同时有使血钾升高的副作用。如加用小剂量噻嗪类利尿剂，可大大增强其降压疗效，同时噻嗪类的排钾作用正好抵消了ACEI的保钾作用。所以目前对单药不能控制血压达标的患者，主张小剂量降压药物联合应用。许多大规模临床研究为了使血压长期控制在一定水平，均采用联合用药。如UKPDS为了将舒张压控制在<85mmHg，78%的病人联合用药两种以上。HOT研究中，为了使舒张压控制在<80mmHg，72%的病人联合用药两种以上。有些病人甚至需要3-4种降压药才能使血压达标。 五、怎样联合用药 人体的血压取决于心输出量和外周阻力。各种降压药一般均通过减少心输出量或外周阻力而达到降压的目的。例如，利尿剂通过减少血容量来减少心输出量。β阻断剂抑制心肌收缩力和减慢心率来减少心输出量。ACEI、ARB、CCB及α1受体阻断剂等则是通过降低血管阻力来达到降压目的。一般联合用药均采用不同作用机制药物的联合。常用的联合用药方案有： 1.    利尿剂和β受体阻断剂联合：对心输出量的降低有协同作用。 2.    利尿剂和ACEI或ARB联合：利尿剂引起的RAAS激活可被ACEI或ARB抵消，同时利尿剂丢钾的副作用，也可能ACEI或ARB抵消，而降压疗效则大大增强。 3.    β受体阻断剂和双氢吡啶类CCB联合：后者因血压降低而引起的交感神经兴奋副作用，如心悸、脸红等，可被β受体阻断剂抵消，降压疗效大大增强。 4.    CCB和ACEI或ARB联合：前者引起的交感神经兴奋和RAAS激活，可被ACEI或ARB抵消。 5.    β受体阻断剂和α1受体阻断剂联合：对交感神经的阻断更强，而β受体阻断剂对外周血管的收缩作用，可被α1受体阻断剂对外周血管的扩张作用而抵消。 两种降压药如可能会相互削弱降压疗效或增加副作用，则不宜联合使用。例如（1）CCB和利尿剂，利尿剂使用后的体内低钠环境可能会降低CCB的降压疗效，因为CCB一般在高钠环境中能发挥最大降压作用。但是有时使用CCB后发生踝部水肿，合用少量利尿剂可以减轻这一副作用。（2）ACEI和保钾利尿剂均可使血钾升高，因而不宜联合使用。（3）非二氢吡啶类CCB和β受体阻断剂均有心脏抑制作用，也不宜联合使用。（4）ACEI和ARB目前不主张联合使用，但已有资料证明长期使用ACEI后其疗效逐渐减低，即所谓逃逸现象。这可能是由于人体通过旁路也可合成血管紧张素的缘故。合用ARB从AⅡ受体水平阻断RAAS，可能可以更有效地阻断RAAS。同类的不同种药物也不主张联合使用，因可增加副作用。 六、用药到复方制剂 在高血压的治疗中，联合用药的广泛使用导致研制种类繁多的复方制剂。这些复方制剂大多根据降压药联合用药的原则搭配，有些可以增加疗效，有些可以抵消一部分副作用。国内原有一些复方制剂如复方降压片、降压0号等，虽然其中利血平等成分有较大副作用，但是由于价格便宜，基层医院仍在广泛使用。 复方制剂的优点是：（1）其配方大多是临床经验有很好疗效的组合，因此大多疗效较好。（2）服用方便，不必自己分割药片增加患者服药的顺应性。 复方制剂也有一定的缺点，当一种复方制剂疗效不好时，只能将剂量翻倍，或加用其它种类降压药，或停用该复方制剂，改用其它降压药。服用复方制剂者调整用药方案不如单药组合方便、灵活。对于治疗方案相对已经稳定的病人，换用相应的复方制剂可能给患者带来方便。