多发性硬化的诊断标准2010年修订版

· 226· 虫国壁垒鱼壅堂塑 垒 芏苤壶 生 旦蔓 鲞箜 塑 ! ! ! ! rol 2011，Vo1 ． 18，N。．3 多发性硬化的诊断 2010年修订版简介 2005年版 McDonald标 准发 后 ，许多 新 的研 究资 料 以及专家共识均明确认为：(1)McDonald多发性硬化(Ms) 的诊断标准需要简化以提高可用性；(2)由于 2001和 2005 年版 McDonald标准均来 自欧美成人 的研究，故需在欧美 以外的人群和儿童进行评价。2010年 5月，国际多发性硬 化诊断专家组(International Panel on Diagnosis of MS)在 爱尔兰都柏林召开第 3次会议，讨论空间多发性(DIS)和时 间多发性 (DIT)标 准 的修改 以及 如何 在儿童 、亚 洲人 和拉 美人使用 McDonald标 准。2010版标 准(http：／／onlineli— brary．wiley．eom／doi／10．1002／ana．22366／abstract)重要 的 改变均基于新的研究证据，而对～些还缺乏前瞻性研究的 问题 ，专家组也提出初步建议和有待验证的问题。 首先 ，特别指出 McDonald标准形成的证据主要来源 于欧美国家的以典型临床孤立综合征(CIS)发病的成人复 发缓解性 MS(RRMS)患者，故其主要适用范围是以典型 CIS症状就诊的欧美人群，平均年龄在 3O岁左右，临床表 现可以为单病灶或多病灶，通常累及视神经、脑于／d,脑、脊 髓或大脑半球，MRI资料通常在≤1．5T场强条件下取得。 对有进展 性 截 瘫／d,脑／认 知 症状 怀 疑 原发 性 进展 性 MS (PPMS)者也有初步证据，但在因非特异性神经科症状(疲 劳 、无力或 眩晕)或非特异性 MRI表现 就诊 的人 群 中的证 据有 限，故首先应该 明确患 者是否 为典型 CIS样发 病或怀 疑 PPMS，不 能不加选择地适用于所有神经科患者 。 与之相应的是鉴 别诊 断的原则 ，这 是 MS诊 断 中一直 秉承的，也是临床上有挑战性的实践问题。目前这方面的 资料主要为病例系列报道以及基于此产生的专家共识。本 版标准建议参考欧洲 MS磁共振协作 网(Magnetic Reso— nance Network in Multiple Sclerosis，MAGN1MS)和 美 国 全 国 MS协会 关 于 临床试 验 的 国 际咨 询专 家组 (Interna— tional Advisory Committee on Clinical Trials in MS of the US National MS Society)的共识 ，列 出了常见的和不常见的 鉴别诊断 以及哪些临床和亚临床线索提示需要考虑其他疾 病。在需要鉴别的疾病中，特别提到视神经脊髓炎(NMO) 和急性播散性脑脊髓炎(ADEM)，尤其是在东方人群和儿 童中的鉴别诊断(见下述)。 本版标 准有 3处介 绍 了 NMO。首先 ，目前 已经 明确 NMO的病程、预后 、病理生理机制以及药物疗效与 MS均 不同。专家组建议在下列强烈提示 NMO或 NMO病谱疾 病情 况下要先进行水通道蛋 白一4(AQP4)血清学检查以鉴 别诊断：(1)急性或亚急性脊髓病，且 MRI所示病灶长度超 过 3个脊髓节段，病灶相对对称，主要累及脊髓的中央部 分；(2)严重的双侧视神经炎，且 MRI可见视神经肿胀或视 交叉受累，或者临床表现为水平性暗点；(3)难治性呃逆或 恶心／呕 吐超过 2 d且 MRI显示延髓 导水管周 围病灶 。其 次，在亚洲和拉美人群中尤其要鉴别 NMO病谱疾病(见下 述 )。第三 ，与 NMO的鉴别可能受到 AQP4抗体检测方法 敏感性、合并脑内病灶以及在给予免疫抑制治疗的患者难 以发现长节段脊髓病灶等情况的影响。 其次 ，再次强调对症 状和体 征 的正确 是诊断 的先 决条件 。在无感染或发热 的情况 下，取 得 目前 或既往 出现 的能够提示急性炎性脱髓鞘事件的典型症状或客观的 体征 ，且症状和／或体征持续超过 24 h才能视作 一次发作 。 阵发性 症状 可以作 为发作事件 ，但需要在超 过 24 h多 次反 复出现才能视作一次发作。新发症状必需有神经系统检查 的客观记录，典型的发作病史可以视作相对合理的发作证 据。但专家组提出必须有至少一次通过神经系统检查证据 支持 的 发 作 ，且 在 既 往 有 视 觉 症 状 者 有 视 觉 诱 发 电位 (VEP)异常或在既往有神经系统症状者在其相应的部位有 MRI所见的脱髓 鞘病灶，才能诊断“确诊 的 MS”。 第三，MRI子标准的进步以及与临床表现的整合有助 于便捷且尽早诊断 MS。MRI可以在典型 CIS患者再次出 现临床事件前替代临床事件诊断 MS。本版标准最重要的 修改是采取 了 MAGNIMS研 究组 关于 DIS和 DIT的前瞻 性研究证据，这些研究将简化的MRI子标准与临床特征整 合在一起与原有标准进行 比较来验证 ，发现新的 MRI子标 准进一步提高了敏感性 同时不减低 特异 性 ，并 减少 了必须 的检查次数 。但近来有研究报道 了首次临 床事 件前即 出现 大量 MRI脑内病灶者 ，这样的患者“偶然”被发现有 MS样 病灶 ，且 随访 出现临床发作或典型病灶持续增加 ，目前被冠 以“影 像 孤 立 综 合 征 (radiologically isolated syndrome， RIS)”的名称 。对 RIS患者 ，专 家组在本版标准 的问题与展 望部分认为 目前还缺乏足够证据支持在只有影 像学表现时 即诊断 MS，即使有诱发电位或典型脑脊液的改变，只要没 有能提示 MS的临床症状 ，就 不能诊断 MS，建议密切随访 。 DIS子标准主要来 自 Swanton等的研究，原则是减少 所需的病灶数 目，但保留并沿袭了既往标准中对病灶所在 部位 的要求 。需要注意 的是 ，在脑干 或脊髓 综合征 患者 中 位 于有症状部位 的一个或多个病灶不计入到 DIS子标准要 求 的病灶 中。专家组根据研究证据认为 MAGNIMS的 DIS 子标准简化 了诊断过程 ，保持了特异性且增加 了敏感性。 2005版标准已经简化了DIT子标准，但仍然需要相隔 30 d的两次 MRI扫描。研究发现摒弃了 30 d后的第 2次 扫描并不使特异性减低，因此本版修订时专家组认为无论 基 线 MRI扫描 在 何 时，只要 发现 新 的 T2病 灶 即 可确定 DIT。近来 MAGNIMS研究组 证实 了 以往 的研究结 果 ，发 现只要一次扫描发现 DIS的证 据且 同时有无症状 的增 强和 非增 强病灶 即可高度 特 异性地 预 测临床 确诊 的 MS (CDMS)，能够可靠地替代以前的 DIT子标准。因此专家 组提出只要确认增强病灶不是其他病因所致，同时有增强 和非增强病灶即可诊断 DIT，但是在基线 MRI扫描没有同 中国神经免疫学和神经病学杂志20l1笙 苤 鲞蔓 塑 ! rU l鱼： ! 翌! ! !： ! ： ‘227。 时发现增强和非增强痫灶者仍需有再次临床事 件或随访扫 描发现新 的增强病灶或 T2病灶才能确认 DIT。 第 四，专家组再 次确认 了脑脊液检 查异常 (IgG指数增 高或彳『≥2条血液 rIJ未 见的寡 克隆 区带 )足 炎性 脱髓 鞘疾 病的重要支 持证 据 ，有 助于 排除 其他 疾 病且 预 测 CDMS。 在 2001年和 2005年 版标 准中 ，发现脑 脊液 异常 可 以使 对 诊断 DIS所需 的 MR1要求降低(有脑 脊液异常 时仅 需要≥ 2个 MS病灶 即可诊断 )。但在 本版 的 DIS和 DIT子标 准 条件下 ，专家组 认为对存 在脑 脊液异 常的 患者进 一步放 宽 MRI要求足不适 当的，因为 MA(；NIMS研究组 尚未 评价脑 脊液状况对诊断标准的影响。 第血 ，PPMS的诊断 ：2005年版标 准明确了脊髓 病灶和 脑脊液检杏在 PPMS诊断 中的价值 ，被神 经病学 界广泛 接 受也 被用作 临床试 验 的人选标 准。为 了保持 MRI标准 在 本版中的统 一 日J考 虑 到 PPMS的 特 点 ，专 家组 建 议 保 持 2005年版 的基本要求 ，只将脑影像 学标准 替换 为 卜述基 于 MAGNIMS研究组的 DIS子标准 。这个建议得到 了 PPMS 诊断标准 比较研究 的支持 。 脑脊液 的诊断价值 以及 PPMS诊 断标 准还需要进一 步 前瞻性研究评价 。 第六 ，儿 童 Ms的诊断 ：青春 期发病 的 MS与成 人发病 的 MS相近 ，11岁前发病 的 MS患者的病灶较大 ，形 态也更 不典 ，诊断方面与成 人 的不 同主 要在 DIs子 标准 。但 已 有研 究报 道 DIS子标准在儿童 MS患者 中具 有高度 的敏感 性和 或特异性。专家组荩于共识提 本版修 订的 DIS子 标准也适 于儿童患者 ，尤 其是 以 CIS发 病 的急性脱 髓鞘 事 件患儿 。但是大约 15 ～2O 的患 儿以脑病 样症状 发病 ， 有多灶性受累 ，难 以与急性播散性脑 脊髓炎 (ADEM)鉴别 。 且儿童 MS患者 的病灶较 成人 容易 消失 ，然后再 出现 新病 灶 。目前儿童 MS诊 断标 准 的 同际共 识 要求对 以 ADEM 样症状发病 者 确 认 ≥ 2次 非 ADEM 样 发 作 或 者 1次 非 ADEM 样发作 ，随 后发 现 临眯 上 无症 状 性 病灶 才能 诊 断 MS。专 家 组 认 为 对 于 ADEM 样 发 病 的 儿 童 ，基 于 MAGNIMS研究组 的 DIS和 I)IT 子标准 并不适 用 ，需要 临 床和 MRI随访 。 第七 ，亚 洲和拉美人 群的诊断 ：尽管 McDonald标 准也 在这些人群中应用，但因临床表现类似 NMO的患者比例 较高而存在争议 。亚洲 国家 的专 家主要基 于东亚地 区的研 究提 出了修订 意 见 ，主要 在 于脊 髓病 灶 形态 、脑 内 病灶 数 目、脑脊液检查以及病灶是否局限于脊髓。专家组认为 目 前亚洲国家使 用 的视神 经脊髓 型 MS(OSMS)这个 术语 是 经典 MS和 NMO的混合 体，存在 以下问题 ：(1)多 数 NMO 可以复发 ；(2)AQP4抗 体有助 于诊断 NMO且可 以把 以前 被排除在 NMO之外的有症状 性脑 内病灶者 归入 NMO 的 范畴 ；(3)选 择性 视神经和脊髓受累不能 区别 NMO和 MS。 但的确存在相当数量的亚洲患者不符合修订的Wingerchuk 诊断标准的情况 。专家组建 议在怀 疑 NMO或 NMO病谱 的患者先采用可靠的 AQP4抗体检测方法鉴别，尤其是在 亚洲人群和拉美人群。该抗体在 经典“西方 型”MS患者 中 意义不大。目前证据表明只要排除 NMO或 NMO病谱患 者 ，亚洲和拉美人 群 中的 “西 方 型”MS患者 与欧 美人群 中 的相似 ，基于 MAGNIMS研究 组 的 MR1子 标 准可 以适 用 于这些人群 ，但还需要 进一 步验证 。专家组 并未 评价亚 洲 专家提 出的修订意 见 ，也未对 介于 NMO病谱 与“西方 型” MS之 间或 随访 中发现临床表现 向相反 方向转化 者 的情 况 给予评价 。 总之 ，2010版 McDonald标 准在 秉承 以往 MS诊 断标 准原则 的基 础上 ，对诊 断 流程进 行 了简 化 ，保持 了特异 性 ， 增加了敏感性和实用性，在欧美和其他地区以典型 CIS发 病 的西方 型成人 或儿童 RRMS患者 以及 在 PPMS患 者的 诊断中将起重要作用 。 最后 ，专家组提出诊 断标准 的修 订会 引起 自然史研 究 或I临床试验 中预后数据 的变化 ，这在研究 中需要特 别注意 。 本版修订基于 2005年版 ，具体实施过程 中需 要充分理解上 述各种修订基于的证据强度 以及修改 的主要 内容 。 (青 岛大学 医学 院附属 医院神经 内科 李 海峰 供 稿) (上接第 205页 ) [6]真富盛．细胞形态直体计量学[M]．北京医科大学与巾 国协和医科 大学联合 出版社．1 989．8，24． [7]Van Reempts J．Van Dcuren B，Van de Ven M。et a1． Flunarizine reduces cerebral infarct size after photo— chemically induced thrombosis in spontaneously hyper tensive rats[J]．Stroke，1 987，18：11l3 1119． [8]Bederson JB，PittS I H，Germano SM，et a1．Evalua tion of 2，3，5 Triphenyltrazolium chloride as a stain for detection and quantification O fexerimental cerebra1 infarction in rats[J]．Stroke，l986，l 7：1304一l308． [9]Yu G，Lno Y，Peng GG，et a1．Effect and mechanism of protein Kinase C inhibitor on cerebral ischemia in rats[J]．Stroke Nerv Dis，2002，9(6)：321-324． ElO]张焰 ，陈群 ，颜学军 ，等．灯盏 细辛对 沙土 鼠脑 缺血再 灌注损伤 的影 响[J]．I临床麻醉学杂志 ，2001，17：622— 625． [11]刘 华 ，廖维清 ，周 华 ，等．灯 盏细辛注射液对大 鼠缺血 再灌 注损伤 后梗 死面积比和波谱 的影 响[J]．中草药 ， 2006，37(6)：898～901． L 1 2]Hu XM，Zhou MM，Zeng FD．Neuropetective effects of scutellarin on rat neuronal damage induced by eere— bral ischemia／reperfusion[J]．Acta Pharmacol Sin， 2005，26(12)：1454 14591． (收稿 日期 ：2Ol1—0l一05) (本文编辑 ：时秋 宽)