滋阴清热法防治阴虚内热证急性放射性口腔炎临床研究

主垦主堕匿箜金蓥查：!!!堡!旦箜!!鲞箜!塑盟!!!丛：』!!!!!!!：!!!：垫：堕!：! 滋阴清热法防治阴虚内热证急性放射性 口腔炎临床研究 陈俏妍’ 夏纪严1 韩 凌1 周宏珍2 黎 静3 李云英 摘要 目的 观察滋阴清热法防治鼻咽癌患者急性放射性口腔炎属阴虚内热证的效果。方法 将60 例确诊为鼻咽癌并进行首次放疗的患者，分为两组：治疗组(31例)采用滋阴清热法治疗，对照组(29 例)采用西医治疗方案。观察治疗期间口腔黏膜情况，检测唾液中表皮生长因子(epidermalgrowthfactor， EGF)的含量，并利用欧洲癌症研究与治疗组织(EuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancer， EORTC)的生活质量核心量表QLQ-C30(qualityoflifequestionnaire—core30)评价患者的生活质量。结果所 有患者在放疗中均出现放射性口腔黏膜反应，治疗组的反应轻于对照组(P<0．01)。随着放疗剂量的增加， 两组唾液中EGF的含量呈下降趋势，在放疗至40Gy时下降明显(P<0．01)，至70Gy时降到最低值(P< O．01)，治疗组下降程度均较对照组轻，差异有统计学意义(P<0．01)。两组患者放疗后QLQ·C30生活质量 比较显示：治疗组患者的生活质量总健康状况要优于对照组，两组比较差异有统计学意义(P<0．01)。结论 滋阴清热法可推迟放射性口腔炎出现的时间，减轻放疗反应，能改善患者总体生活质量，对防治急性放射性 口腔黏膜炎有较好的疗效，具有一定的临床推广应用价值。 关键词 急性放射性口腔炎；鼻咽癌；滋阴清热法；中医 ClinicalStudyonTreatmentofAcuteRadiationOralMucositieofYinDeficiency-InducedInnerHeatSyn- dromebyNourishingYinandCleadngHeatMethodCHENQiao·yan，XIAJi-yan，HANLing，etalDepartment ofENT，GuangdongProvincialHospitalofTraditionalChineseMedicine，Guangzhou(510120) ABSTRACTObjectiveToobsewetheclinicaleffectofChinesemedicinefornourishingyinandclearing heattherapy(CMtherapy)intreatingnasopharyngealcarcinoma(NPC)patientswithyindeficiency-inducedin· nerheatsyndrome．andsufferedfromacuteradiationoralmucositis．MethodsSixtypatientswithNPCfittingto theinclusioncriteriaandundergoinginitialdoseradiotherapywereassignedtotwogroups．The31patientsinthe treatmentgroupreceivedCMtherapy，andthe29inthecontrolgroupweretreatedwithstandardWesternmedi- caltherapy．Theconditionoforalmucosaandepidermalgrowthfactor(EGF)contentinsalivaofpatientsduring thetherapeuticperiodwereobserved。meanwhilethequalityoflife(QOL)ofpatientswasestimatedwiththe qualityoflifequestionnaire-core30(QLQ-C30)issuedbyEuropeanOrganizationforResearehandTreatmentof Cancer(EORTC)。ResultsAcuteradiationoralmucositisoccurredinallpatients，buttheseverityinthetreat- mentgroupwasmilderthanthatinthecontrolgroup(P<0．01)．SalivaryEGFcontentdecreasedalongwiththe increasingradiationdosage，itdecreasedsignificantlywhen40Gyradiatedanddowntotheminimumwhen70 Gyradiated．butthedecrementinthetreatmentgroupwaslessthanthatinthecontrolgroup(P<0．01)．Corn- parisonofQOLbyQLQ-C30scaleshowedthatafterradiotherapytheglobalhealthstatusinthetreatmentgroup wassuperiortothecontrolgroup(P<0．01)．ConclusionChinesemedicinefornourishingyinandclearingheat therapycouldactuallypostponetheoccurrenceofacuteradiationoralmucositis，lessentheadversereactionof radiotherapyandimprovepatient’SQOL．showafavorableeffectinpreventionandtreatment。andhasdefinite applicationvalueforclinicalspreading． KEYWORDSacuteradiationoralmucositis；nasopharyngealcarcinoma；nourishingyinandclearingheat therapy；Chinesemedicine 基金项目：加拿大TERRYFOX肿瘤基金子项目(No．Z026)；广东省医学科学技术研究基金(No．A2008235) 作者单位：1．广东省中医院，广州中医药大学第二附属医院(广州510120)；2．南方医院放疗科；3．广州军区总医院放疗科 通讯作者：夏纪严，Tel：020—81887233转33830。E-mail：rxyzlll@yahoo．corn．cn 万方数据 史圄史亘匿缉金盘查!!!!至!旦箜!!鲞箜!塑垡!!!丛：如!z垫!!!!型：垫：塑!：! 目前对鼻咽癌(nasopharyngealcarcinoma，NPC)治 疗首选放射治疗⋯。在放疗过程中患者几乎均发生 或轻或重的急性放射性口腔炎(acuteradiationoral mucositis)。现代医学对放射性口腔炎的治疗疗效尚 不确切，优化的治疗方案仍有待进一步的研究。我们 应用滋阴清热法治疗息有急性放射性13腔炎属阴虚内 热证的鼻咽癌患者，观察其口腔黏膜的动态变化，引入 欧洲癌症研究与治疗组织(EuropeanOrganizationfor ResearchandTreatmentofCancer，EORTC)生活质量核 心量表(qualityoflifequestionnaire—core30，QLQ-C30) 评价其生活质量，并检测患者唾液中表皮生长因子 (epidermalgrowthfactor，EGF)的表达情况，从而探讨 滋阴清热法对对急性放射性口腔炎属阴虚内热证的鼻 咽癌患者的临床疗效。 资料与方法 l 诊断标准放射性口腔炎诊断标准：按中华人 民共和国GBZl62-2004放射性口腔炎的诊断标准执 行¨。；鼻咽癌分期标准：按国际联合抗癌联盟(UICC) (1997)／美国联合癌症委员会(AJCC)(2002)第五版 的鼻咽癌国际分期标准¨1。中医辨证诊断标准按王 士贞主编《中医耳鼻喉咽喉科学》相关标准、4。。 2纳入标准 (1)病理确诊为鼻咽角化性鳞状 细胞癌、分化型非角化性癌、未分化型非角化性癌； (2)根据临床TNM分期¨’，两组M分期为MO；(3)首 次拟接受放射治疗患者；(4)头颈部接受分次照射吸 收剂量达20一30Gy时出现阴虚内热证的临床症状。 症见口干、咽痛，口舌干燥，五心烦热，欲饮，舌质偏红、 少苔，脉细数；(5)卡氏评分≥80分；(6)小学及以上 文化程度；(7)患者年龄18～80岁；(8)签署知情同意 书同意参加本研究，依从性好，可随访者。 3排除标准 (1)过敏体质或对研究药物过敏 者；(2)鼻咽癌非鳞癌的其他病理类型的恶性肿瘤患 者；(3)合并鼻咽癌以外的原发性恶性肿瘤患者；(4) 合并心血管、脑血管、肝、肾、造血系统等严重原发性疾 病；(5)合并活动性结核及其他严重的感染性疾病者； (6)既往和目前有精神疾病和意识障碍不能理解问卷 内容及临终患者。 4 剔除标准及脱落病例 (1)纳入后发现有排除 标准疾病者；(2)未按临床研究方案规定治疗者；(3)头 颈部受分次照射吸收剂量达20～30Gy时不符合阴虚 内热证型诊断标准者；(4)资料不全者；(5)失访者；(6) 患者发生严重不良事件、严重并发症或特殊生理变化， 不宜继续接受试验者；(7)实验中自行退出者。 5一般资料 研究共纳入2007年6月一2008 年2月广东省中医院耳鼻咽喉科、广州军区总医院放 疗科及南方医院放疗科门诊及住院病例共65例，鉴于 医学伦理学原则，不能施行随机对照，故遵从患者意 愿，分别纳入治疗组或对照组，其中治疗组33例采用 滋阴清热中西医结合治疗方案，对照组32例采用两医 治疗方案，最终统计治疗组剔除2例，对照组剔除3 例，最终有效病例61例，其中治疗组31例，对照组29 例，剔除病例比例7．69％。治疗组和对照组间性别、 年龄、诱导化疗等项目分别经x2检验比较差异无统计 学意义(P>0．05)。组间病理类型、临床分期等项目 分别经秩和检验比较差异无统计学意义(P>0．05)。 由上可知患者在两组间的分布情况基本一致，具有均 衡性和可比性(表1)。 表1 两组鼻明癌患者一般资料 (例) 6 放疗20Gy时两组阴虚内热证观察结果(表 2)入选课病例均符合阴虚内热证，两组经秩和检验 比较差异无统计学意义(P>0．05)。 表2 放疗20Gy时两组阴虚内热证症状情况 (例) 绢别 例数u干咽痛口工．干燥五心烦热欲饮舌红少苔脉细数 治疗 31 31 31 31 25 31 30 29 25 对照 29 29 29 29 29 29 27 28 24 7治疗方法 两组均采用常规分割放疗，2Gy， 每天1次，每周5次。用低熔点铅挡块不规则面颈联 合野与面颈分野等中心治疗。鼻咽总剂量为34—37 次，共68—74Gy；颈淋巴结转移灶根治剂量为30～34 次，共60～68Gy；颈预防剂量为25次，共50Gy。 治疗组从放疗第l天起开始口服中药，采用六味 地黄丸基本方加减：生地15g 山萸肉10g 山 药10g泽泻10g丹皮10g茯苓10g麦冬15g 黄芩10g 白花蛇舌草159，每131剂，共煎药液500 mL，分2次服用。中药每周开方1次，通过辨证进行 适当的调整至放疗结束；同时使用银荷漱口液(主要 万方数据 主垦生耍匡堕金盘查垫!!至!旦箜!!鲞箜!塑型!!!丛：业!z垫!!：!!!：垫!堕!：! 药物为金银花、薄荷、甘草等组成，为广东省中医院院 内制剂；批号：080401)，每日饭前饭后漱口，每El3—5 次；均至放疗结束。对照组从放疗第1天开始持续至 放疗结束，使用复方硼砂溶液(3％朵贝氏溶液，每瓶 500mL，含硼砂和碳酸氧钠各7．5g，甘油17．5mL，液 化苯酚1．5mL；具有消炎止痛作用；武汉市第六医院 提供，批号：060720)含漱，每13饭前饭后漱口，每日3— 5次；口服维生素B12(日本卫材株式会社，批号： 06020101)，每次10mg，每日3次。 8观察指标 8．1 生活质量量表评估 分别于放疗前后用 QLQ．C30(V3．0)评价患者生活质量。按该量表的评 分方法评分∞’，该量表共有5个功能领域(躯体、角 色、认知、情绪和社会功能)、3个症状领域(疲倦、疼 痛、恶心呕吐)、1个生活质量领域(总体健康状况)和 6个单一条目(每个作为1个领域)。其中，条目29、 30分为7个等级，根据其回答项，计为1—7分；其他 条目分为4个等级评l一4分。领域得分(RS)= (Q1+Q2+⋯+Qn)／n。功能领域标准化得分=[1一 (RS—1)／R]×100；症状领域标准化得分=[(RS一 1)／R]X100，总体健康状况领域标准化得分= [(RS—1)／R]×100。 8．2 口腔黏膜观察 在放疗总剂量O、20、30、 40、50、60、70Gy时，按表3分别分度口腔黏膜 情况。 表3 急性放射性口腔炎分度标准 流质 困难 进食 体征 黏膜充血、片状黏膜炎，炎性分黏膜融合的纤维性 黏膜溃疡、 红斑 泌物、水肿或溃疡黏睦炎、水肿、溃疡 出血、坏步E 8．3 EGF检测分别在放疗总剂量0、40与70 Gy时检测唾液中EGF的含量。将10～30min内流出 并积于口腔前庭的非刺激性混合唾液收集到带有刻度 的带塞试管。取唾液2mL，充分震荡混匀，置于离心 机(eppendoff，德国)以3000r／rain离心IOmin，取上 清液置一20。C冰箱中冰存备用。采用夹心ELISA方法 [试剂盒为美国BioSoureeInternationalIne产品，批号： 355985A，包括包被抗EGF单克隆抗体的96孔平底 板，链酶素化的辣根过氧化物酶(HRD)标记的抗人 EGF多克隆抗体，EGF蛋白标准品及稀释液、显色液、 终止液等]，定量检测唾液中EGF，按试剂盒操 作。主要步骤简要如下：将唾液标本加入96孔平底板 (100斗L／孔)，室温孵育2h，PBS冲洗板孔以除去未 结合的抗原；加入生物素化的亲和素(100斗L／孔)，室 温孵育lh，PBS冲洗孔板，然后加入链霉素化的辣根 过氧化物，室温孵育30min，加入显色剂标记的抗EGF 多抗(100肛L／孔)，室温孵育30rain，冲洗板孑L；最后 加入终止液(100“L／孔)终止反应。置酶标仪(Model 550MieroplateReader，美国Bio-Rad公司)450nm处测 吸光度(A)值。 9数据管理和统计学方法 统一印制病例观察 表，将收集的病例观察表采用双人双录的方法进行数 据校正，确保原始数据的完整、准确，由数据管理员统 一管理，采用SPSS13．0软件包建立数据库并进行分 析，计量资料分析用两样本均数比较的t检验，计数资 料分析用x2检验或秩和检验。 结 果 l 口腔黏膜观察结果 两组放疗开始后相继出 现I度黏膜反应，≤10Gy时，治疗组有8例(25．8％) 及对照组有25例(86．2％)出现I度黏膜反应。在 12—30Gy时，治疗组有23例(74．2％)及对照组有4 例(13．8％)出现I度黏膜反应。由此可知，治疗组黏 膜反应出现较晚，多在放射治疗剂量达12—30Gy后 发生，而对照组多出现在≤10Gy，组间同时段比较差 异有统计学意义(P<0．01)。’ 放疗总剂量30Gy时，治疗组口腔黏膜反应以I 度反应为多，有23例(74．2％)，另外Ⅱ度7例 (22．6％)，Ⅲ度I例(3．2％)；对照组口腔黏膜反应中 以Ⅱ度为多，有22例(75．9％)，另外I度4例 (13．8％)；Ⅲ度2例(6．9％)，Ⅳ度1例(3．4％)，经 Ridit分析，各级黏膜分度组间经x2检验分析，治疗组 放射性口腔黏膜反应轻于对照组(P<0．01)。 放疗总剂量70Gy时，治疗组口腔黏膜反应以Ⅱ 度反应为多，有20例(64．5％)，另外I度7例 (22．6％)，Ⅲ度3例(9．7％)，Ⅳ度l例(3．2％)；对照 组口腔黏膜反应中以Ⅲ度为多，有21例(72．4％)，另 外Ⅱ度3例(10．3％)，Ⅳ度5例(17．2％)，经Ridit分 析，各级黏膜分度组间经x2检验分析，治疗组放射性 口腔黏膜反应轻于对照组(P<0．01)。 2 唾液EGF检测结果(表4)放疗前两组患者 唾液中EGF的含量比较差异无统计学意义(P> 0．05)，随着放疗剂量的增加，两组唾液中EGF的含量 星下降趋势，在放疗至40Gy时下降明显(P<0．01)， 至70Gy时降到最低值(P<0．01)，但治疗组下降程 度均较对照组轻，差异有统计学意义(P<0．01)。 3生活质量结果 3．1 EORTCQLQ．C30信度分析本研究所得 万方数据 空旦±亘医垡金墨查垫!!生!旦箜!!鲞箜!塑堡!!!!丛!也垃垫!!：!!!：!Q!坠：! 表4 两组患者不同放疗剂量唾液中EGF 含量比较(ns／I，，i4-s) 注：与本组0Gy比较，‘P<0．01；与对照组相同剂量比较，6P< 0．0l EORTCQLQ．C30量表共30个量表项目，计算所得内 在一致性克朗巴赫尔系数q超过0．7，表明该量表一 致性信度良好。 3．2 EORTCQLQ．C30维度分析(表5)放疗前 两组患者在症状维度、功能维度以及总体健康维度比 较差异均无统计学意义(JP>0．05)。放疗后治疗组生 活质量总健康状况优于对照组(P<0．01)。在情绪功 能、社会功能这2个维度，治疗组显著优于对照组 (P<0．01)。而在躯体功能、角色功能及认知功能这3 个维度比较两组差异均无统计学意义(P>0．05)。症 状维度方面，如疲倦、恶心呕吐、食欲丧失、腹泻、疼痛， 治疗组要优于对照组，(P<0．01，P<0．05)。但在气 促、失眠、便秘、经济困难等维度方面，两者比较差异无 统计学意义(P>0．05)。 讨 论 1 急性放射性口腔炎发病机制与黏膜反应 本 研究提示，对照组患者86．2％在放疗第l周出现口腔 黏膜充血、红斑(I度黏膜反应)，与RoyI¨。的研究结 果接近。而在第2—3周有75．9％的对照组患者出现 片状的黏膜炎、炎性分泌物、水肿(11度黏膜反应)。 对照组患者伪膜出现时间较Vera—LlonehHl指出的放 疗开始后3—4周提早出现。治疗组的患者74．2％在 第2—3周出现口腔黏膜充血、红斑，与CooperJS¨。的 研究结果相近。治疗组与对照组相比，口腔黏膜病变 推迟出现，提示滋阴清热法对预防和治疗放射性口腔 黏膜炎有较好的疗效，还能推迟放射性口腔炎出现的 时间和减轻放疗反应。 2 EGF与急性放射性口腔炎的关系EGF通过 自分泌或旁分泌等途径发挥其广泛的生物学效应，它 不仅对上皮细胞而且对多种细胞均有促增殖作用，是 与细胞生长和分化有关的重要生长因子H。，在伤口愈 合、黏膜保护中起着重要作用¨叽⋯。头颈部放疗患者 具有随唾液中EGF的减少，口腔溃疡数目增加的倾 向¨“，并且EGF相对于唾液总蛋白含量与口腔黏膜 炎的严重程度呈显著的负相关，EGF在调控口腔上皮 的更新，维持口腔健康方面具有重要作用，提示EGF 的减少在放射性VI腔炎的进展中具有一定的作用¨“。 本研究结果显示，治疗组与对照组患者唾液中 EGF的含量与放射剂量的增加呈负相关，与黏膜的病 变程度呈正相关，与Dumbrigue¨纠的研究结果相近。 在放疗总剂量40、70Gy时，治疗组EGF的含量均高 于对照组，同时治疗组的口腔黏膜反应程度轻于对照 组，与Epstin¨4。等发现放疗中唾液高水平的EGF意味 着较轻的口腔黏膜损伤有相似之处。由上可知，滋阴 清热法通过增加EGF的浓度，而减轻急性放射性口腔 炎的口腔黏膜病变程度。而唾液中的EGF主要来自 腮腺和下颌下腺，从而推测滋阴清热法对放射野中的 唾液腺有保护一定的作用。 3 鼻咽癌患者EORTCQLQ·c30生活质鼍分析 3．1 症状维度分析统计分析表明，鼻咽癌患者 放疗后疲倦、疼痛、恶心呕吐、失眠、食欲丧失等症状较 放疗前恶化，治疗组症状恶化程度较对照组为轻，表明 滋阴清热法能改善患者放疗后的生活质量。便秘、腹 泻、气促不是鼻咽癌患者放疗期间的常见症状，但在部 分患者中仍可出现，主要与患者大便习惯与肺部基础 疾病有关。经济困难在纳入病例中并不常见，究其原 表5 两组EORTCQLQ—c30各维度评分变化情况(i4-s) 组别例数时间 经济困难 躯体功能 角色功能 情绪功能 认知功能 社会功能 健康状况 注：与本组放疗前比较，’P论文

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