晚期黑色素瘤治疗进展2011.10.19null黑色素瘤治疗进展黑色素瘤治疗进展中山大学附属第三医院肿瘤内科 陈展洪
2011年10月19日ASCO2011信息传达会晚期黑色素瘤治疗晚期黑色素瘤治疗2008ASCO 900例黑色素瘤肝转移 手术 VS 未手术 OS 29m VS 7m 5年OS 33% VS 5% 2010年晚期黑色素瘤治疗情况2010年晚期黑色素瘤治疗情况Vernon K Sondak. Discussion: Ipilimumab: The light at the end of the tunnel? 2010,...
null黑色素瘤治疗进展黑色素瘤治疗进展中山大学附属第三医院肿瘤内科 陈展洪
2011年10月19日ASCO2011信息传达会晚期黑色素瘤治疗晚期黑色素瘤治疗2008ASCO 900例黑色素瘤肝转移 手术 VS 未手术 OS 29m VS 7m 5年OS 33% VS 5% 2010年晚期黑色素瘤治疗情况2010年晚期黑色素瘤治疗情况Vernon K Sondak. Discussion: Ipilimumab: The light at the end of the tunnel? 2010, ASCO plenary sessionDTICDTICFDA批准的用于治疗转移性恶黑的唯一的细胞毒药物
有效率10%左右,CR<5%,不延长总生存。
副反应:食欲下降、恶心、呕吐、骨髓抑制、类流感样症状
新近III期临床试验中DTIC单药的ORR(1998-2006年,使用严格的评效系统)null原理:同DTIC
优点:口服生物利用度100%;透过血脑屏障,耐受性好
疗效:脑外病灶: 与DTIC等效(2个III期研究)
多发脑转移:5/28天
N RR SD mOS
一线 117 7% 29% 3.5个月
二线 34 3% 18% 2.2个月
此外,多药联合方案(CVD,Dartmouth)毒性较单药DTIC和TMZ相比,毒性大,III期研究未发现明确优势Agarwala SS, JCO. 2004;22:2101-2107 TMZ(替莫唑胺、泰道)高剂量IL-2高剂量IL-2
有效率15-20%,一旦CR,疗效持久
II期临床: 270例,RR 16%,其中CR 6%,PR 10%;
病灶部位和大小与疗效无关,甚至脑转移也有效
中位PFS: CR 者 62个月,PR 者 5.9个月
毒性大:需在ICU中由专家指导使用
毛细血管渗漏导致:低血压、肺水肿、心包积液、肾衰
国内无高纯度IL-2,目前国内没用该方案泰素+卡铂:NCCN推荐二线治疗泰素+卡铂:NCCN推荐二线治疗二线治疗: n=31 TMZ或DTIC治疗失败后
泰素 100 mg/m2周疗、carboplatin AUC2 d1、8、15(4w/cycle)
PR26%,SD19% mTTP 3m,mOS7.8m
Rao RD Cancer. 2006 Jan 15;106(2):375-82. 转化性研究推动治疗进展转化性研究推动治疗进展Anti-CTLA4 antibodies
- Ipilimumab - Tremelimumab II期
Targeted therapies
- Kinase inhibitors
PLX4032 (BRAF V600E mutant-specific inhibitor)
Imatinib (c-Kit inhibitor)
Other
- Other targeted inhibitors
null T细胞活化双信号示意图 Anti-CTLA4 单抗 :Ipilimumabnull T细胞活化调节示意图nullCTLA 4-Antibodies Block Negative Signaling from CTLA4nullA Phase III, Randomized, Double-blind, Multicenter Study Comparing Monotherapy with Ipilimumab or gp100 Peptide Vaccine and the Combination in Patients with Previously Treated, Unresectable Stage III or IV MelanomaR
A
N
D
O
M
I
Z
EPre-treated
Metastatic
Melanoma
(N=676)(N=137)(N=136)(N=403)gp100 + placebo
1mg q 3 weeks X 4 dosesIpilimumab + placeboIpilimumab + gp100
3 mg/kg q 3 weeks X 4 dosesO’Day S at al JCO 2010; 28: 18s (Abstract 4)Study DesignnullOverall Survival
Ipi + gp100 (A)
Ipi alone (B)
gp100 alone (C) 1234Years Comparison HR p-value
Arms A vs. C 0.68 0.0004
Arms B vs. C 0.66 0.0026O’Day S at al JCO 2010; 28: 18s (Abstract 4)生存率比较生存率比较Sondak VK, Ipilimumab: The light at the end of the tunnel?
2010, ASCO plenary session disussion*p<0.05 同 gp100 组比较
#p<0.05 同 ipilimumab + gp100 组比较疾病控制率:CR+PR+SD % 免疫相关毒性irAEO’Day S at al JCO 2010;28:18s (Abstract 4)免疫相关毒性irAEEvolution of Response: Patient ExampleEvolution of Response: Patient ExampleScreeningWeek 12
Initial increase in
total tumour burden (mWHO PD)Week 16
RespondingWeek 72
Durable & ongoing response
without signs of IRAEsCourtesy of K. Harmankaya结论结论30年来首个药物证实改善晚期黑色素瘤总生存! 对照组为GP100引争议。
Ipilimumab 单药最佳,联合gp100有害
ORR 低,约11%
优势人群目前未知,疗效评价标准未知。
免疫相关副作用严重,需密切随访,用糖皮质激素治疗ASCO2011:Ipilimumab + DTIC vs DTIC
ASCO2011:Ipilimumab + DTIC vs DTIC
nullOS:11.2m
vs 9.1 mP<0.0001nullnullnullCTLA4抗体未来方向CTLA4抗体未来方向Adoptive T-cell Therapy
缺陷:目前无随机对照试验 Adoptive T-cell Therapy
缺陷:目前无随机对照试验 nullnullnull靶向治疗基础:分子机制靶向治疗基础:分子机制Adapted from Sosman, Curr. Oncol. Rep. 11, 405 (2009)BRAF抑制剂
V600E基因突变情况BRAF抑制剂
V600E基因突变情况ASCO2011 :中国人黑色素瘤的 BREF-V600E 变异情况:644 例患者中 BREF-V600E 变异率接近26%
白种人BREF-V600E 变异率约50%。BRAF mutation as a poor prognostic factorBRAF mutation as a poor prognostic factorLong G et al. ASCO 2010nullI期试验显示极高缓解率I期试验显示极高缓解率二线治疗:BRIM 2 二线治疗:BRIM 2 有效率有效率瘤体变化瘤体变化PFS&OS PFS&OS Median 6.7 mo (95%CI; 5.5 - 7.8 mo)
PFS at 6 mo 54% (95% CI; 45 - 63%)
OS not yet reached
6 mo = 77%
12 mo = 58%
毒副反应>25%患者毒副反应>25%患者皮肤鳞癌-角化棘皮瘤亚型 (keratoacanthoma)皮肤鳞癌-角化棘皮瘤亚型 (keratoacanthoma)结论结论Vermurafenib是BRAF V600E突变患者有效的抑制剂,960mgbid为合适剂量
缓解率高,ORR:53%
毒性可控,皮肤鳞癌-角化棘皮瘤亚型通过密切随访可及时处理
一线治疗:BRIM3一线治疗:BRIM3nullnullnullnullBRAFi特点BRAFi特点肿瘤迅速缩小大于80%
迅速缓解症状
中位PFS7个月
与DTIC比较早期即有生存获益
一旦复发就是爆发性复发
耐药机制的探讨及相应的治疗成为研究热点BRAFi耐药机制(一)BRAFi耐药机制(一)Possible genetic alterations in BRAF V600E gene
-Secondary mutations inducing resistance-“gatekeeper”
-Loss of V600E with growth of WT BRAF malgnancies
Re-activation of MAPK signaling
-NRAS mutation
-Activation through CRAF
-Mek activationnullBRAFi耐药机制(二)BRAFi耐药机制(二)
Alternate pathway activation to generate resistance (PI3/Akt pathway)
Kinase switch– such as c-met R, IGFR, PDGFR, etc
Likely combination of above
Solution:BRAFi+MEKi,BRAFi+PI3Ki
nullnullConclusionConclusionnullnullFuture combinationFuture combination靶向C-kit:中国人约10.8%C-kit突变靶向C-kit:中国人约10.8%C-kit突变nullWnullnull小 结小 结 伊马替尼治疗KIT变异患者:
ORR-20%
DCR-60%
生存数据?PR:12+m;SD:15+m
新的基因突变和ERK升高可能导致格列卫耐药
为何不如BRAF突变显效?
KIT变异位点不恒定
患者选择:EXON11,13和同时合并拷贝数增多
开发针对特异性更强的KIT抑制剂:Dasatinib?
nullnull黑色素瘤治疗的发展方向1 :
主动型个体化治疗--以免疫治疗为基础的综合治疗 基因变异分析为基础的靶向治疗
多种靶向药物及治疗方式的联合基因变异分析为基础的靶向治疗
多种靶向药物及治疗方式的联合黑色素瘤治疗的发展方向2
被动型个体化治疗Take Home MessageTake Home Message黑色素瘤发病率有上升趋势, 1/10 万。肢端黑色素瘤及粘膜黑色素瘤为中国人主要发病类型。多为II期,多合并溃疡,大多较厚。
不同分期预后差别大,准确分期十分重要。
早期黑色素瘤预后好,早期诊断即为挽救生命。null临床诊断:ABCDES
病理诊断强调clark分级、肿瘤厚度、溃疡、有丝分裂率、有无脉管浸润、切缘、有无卫星灶、免疫组化(S-100,HMB-45 和波形蛋白Vimentin)及基因突变情况(BRAF、nRAS、C-KIT、VEGFR)
我国黑色素瘤患者BRAF V600E突变约26%,Ckit突变约10.8%
null活检注意完整切除
早期治疗以手术为主,手术方式为扩大切除,扩切范围根据 T 分期(浸润深度)决定。
浸润深度≥1mm,或伴原发灶溃疡的建议行前哨淋巴结活检
无法行前哨淋巴结活检可行超声+细针穿刺活检null前哨淋巴结活检阳性(淋巴结中肿瘤直径≥0.1mm)或临床诊断为区域淋巴结转移的患者应行区域淋巴结清扫。
对于移行转移的患者建议行隔离肢体热灌注或热输注治疗(ILP 或 ILI)
null
辅助治疗推荐1年高剂量a-2b 干扰素治疗,主要治疗适应人群为Ⅱb期以上(含Ⅱb期)的高危术后患者
治疗剂量为2000wiu/m2 d1-5×4w(诱导期)和1000wiu/m2 TIW×48w(维持期)
Ⅱb-Ⅲa 期的高危肢端患者也可使用 1 月方案(1500wiu/m 2 d 1-5 ×4w)
III期患者可选择5年长效干扰素null转化性研究推动黑色素瘤的治疗进展
晚期患者推荐临床试验、 Ipilimumab、 Vemurafenib、 伊马替尼、 DTIC 或 TMZ 单药或联合治疗、肝动脉介入化疗为主的全身治疗(肝转移) 紫杉醇 + 铂类(二线)
以免疫治疗为基础的综合治疗、多种靶向药物及治疗方式联合成为未来的探索方向
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