神经递质5-羟色胺研究现状

·综述· 曲春医学工蠢zolo年5月第17卷第5期 神经递质5一羟色胺研究现状 李陕区1,t杨博1．许昌泰2 (第四军医大学1唐都医院门诊部，西安710038；2解剖学教研室，神经解剖学杂志编辑部，西安710032) 【摘要】 5一羟色胺(5-HT)是人体重要的活性物质，也是神经递质的重要组成部分。而5一羟色胺综合征(5-HTS)是指 神经系统5一HT功能亢进(中枢神经系统和外周5-HT过度激活)所引起的一组症状和体征。本文综述近年研究5一HT及其受体 的研究现状。 【关键词】 神经递质；5-羟色胺；5一羟色胺受体；5-羟色胺综合征 中图分类号：R969．4 文献标识码：B doi：10．3936／j．issn．1674—4659．2010．05．145 TheResearchStatusforNeurotransmitter5-hydroxytryptamine／／L，sh唧u’，YangB07，XUCholtgtai2(OutpatientDepartment， TangduHospital,Xi'an71003&2DepartmentofAnatomy,EditorialOffzceofChineseJournalofNeuroanatomy,FourthMil如aryMedical University,Xi'an710032，China) 【Abstract】5-hydroxytryptamine(5-HT)istheimportantactivematerialinthehumanbody，beingalsothatneurotransmittersare composedofthepart．Butthat5-hydroxytryptaminesyndrome(5-HTS)is5-HThyperfunctiontonervoussystem(centralnervoussystemand outsidecycleagroupofsymptomandthebodyarousedby5-HTexcessiveactivation)resultsingroupsofsymptomandsign．Inthearticle， 5一HTanditsreceptoraredescribedforstudyingCth'Terltsituationinthelateyears． 【Keywords】Neurotransmitter；5一hydroxytryptamine(5-HT)；5-HTreceptor；5-hydroxytryptaminesyndrome(5-HTS) 神经递质(neurotransmitter)5一羟色胺(5一hydrox ytryptamine，5-HT)，又称ffiL清素(serotonin)，是人体重要的 活性物质。5一HT的合成以色氨酸(trypIophan，Tr0)为原料， 首先在色氨酸羟化酶(tryptophanhydroxylase，11PH)作用下合 成5一HT。再在5一羟色胺酸脱竣酶(5一hydrotryptophendecar boxylase，5-HTPDC)作用下将5一羟色氨酸合成5-HT．这二 步是在胞浆中进行的；然后5-HT被摄取人小泡，并贮存于小 泡内。5一HT在突触间隙消除的方式与儿茶酚胺类(care． cholaines，CA)相似，是通过重摄取和酶降解机制完成的，其 中以重摄取为主．这一过程主要通过突触前膜}：的5-HT特异 性转运体来完成。该转运体是一个由630个氨基酸组成的肽 链，有12个跨膜部分，其N端和C端均在膜外，一些5-HT 重摄取抑制剂通过与该肽链的特定部位结合，抑制其活性，从 而提高突触间隙5一HT浓度。5一HT受体亚型分布广泛、种类 繁多[t-M。因此．5-HT能神经元具有十分重要的生理作用。 1神经递质 1．1概念神经递质是指南突触前神经元合成并在末梢处释放． 经突触间隙扩散。特异性地作用于突触后神经元或效应器细胞 上的受体，引致信号从突触前递质到突触后的一些化学物质。 收稿日期：2010—03-08修回日期：2010-03—19 作者简介：李陕区，男，陕西兴平人，硕士，副主任医师，科主任， 研究方向：急诊医学基础与I艋床研究。 通讯作者：许昌泰。男，福建南平人，硕士，硕士生导师．编审。 神经解剖学杂志编辑部主任，研究方向：医学情报学，神经生物学。 医学编辑学，E—mail：xuct2001@163．tom。 神经递质必须符合以下标准：①在神经元内合成：②贮存在突 触全神经元并在起极化时释放一定浓度(具有屁著生理效应) 的量；③当作为药物应用时，外源分子类似内源性神经递质： ④神经元或突触间隙的机制是对神经递质的清除或失活。在中 枢神经系统(CNS)中，突触传递最重要的方式是神经化学传 递f2-5]。神经递质由突触前膜释放后立即与相应的突触后膜受 体结合，产生突触去极化电位或超极化电位．导致突触后神经 兴奋性升高或降低。神经递质的作用可通过冉回收抑制和酶 解，如以多巴胺(DA)为例，它经由位于线粒体的单胺氧化酶 (MAO)和位于细胞质的儿茶酚胺邻位甲基转移酶(COMT)的 作用被代谢和失活。 1-2神经递质脑内神经递质分为4类．即生物原胺类、氨基 酸类、肽类、其它类。生物原胺类神经递质是最先发现的一 类，包括：多巴胺(DA)、去甲肾}腺素(NE)、肾上腺素 (A)、5一羟色胺(5一HT)也称(血清素)。氨基酸类神经递质 包括：7一氨基丁酸(GABA)、甘氨酸、谷氨酸、组胺、乙酰胆 碱(Ach)。肽类神经递质分为：内源性阿片肽、P物质、神经 加压索、胆囊收缩素(CCK)、生成抑素、血管加压素和缩宫 素、神经肽Y。其它神经递质分为：核苷酸类、花生酸碱、阿 南德酰胺、sigma受体(盯受体)。 1．2．1经典神经递质经典神经递质是人们长期研究的一些小分 子化合物，目前已经明确的有乙酰胆碱(Ach)；单胺类、包括 肾上腺素(E)、去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)、5-羟色 胺(5一HT)；氨基酸类、包括谷氨酸、天冬氨酸、y一氨基丁酸 (GABA)、甘氨酸等。这些神经递质通过传递各种信息而实现 调节机体生理功能的作用。如Ach主要参于机体心血管活动、 摄食、饮水、睡眠、觉醒、感觉和运动的调节。在中枢神经系 ·145· 万方数据 档．鑫医学_工程20105月第17卷第5期 统中，末梢释放Ach的神经元(称胆碱能神经元)广泛分布在 脑十及前脑，从而发挥作用较广。Ach还对学习和记忆也有调 节作用，某些神经疾病和老年健忘症等都与脑内hch的含量有 关。5一HT和去甲肾上腺能神经元主要参与多种生理功能的调 节，主要是对心、血管活动、体温、情绪活动的调节．也与维 持大脑皮质的觉醒状态有关，5-HT还与胃肠道功能等密切相 关。脑内的氨基酸中以符氨酸和GABA含量最高。谷氨酸对大 脑皮质细胞有普遍而强烈的兴奋作用，GABA在脑内是一种抑 制性递质。癫痫患者与皮质中GABA含量降低有关。 1．2．2神经肽是中枢神经系统内具有生命活性的大分子物质． 它们是由一些氨基酸组成的多肽类，被称为神经肽(中枢神经 递质)。目前发现的神经肽可分为垂体肽、下丘脑释放激素、 脑肠肽、内阿片肽、速激肽及其它肽等几大类。不同的神经肽 通过信息传递调节机体各种生理活动。如最早发现的P物质． 是初级感觉神经元末梢释放的兴奋递质，与痛觉有关，有强烈 的抗吗啡作用。P物质还与纹状体一黑质系统中DA神经元活动 有关。内阿片肽是近年发现的多肽，包括内啡呔类、脑啡呔类 和强啡呔类，在脑内呈不均匀的分布。作用极为广泛。包括对 神经、呼吸、循环、消化、泌尿、生殖、内分泌、感觉、运 动、免疫等功能的调节，特别对痛觉作用极为突出。甘丙肽也 是近几年发现的存在于外周和中枢神经系统中的生物活性肽。 具有调节胃肠、泌尿生殖系统平滑肌收缩、抑制胰岛素分泌、 促进垂体牛长激素、催产素释放等牛理功能，并有加强吗啡脊 髓镇痛和抑制Ach参与的记忆过程等作用。神经肽与经典递质 不同的是神经肽的合成比经典递质要复杂。 1．2．3递质共存小分子递质和大分子递质达100种以上。一个 神经元内可合成两种以上的经典递质或两种以上的神经肽．一 个神经元也口r合成经典递质和神经肽。人们把这种现象叫递质 共存。共存递质的释放主要是神经元末梢内存在有两种大小不 同的囊泡，经典递质储存在大、小两种囊泡里，而神经肽与经 典递质共同储存在大囊泡里。低频率信息可使小囊泡释放。高 频率信息则使大囊泡释放。这样经典递质和神经肽共同释放． 共同传递信息，可起相互协同作用或拮抗作用，有效地调节细 胞或器官的生理功能。还可通过突触前互相调节来改变递质的 释放量，有利于加强或减弱作用强度。 1．3重要的神经递质重要的神经递质有如下多种[3_7】：①5一 羟色胺(5一HT)；②乙酰胆碱(Ach)；③儿茶酚胺；④氨基酸 递质和⑤多肽类神经活性物质。近年来还发现多种分子较小的 肽具有神经活性，神经元中含有一些小肽，虽然还不能肯定它 们是递质。 2 5一羟色胺 2．1概念5一羟色胺(5一HT)广泛存在于哺乳动物组织中，特 别在大脑皮层及神经突触内含量很高。它也是一种抑制性神经 递质[6-10]。在外周组织，5一HT是一种强血管收缩剂和平滑肌 收缩刺激剂。在体内，5一HI’在脑组织中的浓度较高，它是调 节神经活动的一种重要物质。有些肌体组织当受到某些药物作 用时，可以释放出5一HT。作为活性物质．约90％合成和分布 于肠嗜铬细胞，通常与ATP等物质一起储存于细胞颗粒内．并 ．146． 被血小板摄取和储存，储存量约占全身的8％。5-HT作为神经 递质，主要分布于松果体和下丘脑。可能参与痛觉、睡眠和体 温等生理功能的调节。中枢神经系统5一HT含量及功能异常可 能与精神病与偏头痛等多种疾病的发病有关。5一HT必须通过 相应受体的介导才能产生作用。5-HT受体分型复杂。已发现 5-HT受体有多种哑型，5-HT通过激活不同的5-HT受体亚 型，可具有不同的药理作用，但5～HT本身尚无临床应用价值。 2．25一羟色胺受体递质的受体一般是指突触后膜或效应器细 胞膜E的某些特殊部分，神经递质必须通过与受体相结合才能 发挥作用。如果受体事先被药物结合．则递质就很难再与受体 相结合，于是递质就不能发挥作用。这种能与受体相结合．从 而占据受体或改变受体的空间结构形式，使递质不以发挥作用 的药物称为受体阻断剂。主要的5一羟色胺受体(5一HTrecep． tor)有如下几种。 2．2．15一HT2A受体5-HT2A受体的基因定位于第13号染色 体q14—21区，在嗅球、海马、额叶皮质和梨状内嗅皮质中密集 分布。一些研究明，精神分裂症患者脑额叶皮质5-HT2A受 体的数目减少。非典型抗精神病药如氯氮平、利培酮等对5一 HT2A受体的阻滞作用强于对D2受体的阻滞。对5-HT2A受体 多态性与抗精神病药反应的相关性的研究很多．但结果很不一 致。5-HT2A受体编码区t102C多态性与精神分裂症有关．且 与对氯氮平的反应有关。对氯氮平反应良好者的C102／C102纯 合子基因型的频率低于无反应者，而T102／r102纯合子频率则 高于无反应者。他们还发现，5-HT2A受体启动子区域G一 1438A和编码区His452Tyr多态性也与对氯氮平的反应有关． 对氯氮平治疗无反应者的G一1438等位基因纯合子频率和 Tyr452等位基因频率均高于有反应者。研究发现，T102C和 G一1438A多态性二者之间完全连锁不平衡，但均与对氯氮平的 反应无关，his452tyr多态性则与对氯氮平的反应有关[9-12]。 2．2．25一HT2C受体Oz-14j5-H1眨C受体基因定位于X染色体 q24区，分布于脉络膜丛、前嗅核、梨状区内嗅皮质、纹状体 及杏仁核中。5-HT2C受体可能含有非典型抗精神病药如氯氮 平的作用位点。在5-HT2C受体基因编码区第68位的鸟嘌呤 被胞嘧啶替换，使受体蛋白23位半胱氨酸被丝氨酸替代，形 成cys23ser多态性。对氯氮平有反应的患者90％有1个或2个 ser23等位基因．而在无此等位基凶的患者中对氯氮平有反应 者仅占59％，表明这个突变可预测对氯氮平的良好反应。 Masellis等(1998)则认为5-HT2C的cys23ser多态性与对氯氮 平的反应无关。 2．2．35-HT6受体5-HT6受体基因定位于第1号染色体p35— 36区，在人脑尾状核中表达最多，在纹状体中也大量表达。非 典型抗精神病药如氯氮平、利培酮等对5-HT6受体有很高的亲 和力。因此，5-HT6介导的神经传导可能在它们对精神分裂症 的治疗中发挥作用(3-5j。 3 5一羟色胺综合征 3．1概念5一羟色胺综合征(5一hydrox”ryptaminesyndrome，5一 HTS)，又称m清索综合征，serotoninsyndrome)。L-色氨酸通 过脱羧和羟基化产生的5一HT，其数量和作用受再摄取机制、 万方数据 反馈同路及代谢酶综合作用的紧密调节。5一羟色胺受体分为7 个5一羟色胺(5一HT)家族(5一HTl一7)，其中一些还有多个成 员(如5一HTIA—F)。通过等位基因多态性、拼接变异体、受体 异构体以及受体杂二聚体形成，还可以对这些成员从结构和功 能上进一步分类。中枢神经系统(CNS)的5一羟色胺能神经元 主要见于中缝核(位于从巾脑到脊髓的脑干)。这个系统的腹 侧末端帮助调节苏醒、情感行为、摄食、体温调节、偏头痛、 呕吐和性行为D-7]。下部脑桥和延髓脊上的神经元参与调节伤 害感受和运动张力。在外周．5一HT系统帮助调节血管张力和 胃肠运动⋯J。5-HT2A受体的激动对5-HTS的产生起主要作 用，但单一受体似乎并不能引起此综合征的发生。其他5一羟色 胺受体亚型(如5-HTIA)可能通过一种药效的相互作用促进 此综合征的发生．在此相互作用中，突触巾5-HT激动剂浓度 的增加使所有受体亚型都发生饱和f”】。 3．2症状和体征5-HTS是神经系统5一HT功能亢进所引起的 一组症状和体征，主要表现为认知功能／行为改变、神经肌肉 异常、植物神经功能不稳定，临床表现包括激越、焦虑、轻躁 狂、意识模糊、昏睡、大汗、腹泻、瞳孔扩大、发热、恶心、 呕吐、心动过速、共济失调、反射九进、肌肉强直、肌阵挛、 震颤、寒战、静坐不能、牙关紧闭等。5-HTS是一种有可能危 及生命的不良药物反应，多数南治疗性药物、故意服药或意外 药物相互作用所致[14-m]。研究表明，大虽药物和药物组合与 5--HTS相关D-5]。这些药物包括单胺氧化酶抑制剂(MAOls)、 三环类抗抑郁药、SSRIs、阿片类止痛剂、非处方止咳药、抗 生素、减肥药、止吐药、抗偏头痛药、成瘾药物及草药；停药 也与此综合征相关。一个治疗剂量的SSRI就能导致5一HTS。此 外．在治疗性SSRI中加入抑制细胞色素异构体CYP2D6和 CYP3A4的药物也与此综合征相关。在停止氟西汀治疗5周内 使用5一羟色胺能药物会产生药物相互作用，并最终发展为5一 HTS，推测其原因町能是氟西汀去甲基化为去甲氟西汀即一种 血清半衰期长于其前体药物的5一羟色胺能代谢产物。一些特殊 药物(如不可逆性或非选择性MAOIs或抑制单胺氧化酶A亚 型的MAOIs)与5-HTS严重病例强烈相关，特别是当这些药 与哌替啶、右美沙芬、SSRIs或者甲烯二氧甲苯丙胺(MDMA) 混用时。 轻微的患者可能没有发热．中等严重程度5-HTS的典型病 例有心动过速、高血压和高热等生命体征异常[9-14]。重度5一 HTS患者町能有严重的高血压和心动过速．可能突然恶化发展 为明显休克。这种患者可能有燥动性谵妄以及肌肉强直和肌张 力亢进。在危重病例，温度町超过41．1℃，并发生代谢性酸中 毒、横纹肌溶解、血清氨基转移酶和肌酐升高、抽搐、。肾衰及 弥漫性血管内凝血等。5--HTS的主要治疗是去除诱发疾病的药 物、提供支持治疗、控制燥动、使用5--HT2A拈抗剂、控制自 主神经失调以及控制高热D2-16]。 神经递质是化学突触传递中担当信使的特定化学物质．5一 HT也是如此。随着神经生物学的发展，陆续在神经系统中发现 了大量神经活性物质。有人提出把神经系统中借助化学物质为 中介物的细胞间(包括神经细胞与靶细胞间)的信息传递．主 要根据该物质从被释放出来到达受体所经的路径。分为突触传 临春医学工程2010年5月第17卷第5期 递，突触调制和神经激素控制等三种方式[17-19]。神经递质5一 HT的作用已被广泛研究，但基础研究远超过临床，从而使临 床医师对5--HTS往往认识不足，误诊率比较高。在对神经递质 5一HT的研究中，基础与临床相结合是非常重要的f20-22]。 参考文献 【l】FitzgeraldPJ．Aneurotrammittersystemtheoryofsexualorientation 【J】．JSexMed，2008，5(3)：746-748． [2】OpereCA，Fordl('ZhaoM，etⅡf．Regulationofneurotransmitterre· leasefromoculartissuesbyisoprostanes【J】．MethodsbindExpa讯 Pharmacol。2008，30(9)：697—701． 【31 LengG，LudwigM．Neurotransmittersandpeptides：whisperedsecrets andpublicannouncements[J]．JPhysiol，2008，586(Pt23)：5625-532． 【4】Attar-HerzbergD，ApelA'GangN，eta1．111eserotoninsyndrome：ini— tialmisdiagnosis[J】．IsrMedAssoc上2009，l1(6)：367-370． 【5】DobrekL，ThorPJ．Pathophysiologicalconceptsoffunctionaldyspep- siaandirritablebowelsyndromefuturepharmacothempy【J】．ActaPol Pharm，2009，66(5)：447-460． 【6】GiIlmanPK．Lessonscontinue：serotonintoxicity【J】．ConsultPharm。 2009，24(7)：474-476，authorreply476-477． 【7】LiuQ，Wong-RileyMT．Postnatalchangesintheexpressionsofse静 toninIA，lB，and2Areceptorsintenbrainstemnucleioftherat：im· 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Shanqu,Yang Bo(第四军医大学,唐都医院门诊部,西安,710038)， 许昌泰 ,Xu Changtai(第四军医大学,解剖学教研室,神经解剖学杂志编辑部,西安,710032) 刊名： 临床医学工程 英文刊名： CLINICAL MEDICAL & ENGINEERING 年，卷(期)： 2010,17(5) 参考文献(22条) 1.Go mez-Esteban JC;Barcena J;Forcadas M Neuroleptic malignant syndrome and serotonin syndrome in a female patient:a clinicopathologic case[外文期刊] 2009(05) 2.Donato HM;De Oliveira CF Breast pathology:evaluation of the Portuguese scientific activity based on bibliometric indicators 2006(03) 3.Lee J;Franz L;Goforth HW Serotonin syndrome in a chronic-pain patient receiving concurrent mcthadone,ciprofloxacin,and venlafaxine[外文期刊] 2009(06) 4.王立君;姚晓辉 神经递质与神经干细胞分化[期刊论文]-中国组织工程研究与临床康复 2008(25) 5.Opere CA;Ford K;Zhao M Regulation of neurotransmitter release from ocular tissues by isoprostanes [外文期刊] 2008(09) 6.Fitzgerald PJ A neurotransmitter system theory of sexual orientation 2008(03) 7.Ayala ME Brain serotonin,psychoactive drugs,and effects on reproduction 2009(04) 8.Nayyar N Serotonin syndrome associated with 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