D 5-羟色胺及其与抑郁症和肠易激综合征的关系

5一羟色胺及其与抑郁症和肠易激综合征的关系 张文学 唐超智 (河南师范大学生命科学学院新乡453007) ·9- 摘要5一羟色胺是机体内一种重要的神经递质和自体活性物质。本文介绍了该物质在机体内的合成过程和生理功能，并概述 ‘r其与抑郁症和肠易激综合征的关系。 关键词5一羟色胺抑郁症肠易激综合征 1937年，意大利的Ersparner等人发现肠黏膜嗜铬 细胞(enteroehromaflqncells，EC细胞)可分泌一种能引 起平滑肌收缩的胺类物质，他们根据该物质的来源 (肠)称其为肠胺(enteramine)；1948年，美国的Rapport 等人从血清中纯化分离出一种可引起血管收缩的物 质，并根据该物质的来源(血清)称其为血清素(seroto— nin)。后经鉴定发现上述两种物质系同一化合物，并 按其化学结构命名为5一羟色胺(5一 hydroxytryptamine，5一HT)[1，2|。 1 5一HT的合成 5一HT是一种吲哚胺，为机体内一种重要的神经 递质和自体活性物质。主要来源于EC细胞(属内分 泌细胞)和神经细胞。其合成过程是：细胞摄取来自于 食物的色氨酸，在色氨酸羟化酶(tryptophanhydroxy· lase，TOH)作用下形成5一羟色氨酸(5一HTP)‘；后者在 氨基酸脱羧酶(aminoaciddecarboxylase，AADC)作用下 形成5一HT(图1)。TpH是5一HT合成的限速酶，分 TPHI和TPH2两类，在EC细胞中有TPHI；神经细胞 中有TPH2。EC细胞内的5一HT合成后由小泡单胺转 运体1(vesicularmonoaminetransporter1，VMATl)转运 至颗粒(小泡)中；颗粒(小泡)内有一种蛋白叫做嗜铬 素A(chromograninA，CGA)，一旦VMATl将5一FIT转 运到小泡内，CGA就与5一HT结合，所以小泡内贮存 的5一HT的浓度可以很高。正因为EC细胞内有 CGA，故可用银染法显示该细胞⋯3。神经细胞内的5 一HT合成后被摄入突触小泡内贮存。 2 5一HT的生理功能 当细胞受到刺激时，5一HT从胞内释放到胞外。 神经细胞释放的5一HT作为神经递质与突触后膜上 的5一I-IT受体结合，引起突触后神经元膜电位的变 化；EC细胞释放的5一rtT作为自体活性物质，具有多 种功能，如可作用于附近的神经末稍、免疫细胞、平滑 肌细胞等，来调节胃肠道的蠕动和分泌等，也可进入血 液循环至全身，并发挥各种调节功能【3，4J。 5一HT是通过与细胞膜上的5一I-IT受体结合来 影响细胞的生理活动的。根据分子结构、作用机制和 功能的不同，5一HT受体家族包括7个成员，即5一 HTl、5一HT2、5一HT3、5一HT4、5一HT5、5一HT6、5一 胞液浓度<外界溶液浓度一细胞失水一质壁分离；细 胞液浓度>外界溶液浓度一细胞吸水一质壁分离复 原。得出结论：原生质层相当于一层半透膜，细胞壁的 伸缩性大于原生质层的伸缩性，植物细胞吸水、失水是 水分子顺相对含量梯度跨膜运输的过程。进一步引导 学生怎样解救烧苗的水稻，运用上述原理给农作物合 理施肥。 ． 课后。也可引导学生进一步探究木同溶液(一定浓 度蔗糖溶液、KN0，、尿素等)中植物的吸水i失水情况， 或探究不同种类植物细胞的细胞液浓度大小。强化学 生知识迁移应用能力。 。， 3 以“问题串”为导向。学生自主动物细胞的吸 本、失水及物质跨膜运输的其他实例 在探究实验的基础上，可以“问题串甲为导向，层 层设疑，把学生引入“心求通而未通，口欲言而未能” 的境界，激发其求知的内驱力。通过驱动学生逐步深 入思考，自我感悟、内化与提升，概括动物细胞水分跨 膜运输、有些物质逆相对含量的梯度跨膜运输及生物 膜的选择透过性作用： 3．1动物细胞的吸水、失水思考下列问题：①红细 胞的细胞膜是不是相当于上述实验中的半透膜?②当 外界溶液的浓度低时，红细胞一定会由于吸水而胀破 吗?③红细胞吸水或失水过程是渗透现象吗，吸水、失 水取决于什么条件?④制作口腔上皮细胞装片时为什 么要用0．9％的生理盐水?进一步引导学生联系生活 实际：连续嗑带盐的瓜子等时口腔和唇的粘膜有什么 感觉?为什么?生产高浓度饮料的厂家能够他们 的产品很解渴吗?通过理论联系实际，激励学生学以 致用。 3．2 物质跨膜运输的其他实例。指导学生分析教材 资料“物质跨膜运输的特点”，讨论以下问题：①水稻 培养液里的Cat湘1||lg+浓度为什么会升高?②不同 作物对无机盐的吸收有差异吗?③其他物质的跨膜运 输与水分的跨膜运输相同吗?④细胞对物质的吸收有 选择吗?如果有，，这种选择有普遍性吗?进一步深化 对物质跨膜运输的认识。令 万方数据 ·10· H 色氨酸 CH2-CH-COOH NH! OH 色氨酸羟化酶 OH 生物学教学2011年(第36卷)第3期 cH：。cH‘COOH NH2 ．H 5一羟色氨酸 图1 5一HT的生物合成 H17受体，有些5一HT受体又分几个亚型，如5一 HTIA、5一HTlB等，共有15个亚型。5一HT所起的作 用决定于与之结合的5一HT受体的类型，如在胃肠道 的神经细胞上有抑制性的5一HTlA和5一HTlB受体、 兴奋性的5一HTlP、5一HT3、5一HT4和5一H研受体， 可调控神经递质的释放；平滑肌上有兴奋性的5一 HT2A受体、抑制性的5_HT4和5一H17受体，可直接 调控平滑肌的运动；分布于上皮细胞的有5一HT3和5 一HT4受体，可调节其分泌活动口’4J。 5一HT再摄取转运体(semtoninreuptaketransport- er，SERT)是细胞膜上的5一HT转运蛋白。神经细胞 突触前膜上的SERT可将突触间隙的5一HT重摄取到 突触前神经末梢内，。胃肠道上皮细胞的SERT可将胞 外由EC细胞分泌的5一HT摄入上皮细胞内。不难理 解，SERT通过对5一HT的再摄取，可在5一HT的量和 5一HT与受体的作用时间上对信息传递进行精细的调 控。血小板的膜上也有SERT，可将血浆中的5一HT摄 入血小板内，旨在贮存、保护、运输5一HT[3，5l。 5一HT的主要降解途径是在单胺氧化酶(mono． amineoxidase，MAO)催化下转变为5一羟吲哚乙醛，后 者在醛脱氢酶作用下转变为5一羟吲哚乙酸(5一 HIAA)。可分解5一HT的MAO位于细胞内，而细胞外 的5一HT在生理pH下带有高电荷，具有亲水性，不能 穿过细胞膜的脂质双分子层进入细胞。因此，细胞外 的5一HT必须通过胞膜上的SERT才能转运至细胞 内。如前所述，胃肠道上皮细胞和神经细胞的胞膜上 有SERT。5一HT被神经末梢的突触前膜重摄取后，部 分进入突触小泡再贮存，部分则由线粒体膜上的MAO 降解；．5一tit被胃肠道上皮细胞摄取后被线粒体膜上 的MAO降解。值得一提的是，肝是降解血中5一HT 的重要场所。机体内90％的5一一HT由胃肠道EC细胞 合成，5一HT自EC细胞分泌出来后，可进入血液中。 H 5一羟色胺 CH2-CH—NH2 血中的5一HT可是游离的，也可通过SERT进入血小 板。当来自胃肠道的血由门静脉人肝后，血中游离的 5一HT可被肝中的MAO降解为5一HIAA，而血小板中 的5一HT受到“保护”，不在肝中降解，继续在血中循 环。5一．HT降解产物5一HI从最终由尿液排出[1·3|。 3 5一HT与抑郁症的关系 抑郁症被称为精神病学中的“感冒”，发病率较 高。该病以情绪低落为主要特征，表现为闷闷不乐或 悲痛欲绝。目前虽未完全阐明抑郁症的发病机理，但 一般认为5一HT功能低下(5一HT的水平降低，5一HT 受体功能失调)是抑郁症的基础。随着生活节奏加快 和工作学习压力的增大，越来越多的人处于慢性心理 应激状态。而长期处于这种状态容易产生应激损伤， 会引起脑中5一tiT水平下降、5一tiT受体功能异常， 诱发抑郁症的发生。临床治疗所使用的抗抑郁药物单 胺氧化酶抑制剂。(monoamineoxidaseinhibitors，MAOI)、 三环类抗抑郁剂(tricyclicantidepressants，TCA)、选择 性5一羟色胺再摄取抑制剂(selectedsemtninreuptake inhibitors，SSRI)，均作用于5一HT在突触部位的清除 过程。其中MAOI可抑制5一HT的降解，TCA和SSRI 能阻断突触前膜对5一HT的再摄取，两者从不同途径 来减少突触间隙5一HT的清除，旨在让5一HT分解得 少些、再摄取得少些，以提高突触间隙内5一HT水平， 达到治愈抑郁的目的【6，7|。 5一HT受体在抑郁症的发病和抗抑郁药的机制中 起重要的作用。已对5一HTlA、5一HTlB、5一HT2A、5 一HT2B、5一HT2C、5一HT3、5～HT6和5一册受体在 抑郁症发病和治疗中的作用进行了研究，结果提示中 枢内这些受体的分布和功能错综复杂，抑郁症患者中 枢5一m’受体功能失调是多因素、多靶点共同作用的 结果。目前，临床上已有多种5一HT受体激动剂或拮 抗剂用于治疗抑郁症，但由于各类5一HT受体与抑郁 万方数据 生堑堂塾堂垫!!笙(筮堑鲞2筮!塑 症的关系较复杂，有时疗效尚不太理想。2009年5月 在欧洲获批上市了一种新的抗抑郁药——阿戈美拉汀 (agomelatine)，是法国施维雅(Servier)公司研制的，其 商品名为Valdoxan(R)／Thymanax(R)，该药是5一 HT2C受体拮抗剂。与传统的抗抑郁药相比，具有更好 的抗抑郁疗效18，9|。 青少年是一个生理和心理都处于高度发展且不完 善的群体，其心理较为敏感、脆弱，容易受到各种因素 的影响而产生抑郁情绪。现在中学生中“郁闷”成了 很流行的口头禅，因其学习任务重、竞争压力大，在遭 遇不如意、挫折和失败后，就会出现这种不愉快的主观 感受。从心理学角度讲，“郁闷”是一种不良的情绪， 如果郁闷情绪得不到及时处理，时间长了有可能转化 为“抑郁”，如果继续发展就是“抑郁症”这种精神(心 理)疾病了。值得注意的是，“郁闷一抑郁一抑郁症 (轻度)一抑郁症(中度)一抑郁症(严重)”并不是一个 必然的发展过程。只要及时采取，改换心境，上述 任何一个阶段都可转化为正常。 4 5一HT与肠易激综合征的关系 肠易激综合征(irritablebowelsyndrome，IBS)是一 种由胃肠功能紊乱引起的疾病。其病理生理学基础主 要是胃肠运动异常和内脏敏感性增高。其特征为腹 痛、腹胀、腹泻或便秘。其病因可能涉及多方面，但精 神情绪紧张是一个非常重要的因素，长期在苦闷、忧 虑、压抑的心情下紧张工作学习的人易患这种病，例如 中学生。精神紧张、5一I-IT、IBS三者之间有何关系? 胃肠的功能活动受脑一肠轴的调节，5一HT是脑一肠 轴的重要介质之一；长期过度的情绪紧张可导致脑一 肠轴功能异常，使胃肠道EC细胞数量增加、功能活 跃、5一HT分泌增多，导致肠道蠕动、分泌和内脏敏感 性增加，这与IBS发病有密切联系[5tlo，1¨。 胃肠道5一HT大多数是EC细胞分泌的，迷走神 经刺激(释放乙酰胆碱)、肠腔压力增加、某些自体活 性物质的作用都可促使EC细胞分泌5一HT。上述刺 激大多数是通过相应的受体作用于EC细胞的，换句 话说，EC表面有接受上述各刺激的受体。值得一提的 是，EC细胞表面还有自身调节受体——促5一HT释放 的5一HT3受体和抑制5一HT释放的5一HT4受 体[51。 5一HT是通过激活各种5一HT受体而发挥各种 作用的，临床上常用5一HT3受体拮抗剂、5一HT4受体 激动剂和5一HT4受体拮抗剂治疗IBS。5一HB受体 拮抗剂所起的作用是抑制传向中枢神经系统的信号， 可降低胃肠动力、分泌和感觉，能有效缓解腹痛、腹胀、 排便急迫感、便烂、便次多等症状。代表药物有阿洛司 琼(alosetron)和西兰司琼(cilansentron)。5一HT4受体 激动剂可以通过与EC细胞上的5一HT4受体结合发 挥抑制5一l{rr释放的作用，也可通过与胆碱能神经上 的5一HT4受体结合并促进Ach的释放来促进EC细 胞分泌5一HT，进而影响胃肠道动力和感觉，代表药物 有奠沙必利(mosapfide)和替加色罗(tegaserod)；5一 HT4受体拮抗剂可通过抑制胆碱能神经Ach的释放， 使EC细胞的5一HT释放减少，从而对IBS起到一定 治疗作用，代表药物是哌波色罗(piboserod)和 GRl13808[5，10，11|。 如前所述，精神情绪紧张是导致IBS的一个非常 重要的因素。故在药物治疗的同时，患者遇事豁达、心 胸宽广、情绪乐观、性格开朗、解除紧张情绪是非常重 要的。IBS仅是功能性疾病，而不是器质性疾病，绝对 不会有危及生命的不良后果，患者完全可以消除顾虑， 坚信通过药物治疗和改变自己的心境肯定能够治愈该 病。 主要参考文献 [1]ClavienPA．2008．Liverregeneration：aspotlisatonthenovelrule ofplateletsandsemtonJn．SwissMedicalWeekly，138(25)：361～ 370 [2]ErspamerV，AseroB．1952．Identificationofenteramine．thespe- cifiehorrrmneoftheenteroehromaffincellsystem．as5一 hydroxytryptamlne．Nature，169(4306)：800～801 [3]BertrandPP，BertrandRL．2010．Scmtoninre|easeanduptakein thegastrointestinaltract．AutonomicNeurescience，153(1)：47-57 [4]PetrusJP．2000．Diversesignallingby5一hydroxytryptamine(5一 HT)receptors．BiochemicalPharmacology，60(12)：1743～1750 [5]LesurtelM，SoilC，GrafR，eta1．2008．Roleofserotonininthehep— ato—gastrointestinaltract：8／Ioldmoleculefornwperspectives． CellularandMolecularLifeSciences，65(6)：940～952 [6]ElhwuegiAS．2004．Centralmonoaminesandtheirroleinmajorde- pression．ProgressinNeum—psychopharmacology＆BiolosicalPsy— chiatry，28(3)：435～451 [7]DrevetsWC，ThaseME，Moses—KolkoEL，eta1．2007．Semtonin 一1Areceptorimaginginrecurrentdepression：replicationandlitem- turereview．NuclearMedicineandBiology，34(7)：865—877 [8]阚红卫，明亮．2005．5一HTR在抑郁症发病及治疗中的作用． 山东医药。45(1)：66—68 [9]QIlera—SalvaMA，LemoineP，GuilleminanhC．2010．Impactof thenovelantidepressantagomelatineondisturbedsleep—wakecycles indepTessedpatients．HumanPsychopharmacology，25(3)：222～ 229 [10]李兆申，詹丽杏，邹多武，等．2004．肠易激综合征患者分泌5一 羟色胺的肠嗜铬细胞形态及功能的改变．中华消化杂志，24 (2)：94—97 [1I]DobmkL，ThorPJ．2009．Pathophysido舀calconceptsoffunctional dyspepsiaandirritablebowelsyndromefuturepharmaeotherapy．Ac— taPoloniaePharmaceutica，66(5)：447—460◇ 万方数据 5-羟色胺及其与抑郁症和肠易激综合征的关系 作者： 张文学， 唐超智， Zhang Wenxue， Tang Chaozhi 作者单位： 河南师范大学生命科学学院,新乡,453007 刊名： 生物学教学 英文刊名： BIOLOGY TEACHING 年，卷(期)： 2011,36(3) 参考文献(11条) 1.Quera-Salva MA;Lemoine P;Guilleminault C Impact of the novel antidepressant agomelatine on disturbed sleep-wake cycles in depressed patients 2010(03) 2.阚红卫;明亮 5-HTR在抑郁症发病及治疗中的作用[期刊论文]-山东医药 2005(01) 3.Drevets WC;Thase ME;Moses-Kolko EL Serotonin-1A receptor imaging in recurrent depression:replication and literature review[外文期刊] 2007(07) 4.Dobrek L;Thor PJ Pathophysiological concepts of functional dyspepsia and irritable bowel syndrome future pharmacotherapy[外文期刊] 2009(05) 5.李兆申;詹丽杏;邹多武 肠易激综合征患者分泌5-羟色胺的肠嗜铬细胞形态及功能的改变[期刊论文]-中华消化杂 志 2004(02) 6.Elhwuegi AS Central monoamines and their role in major depression 2004(03) 7.Lesurtel M;Soll C;Graf R Role of serotonin in the hepato-gastrointestinal tract:an old molecule for new perspectives[外文期刊] 2008(06) 8.Petrus JP Diverse signalling by 5-hydroxytryptamine (5-HT) receptors[外文期刊] 2000(12) 9.Bertrand PP;Bertrand RL Serotonin release and uptake in the gastrointestinal tract 2010(01) 10.Erspamer V;Asero B Identification of enteramine,the specific hormone of the enterochromaffin cell system,as 5-hydroxytryptamine 1952(4306) 11.Clavien PA Liver regeneration:a spotlight on the novel role of platelets and serotonin 2008(25) 本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_swxjx201103005.aspx