重视肝纤维化的诊断和治疗

胃肠病学 2008年第 l3卷第 7期 重视肝纤维化的诊断和治疗 吴晓宁 贾继 东 首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心(100050) 摘要 肝纤维化是 多种慢性肝病进展至肝硬化的临床病理过程 ，其病 因复杂，明确病 因至关重要 ，准确判断肝 纤维化程度是观察抗纤维化疗效和确定治疗终点的基础。目前我国肝纤维化的病因仍以慢性乙型病毒性肝炎为主， 但近年来疾病谱 已发 生了一定变化 ．其 中酒精性和 非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、胆 汁淤积性肝病所 占比 例相对增加 各种无创性诊断模型在评价肝纤维化的分期和分级方面有一定的临床 用途 ，但肝活检仍是肝纤维化 分 级的金标准。肝纤维化的治疗应立足 于病 因，并积极探索适 用于临床 的抗肝纤维化药物 。 关键词 肝硬化； 诊 断： 治疗 Pay Emphasis on the Diagnosis and Treatment of Liver Fibrosis U Xiaoning,JIA Jidong．Liver Research Center, Beijing Friendship Hospital，Capital Medical University,Beijing(100050) Correspondence to：JIA Jidong，Email：jiamd@263．net Abstract Liver fibrosis is a clinico—pathological course of a variety of chronic liver diseases leading to cirrhosis． Understanding etiology and accurately assessing the degree of liver fibrosis are essential for the evaluation of anti—fibrosis therapy and defining the endpoint of treatment． Chronic hepatitis B (CHB) remains the main etiologic cause of liver fibrosis in China．However，the disease spectrum has changed in recent years．The accounted proportions of alcoholic and nonalcoholic fatty liver disease， autoimmune and cholestatic liver diseases are increasing． Many non—invasive diagnostic modalities have their clinical usefulness in the staging and grading of liver fibrosis， however， liver biopsy is still the gold standard of grading of liver fibrosis． Treatment of liver fibrosis should be based on treating underlying diseases and use of appropriate anti—fibrosis therapy． Key words Liver Cirrhosis； Diagnosis； Therapy 肝纤维化是指肝弥漫性纤维结缔组织沉积 ．其 不是一个独立的疾病 。而是肝脏对各种病 因导致组 织损伤的修复反应。因此是一个漫长而复杂的临床 病理过程。如不及时治疗．则多数患者将进展至肝 硬化．进而导致慢性肝功能衰竭 、门静脉高压等。相 反，积极有效的干预则有望延缓或阻止肝纤维化 的进展，延长患者生存期，提高患者的生活质量。重 视肝纤维化的诊断和治疗对临床工作的开展十分 必要 。 一 、肝纤维化的病 因诊断至关重要 肝纤维化 的病 因多样．确诊原发疾病对正确 选择防治措施和判断预后具有重要意义。肝纤维 化的病 因大致可分为感染性lI陧性 乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)、慢性 丙型 肝 炎 、慢性 丁型 肝 炎 、 血吸虫病等1、酒精性、化 学毒物或药物性 、遗传代 谢 性 (肝 豆状核 变性 、血 色病 、 1一抗 胰 蛋 白酶缺 乏 本文通讯作者，Email：jiamd@263．net 症等)、自身免疫性(自身免疫性肝炎)、胆汁淤积性 (原发性胆 汁性肝硬化和原发性硬化性胆 管炎)、 肝 内外血 管性(慢性右心功能衰竭 、布加综合征 、 肝小静脉 阻塞性疾病等)、先 天性发育异常(，先天 性肝纤维化、先天性胆道闭锁等)等。 目前 CHB仍是我 国肝 纤维化 最为常见的病 因．其他病因所致的肝纤维化也在相应增加。2006 年 全 国人群 乙型肝 炎病毒 (HBV)血清流行病 学 调 查结果_1】显示 ．我 国人 群 中 乙型肝 炎 面抗原 (HBsAg)携带率已由 1992年的9．75％下降至7．18％， 且有效的抗病毒治疗可延缓或阻止肝纤维化的进 展，因此CHB所致的肝纤维化将逐渐减少。随着我 国经济和社会的发展 ．酒精性和非酒精性脂肪性肝 病等与生活方式相关的疾病在临床上将越来越 多。 此外，随着我国临床医师对 自身免疫性肝病、药物 性肝病和遗传代谢性肝病认识水平的不断提高，诊 断技术的不断改进 ．上述病因所致的肝纤维化在 临 评 维普资讯 http://www.cqvip.com 床上也将越来越 多地被发现。临床 医师应注意上 述疾病谱的变化 ，全面掌握各种可导致肝纤维化原 发病的临床特点 。以利于肝纤维化的早期发现和病 因治疗。 二 、准确判断肝纤维化程度 准确判断肝纤维化程度是了解慢性肝病预后、 评价抗纤维化疗效和决定治疗终点的关键环节。由 于肝纤维化无特殊的临床症状和体征 ，因此其诊 断 主要依据组织病理学、影像学和血清学检查。 肝活检组织病理 学检 查至今仍是诊 断肝纤维 化．特别是肝纤维化分期的金标准。国际上常用的 评分主要有 Knodell、Scheuer、Ishak、Metavir、 Chevallier等系统 我国慢性肝 炎病理诊断标准以 Scheuer方案为基础．将纤维化分为 S1~$4期 ，简明 实用。但肝活检组织病理学检查也有不足之处，其 创伤性使部分患者难以接受．且取样误差和观察者 之间的差异也影响诊断的准确性 血液中细胞外基质 (ECM)及其相关成分与肝 纤维化程度有明显的相关性，包括Ⅲ型前胶原肽、 透明质酸、层黏蛋白、Ⅳ型胶原、组织基质金属蛋 白 酶抑制 因子、转化生长因子一B、血清纤维连接蛋 白 受体、粗纤维调节素、细胞黏合素等 ，其中前 4者是 国内临床应用较多的指标 这些指标在动物实验和 临床研 究中均显 示出与肝纤维化程度有明显的相 关性。由于肝纤维化各级之间有重叠现象，难以确 定统一的临床诊断闽值 ，且 目前 尚缺乏常规用于临 床检验的标准化试剂盒 ，因此这些指标的广泛应用 受到 限制 为进一步提高肝纤维化无创性诊断水平，国内 外学者应用血液生化指标建立了多个肝纤维化诊 断模型(见表 1)。国外诊断模型主要基于慢性丙型 肝炎，我 国诊断模型则主要基于 CHB，这些诊断模 Chin J Gastroenteml，2008，Vo1．1 3，No．7 型能较可靠地区分早期(s1)和晚期肝纤维化(s4)， 因而使部分患者免于肝活检 ，但难以区分中期(S2～ S3)肝 纤维化 常规影像学检查，如B超、CT、磁共振成像等 可发现肝包膜增厚，表面不规则的结节状或各叶比 例发生改变．脾脏厚度增加以及门静脉和脾静脉直 径增宽等肝硬化或 门静脉高压的征象，但对肝纤维 化的诊断能力较差，更难以准确地进行肝纤维化分 期。张文胜等⋯J以超声影像学指标为主构建的超声 半定量积分系统对判断肝纤维化程度有一定价值。 最近有学者[121通过对常规 CT扫描图像进行 处理计算加权 CT纤维化均值 (weighted CT mean fibrosis，Fibro—CT)．结果发现 Fibro—CT与慢 性 丙型 肝 炎患者肝组织纤维化相关 法 国学 者 Sandrin等f】jj以 切 变 弹性 探 测 仪 (Fibroscan)对慢性丙型肝 炎患者进行瞬时肝脏弹 性 测 定 ．结 果显 示 肝脏 弹 性 与肝 纤维 化 分级 (Metavir)之间有显著相关性，且该检查具有无创、 快速、简便、客观定量等优点，有望成为临床上诊 断肝纤维化的新方法 目前我国正在进行多中心临 床研 究来验证 Fibroscan对 CHB肝纤维化的诊 断 价 值 。 三 、重视 肝 纤维化的病 因治疗 有效的抗病毒、祛铁、祛铜治疗 以及戒酒、运 动、改变生活方式等可减轻肝纤维化程度。 干扰素(IFN)一 、拉米夫定、阿德福韦等是 目前 临床上广泛应用的抗肝 炎病毒药物 研究114]显示， 应 用聚 乙二醇(PEG)IFN— 一2b治疗 HBeAg阳性 CHB 52周．对治疗有反应者其肝脏炎症坏死和纤 维化程度减轻 用拉米夫定治疗 CHB 3年后，大多 数患者肝脏炎症活动度下降，肝纤维化发生逆转l 】。 阿德福韦、恩替卡韦等对CHB也有较好的抗病毒 表 1 肝纤维化诊断模型 APRI：AST-platelet ratio index，天冬氨酸氨基转移酶血小板比值指数；FPI：fibrosis progression index，纤维化进展指数；ELFG：European Liver Fi— brosis Group，欧洲肝纤维化组 ；SI FG：Shanghai Hver Fibrosis Group， 海肝纤维化组 维普资讯 http://www.cqvip.com 胃肠病 学 2008年 第 l3卷第 7期 疗效．为临床治疗 CHB的合理用药提供了更多的 选择。 随着对肝纤维化发生机制研究的不断深入 ．特 别是对 ECM 合成和降解的调控有 了更 多的 了解 ． 国内外学者提 出了针对纤维化形成各环节治疗的 方法．如抑制肝星状细胞激活、抑制胶原增生、促进 胶原降解等。应用核酶、反义核酸、siRNA、转基 因 以及基 因敲除等技术，针对纤维化发 生、发展过程 中某些特定的细胞 因子和信号转导通路 可能成为 新的抗纤维化方法。IFN—B、血管紧张素转换酶抑制 剂、18 B一甘草次酸的靶向治疗、转化生长因子一B1、 血小板源生长因子等 细胞因子的受体阻断剂等均 可显著减轻实验性肝纤维化．但这些治疗策略仍处 于实验阶段 ．距 离临床应用还有较长的过程。 总之．明确肝纤维化的病因并给予有效的病因 治疗对于阻断甚至逆转肝纤维化至关重要 ．而准确 地进 行肝 纤 维化 分期 是判 断预后 以及评 价 抗 纤 维 化疗效的必要前提 ：如能根据肝纤维化的发 生机制 研究出专门针对肝纤维化的药物 ，则有可能使慢性 肝病的临床治疗得到根本的改观 2 3 4 参考文献 卫生部公布全 国人群 乙肝血清 流行 病学调查结果 我 围乙肝免疫预防T作取得显著成绩．http：／／61．49．18．91／ publicfilesPousiness／htmlfiles／wsb／pxwfb／200804／33253． htm． Imbert—Bismut F，Ratziu V，Pieroni L，et a1．Biochemical markers of liver fibrosis in patients with hepatitis C virus infection：a prospective study．Lancet，2001，357(9262)： 1069—1075． Patel K，Gordon SC，Oh 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