混合性结缔组织病诊断及治疗指南-中文
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·诊治指南·
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混合性结缔组织病诊断及治疗指南
中华医学会风湿病学分会
1概 述
混合性结缔组织病(mixedconnectivetissuedisease,
MCTD)是一种血清中有高滴度的斑点型抗核抗体(ANA)和
抗uIRNP(nRNP)抗体,临床f:有雷诺现象、双手肿胀、多关节
痛或关节炎、肢端硬化、肌炎、食管运动功能障碍、肺动脉高
压等特征的临床综合征。部分患者随疾病的进展町成为某种...
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混合性结缔组织病诊断及治疗指南
中华医学会风湿病学分会
1概 述
混合性结缔组织病(mixedconnectivetissuedisease,
MCTD)是一种血清中有高滴度的斑点型抗核抗体(ANA)和
抗uIRNP(nRNP)抗体,临床f:有雷诺现象、双手肿胀、多关节
痛或关节炎、肢端硬化、肌炎、食管运动功能障碍、肺动脉高
压等特征的临床综合征。部分患者随疾病的进展町成为某种
确定的弥漫性结缔组织病,如系统性硬化病(SSc)、系统性红
斑狼疮(SLE)、多发性肌炎/皮肌炎(PM/DM)、类风湿关节炎
(RA)。
该病病因及发病机制尚不明确。目前认为B细胞的高反
应性导致高滴度的抗ulRNP抗体及抗ul一70000抗体,外周
血中抗ul一70000反应性T细胞的存在及T细胞的活化。u1—
70000抗原的凋亡修饰和针对修饰抗原的自身免疫以及与
人类白细胞抗原(HLA)一DRBl水04/$15的遗传学相关闪素
参与MCTD发病。我国MCTD发病率不明,但并非少见。
2临床
现
患者可表现出组成本疾病的各种结缔组织病(SLE、SSc、
PM/DM或RA)的临床症状,.然而MCTD具有的多种临床表现
并非同时出现.重叠的特征可以相继出现,不同的患者表现亦
不尽相同。在该病甲.期与抗u1RNP抗体相关的常见临床表现
是双手肿胀、关节炎、雷诺现象、炎性肌病和指端硬化等。
2.1早期症状:大多数患者有易疲劳、肌痛、关节痛和雷诺现
象。若患者}H现手或手指肿胀、高滴度斑点型ANA时,应仔
细随诊。未分化结缔组织病(UCTD)患者若出现高滴度抗
u1RNP抗体预示以后可能进展为MCTD;急性起病的MCTD
较少见,表现包括PM、急性关节炎、无菌性脑膜炎、指趾坏
疽、高热、急性腹痛和三叉神经病。
2.2发热:不明原肉发热口T能是MCTD最显著的临床表现和
首发症状。
2.3关节:关节疼痛和僵硬几乎是所有患者的早期症状之
一。60%患者最终发展成典型的关节炎。常伴有与RA相似的
畸形,如尺侧偏斜、天鹅颈和纽扣花畸形。放射学检查缺乏严
重的骨侵蚀性病变,但有些患者也可见关节边缘侵蚀和关节
破坏。50%.70%患者的类风湿闪子(RF)阳性。
2.4皮肤黏膜:大多数患者在病程巾出现皮肤黏膜病变。雷
诺现象是MCTD最常见和最甲‘期的表现之一,常伴有手指肿
胀或全手肿胀。有些患者表现为狼疮样皮疹,尤其是面颊红
斑和盘状红斑。黏膜损害包括颊黏膜溃疡、f燥性复合性Lj
生殖器溃疡、青斑血管炎、皮下结节.和鼻中隔穿孑L。
DOI:10.3760/cma.j.issn.1007—7480.2011.01.011
2.5肌肉病变:肌痛是MCTD常见的症状,但大多数患者没
有明确的肌无力、肌电图异常或肌酶的改变。MCTD相关的炎
性肌病在临床和组织学方面与特发性炎性肌病(IIM)相似,兼
有累及血管的DM和细胞介导的PM病变特点。大多数患者
的肌炎往往在全身疾病活动的背景下急性发作,这些患者对
短疗程大剂量糖皮质激素治疗反应良好。而轻症炎性肌病者
常隐匿起病,对糖皮质激素治疗的反应较差。一些伴发MCTD
相关多发性肌炎的患者町出现高热。
2.6心脏:心脏伞层均可受累。20%的患者心电图(ECG)不正
常,最常见的改变是右心室肥厚、右心房扩大和心脏传导异
常。心包炎是心脏受累最常见的临床表现,见于10%.30%的
患者,出现心包填塞少见。心肌受累口益受到重视,一些患者
的心肌受累是继发于肺动脉高压,而肺动脉高压在早期阶段
常无症状。对存在劳累性呼吸困难的患者,应注意筛杳肺动脉
高压。多普勒超声估测有室收缩压能检测到亚临床的肺动脉
高压,确定诊断需要通过右心导管显示休息时平均舒张期肺
动脉压>25mmHg(1mmHg=0.133kPa)。
2.7肺脏:75%的患者自I肺部受累,早期通常没有症状。30%一
50%的患者可发生间质性肺病,早期症状有干咳、呼吸困难、
胸膜炎性胸痛。高分辨率CT(HRCT)是诊断间质性肺病最敏
感的检查方法,。*rcm_-乙烯』胺戊乙酸(DTPA)肺扫描用于
筛查和观察疗效。HRCT的最常见早期征象是小叶间隔增厚、
周边和下肺叶为主的磨砂玻璃样改变。未经治疗的间质性肺
病通常会进展,4年随访中25%的患者可发展为严重肺间质
纤维化。如前所述。肺动脉高压是MCTD最严蕈的肺并发症。
不同于硬皮病,在MC‘FI)中肺动脉高压通常是继发于肺间质
纤维化,是由于肺小动脉内膜增生和中膜肥大所致。
2.8肾脏:25%患者有肾脏损害。高滴度的抗u1RNP抗体对
弥漫性肾小球肾炎的进展有相对保护作用。弥漫性肾小球肾
炎和实质问质性病变很少发生,通常为膜性肾小球肾炎,有时
也可引起肾病综合征,但大多数患者没有症状。有些患者出现
。肾血管性高血压危象,与硬皮病肾危象类似。
2.9消化系统:胃肠道受累约见于60%~80%患者。表现为七
消化道运动异常,食管卜段和下段括约肌压力降低,食管远端
2/3蠕动减弱,进食后发噎和吞咽困难。并可有腹腔出血、胆
道出血、十二指肠出血、厅结肠、胰腺炎、腹腔积液、蛋白丢失
性肠病、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、吸收不良综
合征等。腹痛町能是由于肠蠕动减退、浆膜炎、肠系膜血管炎、
结肠穿孔或胰腺炎等所致。
2.10神经系统:中枢神经系统病变并不是本病显著的临床
万方数据
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特征。与SSc一样最常见的是三叉神经病。头痛是常见症状,
多数可能是血管性头痛。有些患者头痛伴发热、肌痛。有些表
现类似病毒感染综合征。这些患者中有些出现脑膜刺激征,
脑脊液检查显示无菌性脑膜炎。无菌性脑膜炎也叮能是一种
对非甾类抗炎药(尤其是舒林酸和布洛芬)的超敏反应。一种
新的但非常罕见的与抗ulRNP抗体相关的中枢系统疾患是
脑出血。其他神经系统受累包括癫痫样发作、器质性精神综
合征、多发性周围神经病变、脑栓塞和脑出血等。
2.11血管:雷诺现象几乎是所有患者的一个早期临床特征。
中小血管内膜轻度增生和中层肥厚是MCTD特征性的血管
病变,也是本病肺动脉高瓜和肾血管危象的特征性病理改
变。血管造影显示MCTD患者中等大小血管闭塞的发生率
高,且大多数患者的甲襞毛细血管显微镜检查血管襻扩张和
缺失的模式与SSc患者的表现相同。73%患者可见“灌木丛
型”(bushvpattem)的形态。45%患者抗内皮细胞抗体阳性,携
带此抗体的患者易发生肺部病变和自发流产。抗ulRNP抗体
可诱导内皮细胞释放致炎细胞因子,在血管病变中起致病作
用。
2.12血液系统:75%的患者有贫血。60%的患者Coombs试
验阳性。但溶血性贫血并不常见。75%的患者可有以淋巴细胞
系为主的白细胞减少,这与疾病活动有关。血小板减少、血栓
性血小板减少性紫癜、红细胞发育不全相对少见,低补体血
症可见于部分病例。50%患者RF阳性,尤其是同时伴有抗一
A2/RA33抗体存在者,常与严莺的关节炎相关。抗心磷脂抗
体(ACL)或狼疮抗凝物均有报道。
2.13其他:患者可有干燥综合征(SS)、慢性淋巴细胞性甲状
腺炎(桥本甲状腺炎)和持久的声音嘶哑。l,3患者有发热、全
身淋巴结肿大、肝脾肿大。
3诊断要点
3.1诊断及标准:对有雷诺现象、关节痛或关节炎、肌痛、手
肿胀的患者,如果有高滴度斑点型ANA和高滴度抗UIRNP
抗体阳性,而抗Sm抗体阴性者.要考虑MCTD的可能,高滴
度抗u1RNP抗体是诊断MCTD必不可少的条件。如果抗Sm
抗体阳性,应首先考虑SLE。目前尚无MCTD的美国风湿病
学会(ACR)诊断标准,但对照研究显示:Alarcon—Segovia
(1986年)和Kahn(1991年)提出的2个诊断标准敏感性和特
异性最高(分别为62.5%一81.3%和86.2%),见表1。部分患者
起病时倾向MCTD诊断.进一步发展的临床表现更符合SLE
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或RA;在长期随诊中仍有50%以上的患者符合MCTD的诊
断标准。
3.2鉴别诊断:MCTD首先应与SLE、SSc、PM、DM、RA、SS6
种弥漫件结缔组织病鉴别。依据ACR或传统分类标准,对典
型的弥漫性结缔组织病诊断并不困难。MCTD患者存在高滴
度斑点型ANA和抗uIRNP抗体,并有雷诺现象、滑膜炎或肌
炎、手肿胀,可与弥漫性结缔组织病鉴别。把临床卜具有SLE、
SSc、PM/DM等重叠症状,无肾损害,血清学检查有高滴度斑
点型ANA及高滴度抗u1RNP抗体的,且又不能诊断为某一
明确的结缔组织病患者从那些尚未分化为典型的、表现得十
分混杂的结缔组织病中区分出来,有着一定的临床意义。此
外,MCTD可能在某一时期以SLE样症状为主要表现,在另一
时期又以SSc或PM/DM、RA样症状为主要表现,或最终转为
某一特定的结缔组织病。因此,即使对已确诊为MCTD的患
者,仍要密切观察病情发展。
MCTD还应与其他重叠综合征鉴别,如UCTD、硬皮病重
叠综合征、肌炎重霍综合征。结缔组织病早期阶段仅表现出
l、2个可疑的临床和实验室特征,如有雷诺现象,伴有或不伴
有不町解释的多关节痛和ANA阳性。通常不足以诊断一种明
确的弥漫性结缔组织病和MCTD,在这种情况F,诊断为
UCTD较为适当。硬皮病重叠综合征存在SSc(可发生在没有
明显皮肤受累的患者或局限型SSc)与其他结缔组织病的重
叠表现和SSc相关自身抗体。肌炎莺叠综合征则具有符合炎
性肌病加至少1种或多种如多关节炎、雷诺现象、指端硬化、
近掌指关节硬化、手指典型SSc型钙质沉着、食管F端或小肠
运动减弱等疾病特征或特异性自身抗体(包括抗合成酶抗体
和硬皮病相关自身抗体)。
4治疗
与原则
4.1治疗:本病的治疗以SLE、PM/DM、RA和SSe的治疗原
则为基础。①疲劳、关节和肌肉痛者,可应用非甾体抗炎药、
抗疟药、小剂苗泼尼松(<10m州)。②以关节炎为丰要表现
者,轻者可应用非甾体抗炎药,重症者加用抗疟药或甲氨蝶呤
或肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂。③雷诺现象:注意保暖,避免
手指外伤和使用B一受体阻滞剂、戒烟等。应用二氢吡啶类钙
通道阻滞剂,如硝苯地平(nifedipine),每日30mg;d一受体阻
滞剂,如哌唑嗪(prazosino④急性起病的指坏疽:局部药物性
交感神经阻断(受累指趾基部利多卡因浸润)、抗凝、局部应
用硝酸盐类药物;输注前列环素;可使用内皮素受体拮抗剂,
表1 MCTD诊断标准
万方数据
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如波生坦(bosentano⑤以肌炎为主要表现者,给予泼尼松
1~1.5mg·kg一一·d_l,难治者加用甲氨蝶呤、静脉滴注免疫球蛋
白(IVIG)治疗。⑥肺动脉高压是MCTD患者致死的主要原
因。应该早期、积极治疗原发病。无症状的肺动脉高压:试用
糖皮质激素和环磷酰胺、小剂量阿司匹林和血管紧张素转换
酶抑制剂(ACEI)如卡托普利12.5~25mg,每132-3次;酌情
使用内皮素受体拈抗剂,口服波生坦。伴有症状的肺动脉高
压:静脉注射前列环素、应用ACEI、抗凝、内皮素受体拮抗剂,
口服波生坦;酌情使用西地那非。⑦肾脏病变者、膜性肾小
球肾病:轻型不需要处理;进展性蛋白尿者试用ACEI或小
剂量阿司匹林联合双嘧达莫;严重者酌情使用泼尼松15。60
m鲥,加环磷酰胺冲击治疗每个月1次或瘤町宁(chlorambucil)
每日给药。肾病综合征:单独应用肾上腺皮质激素通常效果
不佳;小剂量阿司匹林联合双嘧达莫预防血栓形成并发症;
ACEI减少蛋白丢失;试用泼尼松15~60m鲋,加环磷酰胺冲
击治疗每个月1次或瘤可宁每日给药。必要时町进行透析。
⑧食管功能障碍者,吞咽困难:轻者无需治疗;伴反流者应用
质子泵抑制荆,严重者使用抑酸与促动药联和治疗;内科治疗
无效者,可采取手术治疗。肠蠕动减退:使用胃肠促动药,如
甲氧氯普胺。小肠细菌过度繁殖可应用四环素、琥乙红霉素。
胃灼热、消化不良:升高床的头部、戒烟、减轻体质量、避免咖
附录
重叠综合征
1概 述
目前已确定有6种弥漫性结缔组织病(diffuseconnective
tissuediseases,DCTDs),包括系统性红斑狼疮(SLE)、系统性
硬化病(SSc)、多发性肌炎(PM)、皮肌炎(DM)、类风湿关节炎
(RA)、干燥综合征(ss)。这些病都是描述性综合征,尚缺乏诊
断的金标准。典型的DCTD容易诊断,但在疾病早期阶段,常
存在一些非特异性共同表现,如雷诺现象、关节痛、肌痛、食管
功能失调和抗核抗体(ANA)阳性等,通常称为未分化结缔组
织病(undifferentiatedconnectivetissuedisease,UCTD),其中
只有35%进展为某种DCTD。某些情况下,一种DCTD亦可转
变为另一种DCTD。而疾病向典型的DCTD或持续性莺碴状
态发展的倾向常与某些特征性自身抗体和主要组织相容性复
合物(MHC)连锁相关联。因此,联合
临床特征和血清学
特征,将有助于对这一类高度异质的综合征及时准确的诊断、
治疗和判断预后。重叠综合征包括UCTD、硬皮病重叠综合
征、肌炎重叠综合征和MCTD,其临床表现各异,并常随病情
的发展而变化。因此,应定期重新评价诊断和调整治疗策略。
2未分化结缔组织病
结缔组织病患者在疾病的早期阶段,可能仅表现I叶J1、2
个可疑的临床和实验事特征,通常不足以确诊。如许多患者
有雷诺现象,伴有或不伴有不口r解释的多关节痛和ANA阳
啡因;应用H:受体阻断药、质子泵抑制剂;酌情使用甲氧氯普
胺和抗幽fJ螺杆菌药物。⑨心肌炎:试用糖皮质激素和环磷酰
胺,避免应用地高辛。不完全心传导阻滞:避免应用氯喹。
在使用上述药物时应定期查血、尿常规,肝、肾功能.避免
不良反应。
4.2预后和转归:既往认为MCTD预后相对良好且对皮质激
素治疗显效。目前已明确。携带高滴度抗ulRNP抗体者较少
发生严重肾脏并发症和危及生命的神经系统病变;由此而言,
MCTD比SLE预后良好。但进展性肺动脉高压和心脏并发症
是MCTD患者死亡的主要原因。心肌炎、。肾血管性高血压、脑
出血亦可导致死亡。Sharp’S研究组随访47例MCTD患者29
年,62%的患者预后良好,38%的患者疾病持续活动,死亡的
11例(23%)患者中9例与肺动脉高压相关,2例与MCTD无
关。显示,大多数MCTD患者预后相对良好,与早期诊断、早
期治疗有关。重要脏器受累者预后差。
国内随诊50例MCTD患者,5年生存率为80%。其中13
例(26.0%)发展为其他结缔组织病,包括7例SLE,6例SSe。
23例符合Sharp标准的MCTD患者中1例(4.3%)发展为
SSc,23例符合Kasukawa标准的患者中7例(30.4%)发展为
其他结缔组织病,27例符合Alarcon-Segovia标准的患者中
12例(44.4%)发展为其他结缔组织病。
性。在这种情况下,诊断为UCTD较为适当。1项对665例
UCTD患者的5年随访研究报道,只有34例患者发展为确诊
的CTD,其中RA13.1%,SS6.8%,SLE4.2%,MCTD4.0%,硬
皮病2.8%,系统性血管炎3.3%和PM/DM0.5%;在起病的最初
2年内发展为确诊的CTD的概率最高。症状完全缓解者达
12.3%。
诊断UCTD应首先排除骨关节炎(OA)、滑囊炎,腱鞘炎、
肌筋膜痛和纤维肌痛综合征。出现持续性关节炎者,需与
RA、脊柱关节病(SpA)、风湿热、SLE/MCTD等鉴别;具有一过
性关节炎者,需与痛风、焦磷酸盐关节病、感染性关节炎、莱姆
病等鉴别;若朽肌痛/$L无力和雷诺现象者则需分别与炎性肌
病、血管炎、代谢性肌病等和原发性雷诺病、SSc、MCTD、SLE、
CREST等鉴别。
UCTD出现某些复合特征常预示疾病有向某种DCTD发
展的可能。如多关节炎加抗u1RNP抗体预示MCTD,干燥症
状加抗SSMSSB抗体预示ss,雷诺现象加核f_:型ANA预示
硬皮病,多关节炎加高滴度类风湿因子(RF)预示RA,发热或
浆膜炎加均质型ANA或抗双链DNA(dsDNA)抗体则预示可
能进展为SI.E。
3硬皮病重叠综合征
SSc的临床表现有很大的异质性,从预后较差的弥漫性
万方数据
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皮肤病变到预后良好的局限性皮肤病变。一些患者与其他结
缔组织病还有莺叠表现。许多病例中,这些重叠综合征发生
在没有明显皮肤受累的患者或局限性硬皮病,如CREST(C:
钙质沉着;R:雷诺现象;E:食管运动障碍;S:指端硬化;T:毛
细血管扩张)或不完全CREST综合征。大约90%的SSc患
者ANA阳性。SSc相关抗体包括针对拓扑异构酶l(scl一70)、
着丝点、hnRNP-1、RA33、p23、p25、RNA聚合酶一l(RNAP—1)、
RNAP—m、ulRNP、PM—Sol、核仁纤维蛋白、组蛋白、Ku、内皮
细胞和,111厂I’o等的自身抗体。
特异性抗体类型与疾病的发病率、病死率相关。抗着丝
点抗体(ACA)、抗U3snRNP抗体和抗Th]To抗体阳性的患
者易患局限性硬皮病。而抗Scl一70抗体、ACA、抗RNAP抗体
阳性与弥漫性皮肤受累和系统性疾病相关。携带抗PM—Scl
抗体的患者可有肌炎一硬皮病重叠并易患间质性肺病。大约
60%硬皮病患者有明显的滑膜炎,35%RF阳性。导致侵蚀性
关节炎者与抗RA33抗体相关;SSc血管病变的特征是内膜
增生,坏死性血管炎罕见。
局限性SSc常与原发性胆汁性肝硬化(primarybiliary
cirrhosis,PBC)重叠,称Reynold综合征,其特异性抗体是抗线
粒体抗体(AMA)。反之,10%~29%PBC患者ACA阳性,其中
几乎一半患者具有CREST综合征的临床表现。
50%~80%的患者町有轻度肌肉受累。患者可有PM—Scl
抗体阳性、PM/DM表现和双手致畸性关节炎,具有慢性和良
性的病程,多数对激素敏感。SSe/SLE重叠综合征相对少见,
但SSc出现ANA阳性的概率较ACA和抗Scl一70抗体要高。
一般研究中,25%SLE患者出现抗Sel一70抗体阳性。
4肌炎重叠综合征
PM、DM包括包涵体肌炎(IBM)是经典的特发性炎性肌
病(IIM).相同的临床和血清学特征亦可出现在SLE、SSc、
MCTD和SS患者。肌炎重叠综合征特别是与SSc的重番较典
型的PM更常见,相关的特异性自身抗体包括抗PM—Scl抗
体、抗Ku抗体和抗ulRNP抗体、抗Jo-l抗体、抗信号识别蛋
白(SRP)和抗氨酰基转移酶RNA合成酶(ARS)抗体。与PM
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相关的关节病易形成关节半脱位畸形(尤其是远端指,趾问关
节),仪伴随轻度侵蚀性病变。另一种肌炎莺叠综合征出现在
ARS抗体阳性患者,病情反复缓解和加莺,临床表现包括炎
性肌炎、发热(80%)、雷诺现象和皮肤病变(70%有技T手),
50%~90%的患者有关节病,50%~80%的患者有间质性肺病。
间质性肺病叮能是ARS抗体阳性患者的特征性临床表现,并
可在病程晚些时候出现肌病。肌炎与抗ulRNP抗体关联通常
见于MCTD,但是,一些患者表现炎性肌病,没有雷诺现象,
却有抗ulRNP抗体联合间质性肺病、关节病和神经系统症
状。抗SRP抗体阳性患者通常有严重、迅速进展的肌炎伴有
显著的肌纤维坏死,而炎细胞浸润却不明显。
肌炎重叠综合征的诊断,应符合炎性肌病加至少1种或
多种下列疾病特征或特异性自身抗体。疾病特征包括:多关
节炎、雷诺现象、指端硬化、近掌指关节硬化、手指典型SSc型
钙质沉着、食管下端或小肠运动减弱、肺一氧化碳弥散量
(DLCO)低于正常预计值的70%、胸部X片或CT显示间质性
肺病、盘状狼疮、抗dsDNA抗体加低补体血症、美国风湿病
学会(ACR)的SLE诊断标准11条中4条或4条以上特征、
抗磷脂综合征。特异性自身抗体包括抗合成酶(Jo一1、PL一7、
PL-12、OJ、EJ、KS)抗体,硬皮病相关白身抗体(硬皮病特异性
自身抗体:ACA、抗Scl一70、RNA聚合酶1或Ⅲ、n抗体;硬皮
病重叠相关自身抗体:抗ulRNP、u2RNP、u3RNP、u5RNP、
PM—Scl、Ku和SRP、核孑L蛋白抗体)。区别典型的PM和DM
与重叠综合征在判断疾病预后和治疗卜有重要意义。典型的
PM常呈慢性病程。50%患者埘糖皮质激素治疗无效。单纯的
DM几乎(92%)都是慢性病程,但87%的患者对糖皮质激素
治疗有效。肌炎重叠综合征(通常伴有硬皮病特征)几乎都对
糖皮质激素有应答(约90%o重叠综合征可根据自身抗体分
亚型:抗合成酶抗体、SRP和抗核孔蛋白抗体标志对治疗抵
抗的肌炎,而抗ulRNP、PM—Scl或Ku则标志对糖皮质激素
有应答。
(收稿日期:2010—12—16)
(本文编辑:臧长海)
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我刊自2010年7月在临床研究栏目中加入ll盎床病例评析类文章,其并非新设栏目,属于临床研究。临床病例评析类文章水
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