小细胞肺癌的分子靶向治疗现状与展望

2011年第38卷第22期 小细胞肺癌的分子靶向治疗现状与展望 刘小军① 马守成① 侯小明① 令晓玲① 张东明② 综述 赵 达① 审校 摘要 小细胞肺癌以侵袭性高、容易出现远处转移而著称，预后极差。化疗是各期小细胞肺癌治疗的基石所在。与化疗相 比，分子靶向治疗具有高效、低毒的特点，是目前肿瘤治疗发展的新方向。近年来，一些分子靶向药物在治疗中小细胞肺癌患者 治疗中进行了临床研究。本文将对小细胞肺癌分子靶向治疗的重要分子靶点和相应药物进行论述。 关键词 小细胞肺癌 分子靶向治疗 生存期 doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2011.22.016 作者单位：①兰州大学第一医院肿瘤内科（兰州市730000）；②甘肃省平凉市第二人民医院呼吸病科 通信作者：赵达 zhaodamail126@.com 肺癌是严重威胁人类健康的常见恶性肿瘤，其 中小细胞肺癌（SCLC）在肺癌中所占的比例约为 20%～25%。无论局限期还是广泛期的 SCLC，化疗 都是治疗的基石所在。对于局限期 SCLC患者，EP （顺铂联合依托泊苷）/EC（卡铂联合依托泊苷） 加同期胸部放疗是多数治疗指南所推荐的治疗模 式，当治疗达完全缓解且持续 3个月以上时，应进行 预防性全脑照射［1］。EP/EC方案化疗也是广泛期 SCLC患者的化疗方案。 1 SCLC的分子靶向治疗 近年来，分子靶向治疗在一些恶性肿瘤的治疗 中出现欣欣向荣的局面，分子靶向治疗把肿瘤视为 一种可控制的慢性疾病，延长了患者生存期，改善了 生活质量，并深刻地改变了恶性肿瘤的治疗模式，推 动了肿瘤治疗理念的进步。肿瘤分子靶向治疗主要 包括信号传导通路抑制剂、生长因子及其受体抑制 剂、新生血管生成抑制剂、单克隆抗体、细胞周期调 控和基因治疗等方面。近年来，一些分子靶向药物 也被尝试应用于SCLC的临床治疗中，其中一些已完 成Ⅱ/Ⅲ期临床试验。在此，我们将总结SCLC治疗领 域主要新型分子靶向药物临床研究的结果，并探讨 未来的发展方向。 1.1 抗血管生成治疗 血管生成是肿瘤形成的必要步骤，研究明，癌 组织微血管密度和血管内皮生长因子（VEGF）的水 平对SCLC生存期具有重要的影响，从而确立了血管 生成在 SCLC中的重要作用［2］。目前，阻断肿瘤血管 新生的药物主要有VEGF的单抗贝伐单抗、VEGFR 单抗西地尼布、小分子酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼 及范德它尼，以及“广谱”抗血管新生药物沙利度胺 等。 1.2 贝伐单抗（bevacizumab） 贝伐单抗是VEGF的单克隆抗体。在一项Ⅱ期 临床试验中，51例初治的广泛期SCLC患者在卡铂和 伊立替康治疗后接受贝伐单抗治疗，结果表明，客观 缓解率（RR）达80%，其中1例完全缓解（CR），42例部 分缓解（PR），2例稳定（SD），1年和 2年总生存期 （OS）分别为51%和14%，中位生存期（MST）为12.1个 月。3/4级毒性反应有骨髓抑制、脱水等，没有严重出 血发生［3］。 Current Situation and Prospect of Molecular Targeted Therapies in Small-cell Lung Cancer Xiaojun LIU1, Shoucheng MA1, Xiaoming HOU1, Xiaoling LING1, Dongming ZHANG2, Da ZHAO1 Correspondence to: Da ZHAO, E-mail: zhaodamail126@.com 1Department of Medical Oncology, The First Hospital of Lanzhou University, Lanzhou 730000, China 2Department of Respiratory Diseases, Pingliang No 2 People's Hospital, Pingliang 744000, China Abstract Small cell lung cancer ( SCLC ) is a highly aggressive cancer usually with distal metastasis and very poor prognosis. Chemotherapy is the treatment of choice for SCLC in all stages. Compared to conventional systemic chemotherapy, molecular targeted therapy can achieve higher therapeutic effects with lower toxic side effects. Over the past few years, clinical research on targeted anti- cancer medicines has been conducted in SCLC patients. In this review, potential molecular targets in SCLC tissue and corresponding targeted medicines are reviewed. Keywords Small cell lung cancer, Molecular targeted therapy, Survival time 中国肿瘤临床 1415 中国肿瘤临床 2011年第38卷第22期 在一项Ⅱ期临床试验中，63例初治的广泛期 SCLC患者接受EP方案化疗和贝伐单抗治疗，化疗结 束后继续贝伐单抗维持治疗，直至疾病进展或死 亡。结果表明，无进展生存期（PFS）为4.7个月，OS为 10.9个月，RR为63.5%，最常见的毒副反应为中性粒 细胞减少，1例患者发生3度咯血。和已往对照相比， 化疗基础上联合贝伐单抗可提高广泛期 SCLC的疗 效，且耐受性良好［4］。 一项Ⅱ期临床试验中将贝伐单抗与紫杉醇联合 使用于化疗后敏感复发的SCLC患者，包含27例患者 的初步结果显示，RR为11.1%，SD 55.5%，PFS 13周， MST 21周。3/4级毒性包括中性粒细胞减少，占 17.6%，疲乏26.5%，低钠血症8.8%［5］。 如上所述，贝伐单抗治疗 SCLC取得了一定的疗 效，但毕竟这些研究仅为Ⅱ期临床试验，而且将PFS 作为终点指标的意义也存在争议，因此贝伐单抗在 SCLC的疗效尚须在未来的Ⅲ期临床研究中进一步证 实。 1.3 索拉非尼（sorafenib） 索拉非尼为新型多靶点、多激酶抑制剂，它即可 抑制肿瘤细胞RAF/MEK/ERK信号传导通路，直接抑 制肿瘤生长；也可通过抑制内皮细胞VEGF和血小板 衍生生长因子受体（PDGFR）而阻断肿瘤新生血管的 形成，间接地抑制肿瘤的生长。 一项Ⅱ期临床试验研究了索拉非尼二线治疗 SCLC的疗效和安全性。共纳入 82例 SCLC患者，这 些患者既往接受含铂方案联合化疗后病情进展，以 每日总剂量 800mg接受索拉非尼治疗。结果显示， PR 4例，中位PFS 2个月，25%的患者出现3级皮肤毒 性反应［6］。索拉非尼治疗 SCLC效果不够理想，希望 能通过新的临床试验继续研究。 1.4 沙利度胺（thalidomide） 沙利度胺可抑制多种细胞因子，被认为是“广 谱”抗肿瘤血管新生药物。一项大型Ⅲ期、双盲、安 慰剂对照试验纳入了724例局限期和广泛期SCLC患 者，这些患者接受最多6周期的CE方案治疗，同时接 受或不接受沙利度胺治疗，沙利度胺的用法为100～ 200 mg口服，每日一次，连续服用≤2年。沙利度胺 组和对照组的 MST分别为 10.2个月和 10.5个月 （P=0.24）。2年生存率均为 13%。接受沙利度胺治 疗者血栓栓塞事件增多［7］，从而排除了沙利度胺作为 SCLC初始和维持治疗进一步研究的可能。 1.5 c-Kit受体酪氨酸激酶抑制剂-伊马替尼（ima⁃ tinib） kit基因编码跨膜的酪氨酸激酶（TK）生长因子受 体，为 PDGFR家族成员之一。SCLC患者多有 c-Kit 高表达，SCLC的发生发展与 c-Kit表达密切相关［8］。 体外研究表明，伊马替尼对 c-Kit受体酪氨酸激酶、 Bcr-Abl融合蛋白酪氨酸激酶具有抑制作用，这为伊 马替尼用于SCLC治疗打下了理论基础。 一项Ⅱ期临床试验探讨了伊马替尼治疗 SCLC 的疗效。该研究共纳入 19例患者，其中 9例为初治 的广泛期 SCLC，10例为敏感复发患者。结果表明， 患者耐受性良好，但无缓解病例的报道，1例患者疾 病稳定达4.1个月。初治患者的MST为9.3个月（1~7 个月），敏感复发患者的MST为6.5个月（1～20个月）［9］。 在另外的两个Ⅱ期临床研究中，伊马替尼和标 准化疗联合用于SCLC的一线治疗［10］，以及将伊马替 尼作为广泛期SCLC化疗后的维持治疗［11］，遗憾的是 都未能取得良好的疗效。总之，伊马替尼对SCLC没 有显示出疗效，即使是对c-Kit阳性患者。 1.6 表皮生长因子受体抑制剂-吉非替尼（gefitinib） 吉非替尼为口服 EGFR-TK抑制剂，尽管 SCLC 患者EGFR表达水平低至不可检测的水平，但临床前 研究的数据提示，吉非替尼有望成为对低EGFR表达 水平的肿瘤，包括SCLC有效的药物［12］。 一项Ⅱ期临床研究纳入了既往接受 1个或 2个 方案化疗的 19例 SCLC患者，其中 12例患者为化疗 敏感复发，受试者接受吉非替尼口服治疗。结果显 示，2例患者获得SD，持续时间<90 d。中位至疾病进 展时间（TTP）为 50 d，1年OS为 21%，3/4级毒性反应 包括疲乏21.1%，肺脏毒性31.6%［13］。由此表明，吉非 替尼治疗SCLC疗效有限，未能改善患者的生存期和 生活质量，吉非替尼在SCLC领域的进一步研究恐无 临床价值。 1.7 哺乳动物雷帕霉素靶点抑制剂-依维莫司 （everolimus） 哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）是磷脂酰肌 醇-3激酶（PI3K）/AKT信号通路的下游调节剂，在调 节细胞生长和增殖过程中发挥重要作用。mTOR抑 制剂可诱导细胞周期停留在G1期，诱导肿瘤细胞凋 亡。此类药物有依维莫司和坦西莫司。 一项Ⅱ期临床试验，验证了mTOR抑制剂依维莫 司的疗效，共入组17例患者，其中11例为敏感复发， 既往接受1～2个方案化疗。研究结果提示没有缓解 的病例，3例患者疗效为 SD。治疗耐受性良好， 无 3/4级毒性发生［14］。总之，依维莫司治疗 SCLC疗 效欠佳。另一个mTOR抑制剂坦西莫司进行了SCLC 一线治疗后维持治疗的研究，也未能取得良好效果［15］。 1.8 基质金属蛋白酶抑制剂-马马司他（marimastat） 基质金属蛋白酶（MMPs）能破坏肿瘤细胞侵袭 的组织学屏障，在肿瘤侵袭、转移中起重要作用。 1416 2011年第38卷第22期 MMPs的过度表达是SCLC的不良预后因素［16］。 马马司他是人工合成的MMPs抑制剂。一项Ⅱ 期临床试验探索了该药治疗 SCLC的疗效，共有 532 例 SCLC患者入组，这些患者既往化疗取得了CR或 PR的疗效，患者随机接受马马司他 10 mg或安慰剂 口服治疗，每日两次，共服用≤2年。结果表明，TTP分 别为4.3个月（马马司他）和4.4个月（安慰剂）（P=0.81）； MST分别为 9.3个月（马马司他）和 9.7个月（安慰剂） （P=0.90）。马马司他未能进一步延长 SCLC的生存 期，同时还对患者的生活质量产生不利影响［17］。 1.9 多药耐药逆转剂-比立考达（biricodar） 肿瘤组织 P-糖蛋白和多药耐药相关蛋白-1 （MRP-1）表达增高与对化疗抗拒相关，所以有望使 用多药耐药逆转剂比立考达来逆转 P-gp或MRP-1 的表达［18］。 在一项Ⅱ期临床试验中，36例敏感复发SCLC患 者接受比立考达治疗联合阿霉素和长春地辛。结果 表明，1例患者（占19%）PR，达3年之久，4例患者SD， MST为 6个月，主要毒副反应为中性粒细胞减少［19］。 本试验表明，化疗联合比立考达未能延长生存期。 1.10 进行或完成SCLCⅠ/Ⅱ期临床试验的药物 肿瘤疫苗米妥莫单抗；抗 Bcl-2反义寡核苷酸 oblimersen；法尼基转化酶抑制剂 Tipifarnib；抗CD56 单克隆抗体 huN901-DM1；多激酶抑制剂舒尼替尼； 沙利度胺的类似物actimid；还有NGRhTNF，一个以血 管为靶点的药物，利用肿瘤归巢相关肽选择性地结 合实体肿瘤的新生血管；达沙替尼是一个能够阻断 Src的酪氨酸激酶抑制剂；还有Hedgehog通路抑制剂 GDC-0449；抗 IGF-1R的单克隆抗体 IMC-A12等。 2 展望 综上所述，大量的分子靶向新药进行了 SCLC的 临床研究，然而截止目前，无论是作为维持治疗还是 诱导治疗，所有使用分子靶向药物治疗SCLC的临床 试验都未能改善患者的预后。这些阴性的结果提醒 我们，SCLC的分子病理机制尚待进一步明确，未来尚 需继续努力，以探索更加合适的靶点，开发更加合理 的药物。面对 SCLC的治疗现状，国人也应对 SCLC 更加关注，并开展针对中国人群的SCLC基础和临床 研究，进一步探索新的治疗策略。 参考文献 1 沈文斌,祝淑钗.局限期小细胞肺癌脑预防照射研究进展[J].中国肿 瘤临床,2006,23(16):956-959. 2 Lucchi M, Mussi A, Fontanini G, et al. 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Cancer, 2007, 109(5): 924-932. （2011-06-02收稿） （2011-08-15修回） （贾树明校对） 《中国肿瘤临床》第四届暨Clinical Oncology and Cancer Research第二届编委会工作会议纪要 2011年10月23日，《中国肿瘤临床》第四届暨Clinical Oncology and Cancer Research第二届编委会 工作会议在承办出版单位天津市肿瘤医院建院150周年院庆之际召开。主编郝希山院士、常务副主编孙 保存教授、张宁教授、天津市新闻出版局报刊处贾春颖处长，中国抗癌协会高国兰副理事长、天津市肿瘤 医院党委书记王平教授以及来自国内外80余名编委及编辑部全体工作人员参加了会议。会议由天津市 肿瘤医院王瑛副院长主持。 主编郝希山院士首先向长期关心和支持两本期刊工作的领导与专家学者表达了衷心谢意，介绍了 期刊的主要成绩、现存不足与面临的挑战。常务副主编孙保存教授与张宁教授分别报告了中、英文期刊 新一届编委会的工作规划。与会编委通过热烈讨论，分析了期刊面临的新形势及未来工作重点，认为中 文期刊应明确定位，保持临床特色，以实用为导向；关注国内外创新性研究成果，围绕学术热点组织专栏 与重点专辑；丰富栏目设置，提供新颖、活跃的学术信息；英文期刊应增加对具有中国地域特色的肿瘤病 种的报道；加强对国外优秀专家学者的约稿；增设新药临床研究、疑难病例讨论及学术导向类栏目；通过 开放存取平台建设、学术会议宣传等多种途径提高期刊展示度，吸引国际优秀稿件。 主编郝希山院士在会议总结中感谢各位编委提出宝贵的建设性意见，号召编委会在分享与拓展学 术资源、提供学术指导及协助期刊国内外宣传等方面给予支持，编辑部与编委会专家保持密切联 系，积极请教，做好服务，加强学习，不断提高业务水平。希望在新一届编委会的领导下，大家共同努力， 开拓进取，争创前沿性与实用性兼具的优秀肿瘤学专业期刊。 1418