13---------第十三章 移植免疫（定稿）

null第十三章 移植免疫第十三章 移植免疫13.1 移植免疫13.1 移植免疫移植：将一个体的细胞、组织或器官移到另一个体或自体组织不同部位。 供体：提供器官的个体； 受体：接受移植器官的个体； 移植物：被移植的组织器官。 null 分类：（根据供、受者间遗传背景的差异） 1.自体移植 2. 同种同基因移植 3.同种异基因移植：最常见 4. 异种移植。 移植排斥：Rejection 同种异基因移植排斥主要是受者T细胞介导的针 对同种异型抗原的免疫应答。 移植的种类移植的种类同种异型移植免疫应答规律同种异型移植免疫应答规律本质——受者T细胞识别移植物表面同种异型抗原而发 生的免疫应答 小鼠皮肤移植实验：   A → A - A → B + 区别“自己”与“非己”   A → [B] ++ 记忆性   C → [B] + 特异性   A → B‘ ++ 淋巴细胞可转移性   A → D - T介导  [B] 接受过首次移植的受者，B‘ 输入了[B]的T, D T细胞缺陷的裸鼠 13.2 移植排斥的机制13.2 移植排斥的机制 13.2.1 移植排斥的遗传学基础 　 null移植抗原—— （一）主要是共显性表达于移植物细胞表面MHC分子（移植成功几率与 MHC分 子一致性呈正比）。 （二）次要组织相容性抗原（二）次要组织相容性抗原 如：某些纯系小鼠中，雄鼠移植到雄鼠，或从雌鼠移植到雄鼠的移植物不会受到排斥，但雄性小鼠的移植物在同系雌鼠中有相当高的排斥发生率。 所以，Y染色体可以编码一种决定组织相容性的抗原，即H-Y抗原，属次要组织相容性抗原。 　　（三）其他参与排斥反应的抗原（三）其他参与排斥反应的抗原血管内皮细胞表面的ABO血型抗原。 组织特异性抗原：特异性地表达于某一器官、组织或细胞表面的抗原。13.2.2 移植排斥的免疫学基础13.2.2 移植排斥的免疫学基础（一）细胞免疫在移植排斥中的作用（一）细胞免疫在移植排斥中的作用 过路白细胞：指供者组织或血管内的白细胞，主要是APC（DC和Mφ），可将供者组织相容性抗原提呈给受者T细胞（直接识别） 。 　　 　nullT细胞 对同种MHC抗原分子的超常反应性： T细胞对带有同种异基因MHC抗原分子的细胞，可直接产生增殖反应和细胞毒效应。其反应性明显高于对病原生物的反应。 ►对供者MHC分子的识别►对供者MHC分子的识别 1、直接识别： 不需要抗原的加工过程，受者T细胞识别移植物细胞表面的完整的同种异型MHC分子。 同种异基因的排斥反应非常强烈（速度快、强度大），以CTL的杀伤为主。 受者能识别单个同种异 识别一般抗原的 型MHC分子的T细胞数 T细胞数 ＞null交叉识别： 识别外来抗原肽和自身MHC分子所形成的表位的T细胞，在同种异体移植时却又能识别供者的同种异型MHC分子与肽所形成的表位。 2、间接识别： 受者T细胞识别经过受者APC加工处理的、来源于供者MHC分子-抗原肽的表位，以TH为主 。nullnull受者同种异基因移植排斥反应的机制同种异基因移植排斥反应的机制 1、  CD4+细胞活化 → 迟发型超敏反应 2、  CD8+CTL的直接杀伤 3、  Ag.Ab+C → Ⅲ型超敏反应 13.3 器官移植排斥的类型13.3 器官移植排斥的类型13.3.1 宿主抗移植物反应（host versus graft reaction，HVGR）13.3.1 宿主抗移植物反应（host versus graft reaction，HVGR） 根据移植物与宿主的组织相容程度，以及受者的免疫状态，移植排斥反应主要表现为三种不同的类型。（一）超急排斥（一）超急排斥发生时间：在移植后24小时发生。 发生机制：受体体内预先存在抗供者组织抗原的抗体：抗供者ABO血型抗原抗体或抗HLA－I类的抗体。 病理变化： 抗体激活补体直接破坏靶细胞，或通过多种补体裂解片段，使凝血系统激活，导致缺血及坏死。 超急排斥一旦发生，无有效方法治疗，终将导致移植失败。（二）急性排斥（二）急性排斥 发生时间：移植后一周后发生。 发生机制： 急性血管炎：针对血管内皮细胞表面同种异型抗原的IgG类抗体，通过补体依赖的细胞毒作用，导致移植物血管损伤;活化的T细胞通过直接杀伤作用或通过分泌细胞因子激活炎症细胞，引起血管炎。 间质细胞损害：细胞免疫应答：活化的TH1细胞（迟发性超敏反应）和Tc细胞（直接杀伤移植物细胞）是主要的效应细胞。 防治措施： 可通过增加免疫抑制剂的用量而得到缓解。 （三）慢性排斥（三）慢性排斥 　在器官移植后数月至数年发生。 病理特征是移植器官的毛细血管内皮细胞增生，使动脉腔狭窄，并逐渐纤维化。 机制不清楚：炎症性CD4＋T细胞－巨噬细胞相关的慢性炎症；急性排斥反应细胞坏死的延续。 null13.3.2 移植物抗宿主反应（graft versus host reaction，GVHR）13.3.2 移植物抗宿主反应（graft versus host reaction，GVHR） 移植物中的免疫细胞对宿主的组织抗原产生免疫应答并引起组织损伤，称为移植物抗宿主反应（graft versus host reaction，GVHR）。 　 Graft versus host disease Graft versus host disease null13.4 移植排斥的防治 13.4.1 HLA配型13.4.1 HLA配型(一) 移植前组织配型： （供者与受者HLA配型的规律） 1、HLA-A，HLA-B相配的位点越多，存活率 越高 2、HLA-DR是否匹配很重要 3、受者特定的HLA-DR的类型对移植物存活的影响 很大，它诱导T 细胞应答 4、近交程度高人群间易相配 13.4.2 免疫抑制13.4.2 免疫抑制（一）免疫抑制药物 　　环孢素A（CsA） ：CsA不但具有强的免疫抑制作用，而且可以相对选择性地作用于T细胞（毒性）。 FK-506 ：具有比CsA更强的免疫抑制作用和相同的靶细胞选择性。（二）抗胸腺细胞球蛋白及抗T细胞单克隆抗体（二）抗胸腺细胞球蛋白及抗T细胞单克隆抗体　　抗胸腺细胞球蛋白和抗T细胞单克隆抗体可与T细胞结合，通过活化补体去除T细胞。 抗CD3单抗（CD3为T细胞分化抗原）可以阻止T细胞识别移植抗原，防止移植排斥的发生。免疫抑制剂的机理免疫抑制剂的机理CsA、FK505在转录水平抑制CD4T细胞表达IL－2，抑制增殖13.4.3 移植耐受的诱导13.4.3 移植耐受的诱导 长期使用免疫抑制剂会产生免疫功能低下。 解决移植排斥的根本方法，是诱导供、受体间的免疫耐受。（一）主动免疫诱导获得性同种免疫耐受（一）主动免疫诱导获得性同种免疫耐受输血效应：在肾移植前接受多次同种输血的病人比没有接受同种输血的病人移植物存活几率高。　　 　机制还不是很清楚，一般认为可能是： 　　1） 输血可活化Ts细胞； 　　2） 输血可产生封闭抗体； 　　3） 输血可产生抗T细胞的独特型抗体，阻断T细胞识别抗原。（二）阻断同种免疫应答诱导对移植物的耐受（二）阻断同种免疫应答诱导对移植物的耐受针对参与T细胞活化的多种分子，可用抗体或阻断分子阻断T细胞的活化。 供者可溶性的同种MHC分子或其合成多肽——阻断TCR与移植物表面的MHC分子的结合； CTLA－4与Ig的融合蛋白——阻断B7与CD28的结合； 抗CD3/CD4/CD8抗体——阻断T细胞活化； TNF－α、IL－2、IFN－γ的单抗——针对诱发排斥反应的细胞因子。（三）建立受体体内微嵌合体诱导移植耐受状态（三）建立受体体内微嵌合体诱导移植耐受状态微嵌合体状态：接受了同种器官移植的受者体内可检测到供者的细胞或遗传物质的现象。 方法：在器官移植前进行供者骨髓移植