第九章 心血管药物

null第九章 心血管药物 Cardiovascular drugs第九章 心血管药物 Cardiovascular drugs强心药 Cardiotonic agents 抗心绞痛药 Antianginal drugs 抗心率失常药 Antiarrhythmic drugs 抗高血压药 Antihypertensive drugs 降血酯药 Antilipidemic drugs 抗高脂蛋白血症药 Antihyperlipoproteinemic drugs第一节 强心药 （Cardiac Agents）第一节 强心药 （Cardiac Agents）强心药（Cardiac agents）： 是增强心肌收缩力的药物，又称正性肌力药（Inotropic Agents），用于治疗心力衰竭。 按化学结构分为强心苷类和非苷类强心药两大类。1 强心苷类（Cardiac glycosides） 作用机理： 可抑制Na+/K+-ATP酶，使钠泵失灵，细胞内Na+浓度增高，兴奋Na+-Ca2+交换系统，使Na+外流增加，Ca2+内流增加，结果是细胞内Ca2+量增加，增强心肌收缩力。null1) 由糖苷基与配糖基两部分组成 2) 糖苷基部分影响 ① 以1,4-糖苷键连接； ② 糖苷基本身并无活性。1.1 结构特征和构效关系地高辛 Digoxin常见糖苷基常见糖苷基null3) 配糖基部分影响 ① 甾核立体构象：顺－反－顺null② 17位：,-不饱和内酯环卡烯内酯 Cardenolide 蟾二烯羟酸内酯 Bufadienolide17位： ,-不饱和内酯环；内酯环变为17位，则活性降低；双键被饱和，或内酯环打开，活性均显著降低或消失；,不饱和氰基取代，保留活性。null③羟基取代 通常3位有OH，与糖苷基连接，转为构型则失活。null 羟基取代 通常14位有OH，若脱水成双键（△8,14 or△14,15）则失活。C14应保持sp3杂化。 在甾核的其它位置上引入OH，极性增强，口服吸收降低。可以前药化成酯。null④ 角甲基 通常10，13有两个甲基，称19-CH3和18-CH3； 19-CH3氧化为19-CH2OH或19-CHO，活性升高；若氧化为19-COOH，则活性大大降低； 19-CH3脱除，活性大大降低。null⑤ 引入双键 △5,6 和△16,17 保留作用； △8,9 丧失强心作用。1.2 强心苷类代表药物1.2 强心苷类代表药物地高辛 Digoxinnull2.1磷酸二酯酶抑制剂 PDEI Phosphodiesterase Inhibitors2非苷类强心药（Nonglycoside cardiac agents） 按作用方式不同又分为磷酸二酯酶抑制剂、β-受体激动剂和钙敏化药。作用机理： 选择性抑制磷酸二酯酶，阻碍心肌细胞内的cAMP降解，细胞内cAMP含量增加激活多种蛋白酶，使心肌膜上钙通道开放，细胞内Ca2+浓度升高，增加心肌收缩力。氨力农（Amrinone） 氨力农（Amrinone） 化学名： 5-氨基-(3,4’-二吡啶)-6(1H)-酮 （5-Amido-(3,4’-bipyridine)-6(1H)-one） 作用： 磷酸二酯酶抑制剂。用于急、慢性心功能不全。null氨力农 Amrinone 米力农 Milrinone依洛昔酮 Enoximone 匹洛昔酮 Piroximone代表药物： 盐酸多巴酚丁胺(Dobutamine hydrocholoride) 主要兴奋β1-受体，激活腺苷环化酶，使ATP转化为cAMP，促进Ca2+进入心肌细胞膜，增强心肌收缩力。 代表药物： 盐酸多巴酚丁胺(Dobutamine hydrocholoride)化学名： (±)-4-[2-[[3-(4-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基]乙基]-1,2-苯二酚盐酸盐。 手性： 含一个手性碳，左旋体选择性激动β1受体和激动1受体,右旋体选择性激动β1受体和阻滞1受体。药用外消旋体。临床用于治疗心衰、休克及术后低血压。口服无效。2.2 β-受体激动剂(β-Adrenergic agonists)null 是一类能增加肌纤维丝对Ca2+敏感性的药物，即能使生理浓度的Ca2+游离产生更强的张力，又称收缩蛋白Ca2+敏感性增强剂。如匹莫苯（Pimobendan）。2.3 钙敏化药（Calcium sensitizers）第二节 抗心律失常药物第二节 抗心律失常药物抗心率失常药(Antiarrhythmic drugs)分为四类： － I类： 钠通道阻滞剂 － II类： β-受体阻滞剂 － III类：钾通道阻滞剂，又称延长动作电 位时程药物 － IV类： 钙通道阻滞剂心率失常(arrhythmic) ： 心动规律和频率异常。 心动过速，心动过缓。本节主要讨论：心动过速。 课本P270：心肌细胞动作电位图。1 钠通道阻滞剂分类1 钠通道阻滞剂分类1.1 钠通道阻滞剂（I类抗心律失常药）： 分为IA、IB、IC三个亚类。 Ia类： 抑制钠通道 延长心室复极期 延长心肌有效不应期 代表药物： 奎尼丁（Quinidine）、普鲁卡因胺（Procainamide）。nullIB类： －抑制Na+内流作用弱； －促进K+外流作用大； －对心肌复极一般不影响。 －代表药物：神经细胞膜稳定作用盐酸美西律（Mexiletine Hydrochloride）盐酸美西律（Mexiletine Hydrochloride）化学名：(±)-1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-丙胺盐酸盐 手性：含有一个手性碳，药用外消旋体。 作用： IB类抗心律失常药。对心肌抑制作用微弱。 用途：临床用于治疗室性心律失常。nullIc类： 抑制钠通道作用较强； 抑制心肌自律性和传导性，明显延长有效不应期。 代表药物：普罗帕酮null普罗帕酮合成：新药： 钠通道阻断剂：IB ，IC类新药： 钠通道阻断剂：IB ，IC类IB 、IC类抗心律失常作用，扩张冠脉，解痉1.2 钾通道阻滞剂1.2 钾通道阻滞剂III类抗心律失常药： 又称延长动作电位时程药物。 作用： 主要通过抑制电位依赖性钾通道，延长动作电位时程，表现为延长复极过程而使有效不应期明显延长，从而达到抗心律失常的目的。 代表药物： 胺碘酮、索他洛尔等。盐酸胺碘酮（Amiodarone Hydrochloride）盐酸胺碘酮（Amiodarone Hydrochloride）化学名： (2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[2-(二乙胺基)乙氧基]-3,5-二碘苯基]甲酮盐酸盐作用： III类抗心率失常药物。钾通道阻滞剂。－ 阻滞心肌细胞的电压敏感性通道，使K+外流速率减慢。 延长动作电位时程和有效不应期。 用途： 临床用于室上性心律失常、室性早博、室性心动过速、心室颤动的控制及预防。null盐酸胺碘酮合成，课本P276。索他洛尔(Sotalol ) 索他洛尔(Sotalol ) 化学名： d,l- N -[4-[1-羟基-2-[(1-甲基乙基)氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺 手性： 含一个手性碳，药用d-异构体和l-异构体组成的外消旋混合物。 d-异构体和l-异构体具有相似的III类抗心律失常作用。l-异构体显示β-受体阻断作用。作用： 兼有β-受体阻断作用（II类）和延长动作电位时程（III类）的抗心率失常药物。 用途： 临床用于治疗室性及室上性心律失常，具有抗室颤作用。第三节 抗心绞痛药 Antianginal drugs第三节 抗心绞痛药 Antianginal drugs硝酸酯及亚硝酸酯类 Nitrates and nitrites 钙拮抗剂 Calcium antagonists（见抗高血压药物） -受体阻断剂 -Blockers（见抗肾上腺素药物）心绞痛： 缺血性心脏病的主要症状；是心脏中血氧供需平衡失调引起。如血氧供应不足或心肌耗氧增加等均可引起心绞痛。心绞痛治疗： 药物增加供氧量→ 吸氧； 或降低耗氧→抗心绞痛药物。1. 硝酸酯及亚硝酸酯类的发展1. 硝酸酯及亚硝酸酯类的发展nullnull2. NO舒张血管作用过程2. NO舒张血管作用过程血管内皮细胞合成并释放血管内皮舒张因子NO（EDRF）弥散血管平滑肌细胞NO激活鸟苷酸环化酶血管平滑肌松弛肌球蛋白去磷酸化蛋白激酶cGMPGMP激活3. 硝酸酯及亚硝酸酯类作用机制3. 硝酸酯及亚硝酸酯类作用机制硝酸酯类硝酸酯受体 （－SH）（血管内皮细胞和 血管平滑肌细胞）NO SNO血管平滑肌松弛硝酸酯受体SH耗竭可产生耐受性。 给予硫醇保护剂可克服耐受性， 如HSCH2CH(OH)CH(OH)CH2SH3 硝酸酯及亚硝酸酯类代表药物3 硝酸酯及亚硝酸酯类代表药物硝酸异山梨酯 Isosorbide dinitrate，消心痛1,4:3,6-Dianhydro-D-glucitol-2,5-dinitrate 爆炸性，水解性，常温干燥稳定，遇酸、碱、热易水解。null硝酸异山梨酯 合成null第四节 抗高血压药物和利尿药 （Antihypertensive Agents andDiuretics）高血压：动脉血压超过正常值 原发性高血压：发病原因不明，占90％。 症状性高血压：肾脏或内分泌疾病引起症状。 血压影响因素：循环血量，外周血管阻力，心派出量。抗高血压药物分类： 作用于交感神经系统的药物； 血管扩张药物； 作用肾素－血管紧张素（RAS）药物； 作用于离子通道的药物； 利尿药及其它药物。null高血压产生机理紧张脑神经节肾脏心输出量增加血流量增加血管收缩肾素血管紧张素I血管紧张素II醛固酮增大血容积高血压外周阻力增加第一节 抗高血压药物 （Antihypertensive Agents）第一节 抗高血压药物 （Antihypertensive Agents）1 交感神经药物 中枢神经药物 神经节阻断 β－肾上腺受体拮抗剂 α－肾上腺受体拮抗剂 1.1 作用中枢神经药物 特点：脂溶性好，通过血脑屏障，产生中等强度降压作用。 类型： α2肾上腺素受体激动剂null代表药物：1）可乐定（盐酸盐）作用机理： 药物与α2受体结合后通过神经节，减少外周交感神经末梢去甲肾上腺素的释放而产生降压作用。 N－（2，6－二氯苯基）－4，5－二氢－1H－咪唑－2－氨盐酸盐null作用： 在体内代谢为-甲基去甲肾上腺素，作为假递质，通过刺激中枢抑制性-肾上腺素受体（α2受体），抑制交感神经冲动的传导，降低血压。 用途： 适用于中度高血压，尤其适用于肾性高血压或伴有肾功能不良的高血压。化学名：L-3-(3,4-二羟基苯基)-2-甲基丙氨酸 手性：含一个手性碳，药用左旋体。2）甲基多巴(Methyldopa)null中枢受体激动剂 因分子中有两个相邻的酚羟基，易氧化变色，故制剂中常加入还原剂以增加稳定性，同时应避光保存。 在碱性溶液中更易氧化，氧化中因形成吲哚醌类而使溶液颜色逐渐变深，后者进一步聚合生成黑色聚合物。 与水合茚三酮反应，显蓝紫色 属中强度降压药甲基多巴 Methyldopa1.2 作用于神经末梢的抗高血压药1.2 作用于神经末梢的抗高血压药 影响去甲肾上腺素、肾上腺素的贮存和再吸收，降低交感神经紧张，引起血管舒张。干扰去甲肾上腺素的释放，影响毛细血管收缩。胍乙啶Guanethidine胍那佐啶 Guanazodine进入囊泡置换去甲肾上腺素干扰去甲肾上腺素的释放，影响毛细血管收缩。利舍平 Reserpine利舍平 Reserpine结构特点： 六个不对称碳原子，整个分子呈左旋性； 15、16、20位的H都是顺式，为型； 17位的OCH3为型； 16、18位的取代基是顺式，为型； 3-H差向异构后失效。命名:课本P273。利舍平 Reserpine利舍平 Reserpine具有弱碱性，pKb=6.6，溶于醋酸； 易氧化变质，先生成3,4-二去氢利舍平（黄绿色荧光），再生成3,4,5,6 -四去氢利舍平（蓝色荧光），进一步氧化则生成黄褐色的聚合物。宜避光避热保存； 具酯类结构，酸碱可促其水解。碱性水解断裂两个酯基，生成利舍平酸，仍有活性； 具吲哚生物碱的呈色反应； 对轻中度的早期高血压疗效显著，作用温和持久。具中枢镇静、镇痛作用。null机理： 直接松弛血管平滑肌，降低血压，作用较强，不通过调节交感神经和体液系统。 2.1钾通道调节剂和NO供体药物 苯并肽嗪类：肽屈嗪（Hydralazine）机制： 激活ATP敏感的K ＋通道，细胞中K＋外流，延长K ＋通道开放时间，去极化。2 、血管扩张药null米诺地尔(Minoxidil)，长压定null血管扩张药： 米诺地尔(Minoxidil) 作用： 钾通道开放剂（Potassium channel opener）。对小动脉扩张作用强，降低外周阻力作用显著而持久。 用途： 用于治疗原发性高血压，不引起直立性低血压。三取代胍： N－氰基－N’－（4－吡啶基）－N’’－（1，2，2－三甲基丙基）胍nullNO供体药物，P277 硝普钠：亚硝酸铁氰化钠，在体内代谢释放NO，激活血管平滑肌细胞。nullAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser 血管紧张素原 AngiotensinogenAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu 血管紧张素I Angiotensin IAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe 血管紧张素II Angiotensin II血管收缩血压升高醛固酮 Aldosterone 血容量增加肾素 Renin血管紧张素转化酶 ACE Angiotensin-converting enzyme Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg 舒缓激肽 BradykininArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro血压下降ACE血管舒张3 血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素II受体拮抗剂null血管紧张素转化酶抑制剂： － 抑制血管紧张素转化酶，减少血管紧张素II的生成，使血压下降。 － 阻止缓激肽分解，保持血管舒张状态。 血管紧张素II受体拮抗剂： － 选择性阻断血管紧张素II与血管紧张素II受体（AT1亚型）的结合而发挥抗高血压作用。抗高血压作用机理null羧肽酶A、ACE与底物键合模型。null羧肽酶A、ACE与琥珀酸衍生物键合模型。代表药物:代表药物:卡托普利（Captopril）,马来酸依那普利（Enalapril maleate） 氯沙坦钾 (Losartan potassium) 缬沙坦（Valsartan） 分类：按照药物化学结构 带有巯基的；二羧酸类；带有磷酰基。3.1 血管紧张素转化酶抑制剂：①含有－SH的ACE抑制剂 ：卡托普利（Captopril）①含有－SH的ACE抑制剂 ：卡托普利（Captopril）L-脯氨酸衍生物，有酸性。Mp 104~110。 血管紧张素转化酶抑制剂，先导物—九肽替普罗肽。 对各型高血压均有明显的降压作用，可减轻心脏负荷，改善心功能，而心率无明显变化。(P282)null用于高血压和充血性心力衰竭 副作用：皮疹，味觉消失，咳嗽，与－SH有关。 分子中有两个不对称碳原子，呈左旋性，为SS构型；不稳定，见光或在水溶液中，易氧化生成二硫化物。 鉴别：与亚硝酸作用，生成亚硝酰硫醇酯，呈红色构效关系构效关系 SH置换为OH无活性，L-脯氨酸换成D-脯氨酸活性降低。L-构型活性高，D-构型活性低， 为丙氨酸或苯丙氨酸，活性可 能更高引入双键后，成平 面环，可保持活性 换成-PO3H2，-CONHOH等 基团，活性有所减弱，酯化 后脂溶性增强，有利于吸收引入亲脂取代基，增强 活性，延长作用时间酯化后活性更高， 减少不良反应， 也可用羧基替代合成合成①2-甲基丙烯酸＋硫羟乙酸得到2-甲基-3-乙酰巯基丙酸； ②2-甲基-3-乙酰巯基丙酸酰氯化，再与L-脯氨酸反应得酰胺异构体混合物； ③酰胺异构体混合物与二环己胺成盐，因其在硫酸氢钾中的溶解度不同而分离； ④碱水解脱去乙酰基得卡托普利。null二羧基类ACE抑制剂 ： 以羧基与ACE中的Zn2＋配位。二羧基类ACE抑制剂 通式 二羧基类ACE抑制剂、血管紧张素IACE相互作用模式。马来酸依那普利(Enalapril maleate) 马来酸依那普利(Enalapril maleate) 化学名： 1-[N-[1S-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]-L-丙氨酰]-L-脯氨酸马来酸盐。 手性： 分子中有三个手性中心，有旋光性，[]20D为-42.3（1%CH3OH）。依那普利的作用与用途依那普利的作用与用途作用： 血管紧张素转化酶抑制剂。 是依那普利拉的前药。在体内水解为依那普利拉而发挥作用，作用比卡托普利强，持续时间较久。 用途： 临床用于各型原发性高血压、肾性高血压和充血性心力衰竭。null膦酰基类ACE抑制剂null课本P289。null3.2 血管紧张素II受体拮抗剂 由于ACE作用广泛，在减少血管紧张素II生成的同时，也抑制了缓激肽、脑啡肽等生物活性肽的灭活，会产生咳嗽、血管神经性水肿等副作用。 拮抗血管紧张素II与受体的作用，可以中止血管紧张素II的缩血管作用，同时不会影响ACE阻断与其他底物的作用。null第一个AII受体拮抗剂 1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物，拮抗血管紧张素II受体，作用弱，选择性好。（1976年发现） 1988年发现联苯四氮唑类，特异性阻滞AII受体。1995年氯沙坦上市。氯沙坦钾 (Losartan potassium) 氯沙坦钾 (Losartan potassium) 化学名： 2-丁基-4-氯-1-[对-(邻-1H-四唑-5-基苯基)苄基]咪唑-5-甲醇单钾盐 （2-Butyl-4-chloro-1-[p-(o-1H-tetrazol-5-ylphenyl) benzyl]－imidazole-5-methanol monopotassium salt）作用： 非肽类血管紧张素AT1受体拮抗剂。对心收缩功能及心率无明显影响。口服吸收迅速，可与氢氯噻嗪合用，降压作用增强。临床用于治疗高血压。氯沙坦钾 (Losartan potassium) null作用： 第一个非肽类血管紧张素II受体（AT1）拮抗剂，口服有效。 使收缩压、舒张压均降低，同时能改善左心室功能，对血浆脂质无明显影响。 临床用于治疗高血压。副作用： 使高血压蛋白原酶－血管紧张素通道减弱有关。明显的副作用使干咳和血管性水肿。nullAII受体拮抗剂构效关系（课本P293）4、 钙通道阻滞剂( Calcium Channel Blockers)4、 钙通道阻滞剂( Calcium Channel Blockers)4.1 1,4－二氢吡啶类 特点： 1）更高血管选择性； 2）可针对特定定位血管系统，增加血流量； 3）减少迅速降压和交感激活的副作用； 4）改善和增强抗动脉粥样硬化作用。 钙离子是心肌和血管平滑肌兴奋-收缩偶联中的关键质。 钙拮抗剂能抑制细胞外钙离子的内流，使心肌和血管平滑肌细胞内缺乏足够的钙离子，导致心肌收缩力减弱，心率减慢，同时血管松弛，血压下降，因而减少心肌耗氧量。作用 ： 抗心绞痛、抗心率失常、抗高血压等。二氢吡啶类钙拮抗剂结构二氢吡啶类钙拮抗剂结构二氢吡啶类钙拮抗剂药物二氢吡啶类钙拮抗剂药物二氢吡啶类钙拮抗剂二氢吡啶类钙拮抗剂二氢吡啶类的构效关系二氢吡啶类的构效关系1,4-二氢吡啶环是必须结构。氧化为吡啶，作用消失；还原双键，作用减弱。 二氢吡啶环上的NH不被取代可保持最佳活性。 2,6位取代基应为低级烷烃。 3,5位羧酸酯基优于其它基团，且两个酯基不同者优于相同者。可容纳较大基团。主要影响血管选择性和作用时间。二氢吡啶类的构效关系二氢吡啶类的构效关系4位主要影响作用强度，以取代苯基为宜，且苯环的邻、间位吸电子基取代增强活性；对位取代则活性降低或消失。 4位S构型体活性较强。 苯环平面与二氢吡啶环平面的扭角越小，活性越强。null化学名： 1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)- 3,5-吡啶二甲酸二甲酯 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridine- 3,5-dicarboxylic acid dimethyl este代表药物：null理化性质： 黄色无臭结晶粉末，无吸湿性，极易溶于丙酮，几乎不溶于水。 本品在光照和氧化剂存在条件下分别氧化成两种物质，其中光照还将硝基转化为亚硝基。作用与用途 二氢吡啶类钙通道阻滞剂。主要抑制心肌及血管平滑肌细胞膜的Ca2+ 经慢通道内流，使血压下降和冠状动脉扩张。 临床用于： 治疗高血压 预防心绞痛等。null代谢null合成null（2）、苯硫氮卓类 盐酸地尔硫卓（Diltiazem Hydrochloride） 化学名： (+)-顺-3-乙酰氧基-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2,3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-1,5-苯并硫氮卓-4(5H)-酮盐酸盐。 手性：有2个手性碳，4个立体异构体，顺式d-异构体（2S,3S）活性最高，临床用2S,3S异构体，比旋度+115°～ +120° (1%H2O)。 高选择性钙通道阻滞剂； 临床用于治疗心绞痛、高血压及心律失常。地尔硫卓的体内代谢地尔硫卓的体内代谢脱O－甲基脱乙酰基脱N－甲基合成合成null合成盐酸维拉帕米（Verapamil Hydrochloride）盐酸维拉帕米（Verapamil Hydrochloride）（3）、芳烷基胺类化学名： ()-5-[(3,4-二甲氧苯乙基)甲氨基]-2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-异丙基戊腈盐酸盐 手性： 含有手性碳，右旋体比左旋体作用强，药用外消旋体。作用： 苯烷胺类钙拮抗剂。 抑制血管平滑肌细胞和心肌。 抑制心肌慢反应动作电位细胞（如窦房结和房室结细胞），引起窦性心率减慢和传导延迟。 用途：治疗心绞痛、高血压和心律失常等。null（4）、非选择性钙离子拮抗剂null第五节 利尿药物利尿药物抗高血压机理： ①排钠利水，降低血容量； ②降低高血压患者的肾上腺β2受体密度，使交感神经冲动产生的血管收缩作用敏感性降低； ③间接使细胞内钠离子降低，阻止高血压患者的钠钙交换倒流，调节血压。1 碳酸酐酶抑制剂（Carbonic Anhydrase Inhibitors） 发现：磺胺类抗炎药物具有碳酸酐酶抑制作用。 减少H2CO3的形成，使肾小管内与Na＋交换的H＋减少， Na＋、 HCO3－重吸收减少， Na＋排除量增加产生利尿作用。null代表药物：乙酰唑胺 Acetazolamide 5-Acetamide-1,3,4-thiadiazole-2-sulfoamide2 Na＋－Cl－协转运抑制剂 主要为噻嗪类利尿药机理： 抑制髓袢上升支粗断皮质部和远曲小管Na＋－Cl－协转运，使Na＋重吸收减少，除量增加产生利尿作用。null构效关系： 1）2位N上若位H受1位磺酰基强吸电子作用，呈酸性，与碱反应成水溶性盐而制备注射液； 2）6位为吸电子基时（Cl，CF3），利尿作用增强； 3）7位磺酰基被置换除去，活性降低或失活； 4）3,4位饱和键时，作用增强10倍； 5）3位引入亲脂基团，活性增强，作用时间延长。通式：代表药物：氢氯噻嗪 Hydrochlorothiazide 代表药物：氢氯噻嗪 Hydrochlorothiazide null3 Na+-K+-2Cl-协转运抑制剂作用机理： 作用肾髓袢上升支的粗段，抑制Na＋ K ＋ －2Cl－协转运，影响尿的稀释和浓缩功能， 排Na＋量可达原尿的15％，作用快且强，使高效利尿药。代表药物：5－（氨基磺酰）－4－氯－2－ [（2－呋喃甲基）氨基]苯甲酸2，3－二氯－4－（2－亚甲基丁酰）苯氧乙酸null4 阻断肾小管皮Na＋通道药物作用机理： 阻断官腔侧的Na ＋通道而起利尿作用，同时可促进K＋ 重吸收，具有排钠保钾作用。代表药物：null螺内酯 Spironolactone5 盐皮质激素受体阻断药作用机理 盐皮质激素受体阻断药竞争性抑制醛固酮与盐皮质激素受体的结合，发挥保钾利尿作用。代表药物null第六节 血脂调节药物 Lipid Regulators血脂（血浆和血清中的脂质）： 包括胆固醇、甘油三酯、磷脂及其与载脂蛋白形成的各种可溶性的脂蛋白。 血浆中脂蛋白： 乳糜微粒（CM）； － 极低密度脂蛋白（VLDL） 低密度脂蛋白（LDL）；中等密度脂蛋白 IDL 高密度脂蛋白（HDL） 血浆和血清中的脂质高，在血管壁出现胆固醇和胆固醇酯的粥样斑块，是血管壁增厚，官腔缩小，血管失去弹性；影响身体各器官血液供应，产生血栓性疾病；如冠心病、高血压等。1 概述null自学： 血脂化学和生物化学，对掌握调血脂药物有重要帮助。(课本P337。） 抗血脂药物分类：根据作用机理分为 苯氧乙酸类:抑制肝脏甘油三酯的合成、减少甘油三酯的生成； 烟酸类：抑制脂肪组织的脂解，使游离脂肪酸的来源减少； 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂类：抑制羟甲戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶) ，可有效的限制胆固醇的合成。 其它类：null2 苯氧乙酸类降血酯药 苯氧乙酸类血脂调节药的作用机制可能与抑制肝脏甘油三酯的合成、减少甘油三酯的生成有关，或与它们可增加脂蛋白的脂解，使高血脂血清中脂蛋白的排出速率增加有关。药物结构:null①羧基或易于水解的烷氧羰基是具有活性的必要条件； ②脂肪酸部分的季碳原子并非活性必需，只有一个烷基取代亦有活性。 ③分子的芳基部分保证了亲脂性，并能与蛋白质链某些部分互补。增加苯基数目，活性有增强的趋势构效关系和药物null④大部分有效药物在苯环对位，或者烷基或芳烷基取代基上有氯。但若以其它基团置换，降脂活性并无改变。取代基也并非必须在对位。null⑤芳环对位的其它取代基，特别是环烷基，能增强对乙酰辅酶A羧化酶的抑制，降低或完全控制游离脂肪酸的合成。null⑥在氯贝丁酯的碳原子上再引入其它芳基或芳氧基取代基，也能显著降低甘油三酯水平，药效增强。null⑦以硫取代芳基与羧酸之间的氧可以提高降血脂作用。null代表药物：氯贝丁酯 Clofibrate 化学名称： 2－（4－氯－苯氧基）－2－甲基丙酸乙酯； 2-(4-Chlorophenoxy)-2-methylpropanic acid ethyl ester.作用： 抑制胆固醇和甘油三酯合成，增加固醇类排泄; 还具有降低腺苷环化酶的活性和抑制乙酰辅酶A的作用。null氯贝丁酯 的代谢 氯贝酸的葡萄糖醛酸的结合物在肝、肠道中，还会被葡萄糖酯酸水解成氯贝酸。氯贝酸可再次被吸收，形成代谢循环。吉非齐贝（Gemfibrozil）吉非齐贝（Gemfibrozil）化学名称： 5-(2,5-二甲苯基氧基)-2,2-二甲基戊酸； 5-(2,5-dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentannic acid作用与用途： 主要通过降低总胆固醇和甘油三酯而达到降血脂的效果，作用比氯贝丁酯强而持久。3 烟酸类降血酯药3 烟酸类降血酯药烟酸的作用机制： ①抑制脂肪组织的脂解，使游离脂肪酸的来源减少，从而减少肝脏合成甘油三酯和VLDL的释放； ②直接抑制肝脏中VLDL和胆固醇的生物合成。 由于烟酸具有较大的刺激作用，通常将其制成酯的前药使用null酯类前药：null烟酸类似物与苯氧乙酸类拼合物 在体内可水解成烟酸和氯贝酸分别起作用，也称为互联体前药。4 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 HMG-CoA reductase inhibitors4 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 HMG-CoA reductase inhibitors ①羟甲戊二酰辅酶A还原酶是体内胆固醇生物合成的限速酶; ②羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂可有效降低体内胆固醇水平，用于治疗高胆固醇血症； ③是有一定的肝脏毒性。羟甲戊二酰辅酶A还原酶HMG-CoA ： 催化-羟基--甲基戊二酰辅酶A还原为甲羟戊酸。nullAcetyl-CoAAcetyl acetyl-CoAHMG-CoA 羟甲戊二酰辅酶AMevalonate 甲羟戊酸Isopentenyl pyrophosphateIsopentenyl adenineFarnesyl pyrophosphateCoenzyme ADolichol 角鲨烯CholesterolHMG-CoA reductaseHMG-CoA还原酶抑制剂作用机理美伐他汀（Mevastatin）： 1976年日本微生物学家发现，第一个HMG-CoA还原酶抑制剂，没有上市。美伐他汀（Mevastatin）： 1976年日本微生物学家发现，第一个HMG-CoA还原酶抑制剂，没有上市。 他汀类HMG-CoA还原酶抑制剂具有环内酯结构，体内代谢开环，与HMG-CoA还原酶四面体结构相似，并与其紧密结合而抑制活性。洛伐他汀（Lovastatin）：洛伐他汀（Lovastatin）：[1S-[1α(R*), 3α,7β,8β(2S*,4S*)8aβ]]- 2-甲基丁酸－1,2,3,7,8a-六氢-3,7-二甲基-8- [2-(四氢-4-羟基-6氧-2H-吡喃-2-基)乙基]-1-萘酯。洛伐他汀作用、用途、理化性质洛伐他汀作用、用途、理化性质作用： 在体内水解为β-羟基酸衍生物是HMG-CoA还原酶的有效抑制剂。降脂作用明显，无不良反应，耐受性良好。 用途： 临床用于治疗高胆固醇血症。 理化性质： 白色结晶性粉末，不溶于水，略溶于甲醇、乙醇和乙腈。 在水溶液中内酯环水解生成羟基酸衍生物。洛伐他汀结构复杂，合成困难。null氟伐他汀(Fluvastatin)化学名称： （±）（3R＊，5S＊，6E）－7－[3-(4-对氟苯基）－1－（1－甲基乙基）吲哚－2－基）－3，5－二羟基－6－庚烯酸钠盐 有吸潮性，易溶于水、甲醇、乙醇，对光敏感。 分子中两个手性碳原子， 3R，5S异构体活性最强。临床应用赤式异构体。null 其他常用他汀类药物：洛伐他汀 （Lovastatin）：天然null 其他常用他汀类药物：人工合成西立伐他汀 Cerivastatinnull西立伐他汀 Cerivastatin：拜斯亭(Baycol) 1997年拜耳公司将拜斯亭(Baycol)推向市场，成为拜耳在全球比较畅销的产品，2000年全球销售额达6．36亿欧元。 2001年8月，由于拜斯亭引起横纹肌溶解，在全球导致50多人死亡而被迫从市场上撤回。HMG-CoA还原酶抑制剂的构效关系，课本342。HMG-CoA还原酶抑制剂的构效关系，课本342。 1、8位侧链碳为手性碳，R和S构型的活性相同。该碳上再引入一个甲基，活性增强；引入其它烷基都不如甲基；去甲基或将甲基移到位，活性都下降。 2、疏水部分最好具有平面性 3、1位侧链内酯或羟基酸是活性中心 4、3‘和5’任一羟基酰化后，活性都大大降低。C3‘和C5’相对构型（顺式）及绝对构型（RR）为最大活性所必须。5 其他降血酯药5 其他降血酯药 不饱和脂肪酸类降血酯药阴离子交换树脂类降血脂药阴离子交换树脂类降血脂药吸附肠内胆酸，加速胆固醇分解排泄 降胆敏（降脂树脂1号，Cholestyramine） 降胆宁（降脂树脂2号，Colestipol） 降胆葡胺（降脂树脂3号，DEAE Sephadex）思考题思考题1、简述心血管药物按临床治疗疾病的分类及各类药物的类型。 2、举例说明强心药物种类。 3、简述强心苷类的结构特点及构效关系。 4、简述钙拮抗剂的类型及二氢吡啶类的构效关系。 5、ACEII的作用及结构特点。思考题思考题6、硝酸异山梨酯、硝苯地平、维拉帕米、普鲁卡因胺、甲基多巴、卡托普利、氯贝丁酯的结构，化学名称，性质及应用。 7、硝酸酯类药物的作用机制及特点。 8、苯氧乙酸类降酯药的结构特点及构效关系。 9、根据抗高血压药利血平的化学结构，讨论其稳定性。 10、写出合成下列药物反应：盐酸碘胺酮，5－单硝酸异山梨醇酯，氯贝丁酯，硝苯地平和氨氯地平。