慢性淋巴细胞白血病2011年NCCN诊疗指南解读

墁性淋巴细胞白血病2011年NCCN诊疗指南解读 范磊徐卫李建勇 【关键词】 白血病，淋巴细胞，慢性； 医师治疗模式；指南 慢性淋巴细胞白血病／小淋巴细胞淋巴瘤(CLL／SLL) 是一种以单克隆、成熟小淋巴细胞在外周血、骨髓和淋巴组织 不断蓄积为特征．并产生相应l临床症状的一种慢性B淋巴细胞 增殖性疾病。美国国家综合癌症网络(NCCN)每年都会对CLL 的诊疗至少进行一次更新，2010年11月29日发布了 2011年第l版非霍奇金淋巴瘤诊疗指南，现对其中的CLL部 分进行解读。 1诊断 CLL和sLL均为起源于单克隆、成熟小淋巴细胞的淋巴系 统恶性疾病，两者的区别在于CLL临床多为外周血和骨髓异 常淋巴细胞浸润的白血病样表现；而sLL多为淋巴结、器官肿 大的淋巴瘤样表现。cLL仅为B细胞疾病，以前所谓的T-CLL 目前归为T细胞幼淋细胞白血病(PLL)。 1．1诊断 CLL诊断的最低要求是持续性(3个月)的外周血B淋巴 细胞≥5×109／L(如外周血B细胞<5×109／L同时伴有骨 髓浸润所致血细胞减少或疾病相关症状者也诊断为CLL)。并 且B细胞的克隆性需要经过流式细胞术确认。外周血涂片特 征性的形态学为成熟小淋巴细胞，可能混有大而不典型的细 胞、分裂细胞或最多不超过55％的幼淋细胞。如果外周血幼淋 细胞在淋巴细胞中的比例≥55％，则诊断为PLL。对于外周血 存在克隆性B细胞，但B细胞数<5×109／L，同时不伴有淋巴 结肿大(<1．5cm)和器官肿大、血细胞减少和其他疾病相关 症状的患者，诊断为单克隆B淋巴细胞增多症(MBL)。 sLL的诊断需符合：(I)淋巴结肿大和(或)脾脏大；(2)无 骨髓浸润所致血细胞减少；(3)外周血B淋巴细胞<5× 109／L；(4)典型的免疫表型(同cLL)。同时尽可能组织病理 学证实。 1．2免疫表型 CLL的典型免疫表型：CD；、CDfi、CD+岔、CD(o、CD；9、CD酱、 BI一和cyclinDI。；部分患者免疫表型不典型(sl一、CD臂或 CD‘伊)．同时由于部分套细胞淋巴瘤(MCL)可能cD刍等，所 以对所有患者特别是免疫表型不典型者。需要进行eyclinDI 的免疫组织化学染色和(或)利用荧光原位杂交(FISH)检 测t(11；14)与McL相鉴别。 1．3推荐预后相关指标 NCCN推荐对初诊CLL利用细胞遗传学技术(常规核型 DOI：10．3760／ema．j．issn．1009-9921．2011．02．025 作者单位：210029南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院 血液科 通信作者：李建勇．Email：lijianyonglm@medmail．oDm．cn ·12l· ·指南解读· 分析或FISH)检测t(11；14)、t(1Iq；v)、+12、del(1lq)、del(13q)、del (17p)等染色体异常。大约80％的CLL患者存在染色体异常，这 些异常对于CLL的诊断、鉴别诊断、治疗的选择和预后具 有重要意义。单纯del(13q)的cLL患者预后较好．染色体正常 和+12预后中等，而伴del(1lq)或del(17p)的患者预后差．特别 是del(17p)患者预后最差。CLL疾病发展过程中可能获得新的 遗传学异常，对于疾病进展、复发、耐药的患者在开始新的治疗 前应再次进行细胞遗传学评估。 初诊CIJJ患者进行免疫球蛋白可变区基因(IgVH)突变 状态检测和利用流式细胞术或免疫组织化学检测CD。和 ZAP70的表达。IgVH突变状态(以2％突变为判定标准)是主 要的预后指标，不具有IgVH突变的患者预后明显差于突变患 者，VH3．21基因是独立于IgVH突变状态的不良预后标记。而 CD葛(>30％)和ZAP70(>20％)高表达亦是CLL预后的不 良因素，但由于ZAP70检测尚未标准化，因此除了临床试验， 不推荐常规检测。 1．4其他相关检查 初诊cLL患者必须进行以下检查项目：(1)体格检查：特 别是淋巴结区域(包括咽淋巴环)和肝脾的大小；(2)体能状 态；(3)B症状：盗汗(透湿性出汗)、非感染性发热(连续3d 体温超过38℃)、体质量减轻(6个月内体质量减轻lo％)； (4)血常规检测，包括白细胞计数、白细胞分类和血小板计数 等；(5)血清生化检测，包括乳酸脱氢酶等；(6)预期使用抗 CD∞单抗的患者检测HBV；(7)如拟采用蒽环类或蒽醌类药 物治疗的患者，多孔动脉造影术(MUGA)扫描或超声心动图 检测；(8)育龄女性化疗前妊娠试验。特殊情况下检测项目：免 疫球蛋白定量；网织红细胞计数和直接Coombs试验；治疗前胸 部／腹部／盆腔CT(特别是外周存在淋巴结肿大和症状并且 提示可能存在巨块型淋巴结)；Br微球蛋白；尿酸；治疗前单 侧的骨髓活检(±涂片)；生育和精子库相关问题的讨论等。 CLL不推荐PET．CT常规检查，但对于怀疑存在Richter转化的 患者可以行PET．CT以指导淋巴结活组织检查部位。 2治疗 2．1 治疗指征 与急性白血病不同．并不是所有确诊CLL的患者都必须 立刻进行治疗．大约l／3初诊CLL患者经过规范的临床评估 后并不需要积极治疗．采用“观察与等待”策略。治疗指征： (1)符合并愿意参加临床试验(尤其对于预期使用传统治疗 无法治愈的CLL患者．推荐一线参加临床试验)；(2)严蕈的 疾病相关症状：严重疲乏、夜间盗汗、体质基减轻和非感染性发 万方数据 ·122· 鱼查疸：鲞旦擅垫!!生!旦箜!Q鲞筮!塑』型堕堡!!竺些鱼妞巳!咝丛型塑垫!!：型：垫：坠：兰 热；(3)终末器官功能受损；(4)进行性巨块型病变(脾脏肋 缘下>6P．m，淋巴结>10cm)；(5)淋巴细胞倍增时间≤6个 月；(6)进行性贫血；(7)进行性血小板减少；(8)需要指出的 是以往NCCN指南均强调单纯的淋巴细胞绝对计数(ALc)并 不是cLL治疗的指征，但是201l版指南对此作出了新的说 明，如果患者ALC>(200—300)×109／L或者存在白细胞 淤滞相关症状，即使不存在其他治疗指征也可考虑治疗。弥漫 大B细胞／霍奇金淋巴瘤转化等Richter转化患者必须尽快 治疗。 2．2分层治疗 具有治疗指征的患者首先需要根据FISH结果分层。 (1)无del(17p)或del(1lq)的患者推荐进行传统化疗±免 疫治疗，其中≥70岁或存在严重伴随疾病【疾病累积评分 (CIRS)>6分1的患者大多数推荐单药或小剂茸化疗为主的治 疗方案，具体为苯丁酸氮芥±泼尼松；苯达莫司汀+利妥昔单 抗(BR)；cP(环磷酰胺+泼尼松)方案±利妥昔单抗；阿仑单 抗；利妥昔单抗以及氟达拉滨4-利妥昔单抗以及克拉屈滨等； 对于年龄<70岁或者虽然≥70岁但是没有严重伴随疾病 (CIRS<6分)的患者推荐使用免疫化学联合治疗，主要方案 为FCR(氟达拘滨+环磷酰胺+利妥昔单抗)、FR、PCR(喷司 他汀+环磷酰胺+利妥昔单抗)，2011版指南对于此类患者已 经不再推荐使用单药方案。对于部分虚弱并有严重伴随疾病不 能耐受嘌呤类似物的患者推荐只用苯丁酸氮芥±泼尼松、单药 利妥昔单抗或激素冲击疗法。对于复发或者难治患者，如果患 者初始治疗持续缓解>3年，推荐使用原方案继续治疗；缓解 期<2年的患者根据年龄可以尝试FCR、PCR、大剂量甲泼尼 龙(HDMP)、Ofatumumab、CHOP、HyperCVAD、剂量调节的 EPOCH或OFAR等方案治疗。 (2)lO％一15％的cLL患者存在del(17p)(阳性标准有待 进一步研究，但一般认为<10％无预后价值)，此类患者对目 前所有治疗疗效不满意，因此首先推荐参加临床试验，NCCN 推荐FCR、FR、HDMP、阿仑单抗±利妥昔单抗或苯达莫司汀± 利妥昔单抗等方案，对于获得CR／PR的患者如果具有HLA 完全匹配的供者且身体适宜．推荐进行包括减低预处理强度在 内的异基因造血干细胞移植；而对于复发难治的dei(17p)患者 可以考虑CHOP、CFAR、HyperCVAD、OFAR、Ofatumumab、阿仑 单抗±利妥昔单抗、大剂量地塞米松或苯达莫司汀等方案。 (3)201l版NCCN特别将伴del(1lq)患者的治疗单独列 出．12％一18％的患者存在del(ilq)，del(1lq)患者对于烷化荆 较为敏感，因此临床推荐使用含有烷化剂的联合化疗方案。≥ 70岁或存在严重伴随疾病的<70岁的患者推荐苯丁酸氮芥± 泼尼松、BR、CP±利妥昔单抗、减低剂量的FCR、阿仑单抗或利 妥昔单抗；<70岁或≥70岁但无严重伴随疾病的患者推荐化 学免疫治疗：FCR、BR或PCR；对于获得PR的患者如果具有 HLA完全匹配的供者且身体适宜，推荐进行包括减低预处理 强度在内的异基因造血干细胞移植。复发难治dd(1lq)患者： 持续缓解>3年。治疗同一线方案；持续缓解<2年患者的治疗 方案基本同无del(17p)或del(1lq)的复发难治患者。 对于经过病理学检查确诊存在向弥漫大B细胞／霍奇金 淋巴瘤转化的cLL患者，大多数预后很差，中位生存期不超过 1年，治疗建议参照侵袭性淋巴瘤的治疗方案(201l版NCCN 推荐治疗方案在弥漫大B细胞淋巴瘤方案的基础上添加了 R．Hyper-CVAD方案)，并且如果存在HLA完全匹配供者，推 荐考虑包括减低预处理强度在内的异基因造血干细胞移植。 2．3支持治疗 由于CLL患者大多数发病年龄较大，存在体液免疫缺陷 并且治疗方案大多含有免疫抑制剂(糖皮质激素、嘌呤类似 物、阿仑单抗以及利妥昔单抗等)，因此CLL患者存在较大的 各种病原体(细菌、病毒、真菌)感染风险，对于机体免疫球蛋 白偏低的患者建议输注丙种球蛋白至IgG谷值维持在5．09／L 左右以提高机体非特异性免疫力；对于使用嘌呤类似物或阿仑 单抗治疗的CLL患者由于感染风险很高，必须密切监测各种 病毒指标，特别对于使用阿仑单抗的CLL患者由于存在较高 CMV感染的风险，故推荐至少每2～3周PCR检测CMV病毒 负荷，必要时予以更昔洛韦口服或者静脉预防性治疗，其他预 防包括推荐使用阿昔洛韦或类似物预防疱疹病毒、磺胺类 药物预防卡氏肺囊虫感染；推荐cLL患者每年接种流感疫苗 (利妥昔单抗使用后9个月内，由于B细胞没有恢复，接种效 果不佳)，每5年接种肺炎球菌疫苗，避免所有活疫苗的接种； 推荐所有输注的血制品进行辐照以防止输血相关的移植物抗 宿主病(GVHD)的发生；如果发生自身免疫性溶血性贫血、自 身免疫性血小板减少症(ITP)等自身免疫性血细胞减少症，推 荐使用糖皮质激素、利妥昔单抗、静脉丙种球蛋白、环孢素A、 脾切除等治疗，111P患者还推荐艾曲波帕薄膜衣片(eltrombopag) 和罗米司亭(romiplostim)治疗。 2．4疗效评价 2011年NCCN对于CLL的疗效评价体系较原来没有明显 改变，仍然是根据临床症状(B症状)和体征(淋巴结和肝脾 大)以及常规实验室检测指标(血细胞计数和骨髓形态学)来 评判治疗的效果。目前NCCN仍然没有引入利用流式细胞术或 定量PCR检测是否存在克隆性B细胞【微小残留病 (MRD)1来判断疾病是否属于完全缓解。但是已有部分文献报 道显示经过治疗后MRD阴性(流式细胞术检测克隆性B细 胞)的CLL患者生存期优于MRD阳性的患者。 3小结和展望 由于国民生活水平和人均寿命的提高，我国cLL的发病 率呈现增高态势。由于该病在我国发病率较低，许多医生对此 病认识不足，导致临床上对于相当一部分患者的误诊、不规范 甚至过度治疗。2011年NCCN关于CLL的诊疗指南为我国 CLL诊断和治疗提供了良好的参考依据．我们应该在认真研读 NCCN指南的前提下，结合CLL领域近年来基础和临床的最新 发展动态．精确诊断疾病并为每个患者制定基于指南的个体化 治疗方案，真正做到对于CLL的规范化诊断和个体化治疗。 (收稿日期：2011-01．10) (本文编辑：陈磊校对：陈磊) 万方数据 慢性淋巴细胞白血病2011年NCCN诊疗指南解读 作者： 范磊， 徐卫， 李建勇 作者单位： 江苏省人民医院血液科,南京医科大学第一附属医院,210029 刊名： 白血病·淋巴瘤 英文刊名： JOURNAL OF LEUKEMIA & LYMPHOMA 年，卷(期)： 2011,20(2) 本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_bxblbl201102025.aspx