急性髓系白血病的诊断和治疗进展

null急性髓系白血病急性髓系白血病的诊断和治疗进展 1 1 1 世界卫生组织(WHO)AML分类世界卫生组织(WHO)AML分类 伴有重现性遗传学异常AML AML伴有 t(8;21)(q22;q22),(AML1/ETO) AML伴有骨髓异常嗜酸粒细胞，inv(16)(p13;q22)或t(16;16) (p13;q22),(CBFβ/MYH11) APL[AML伴有t(15;17)(q22;q12),(PML/RARα)及变异型] AML伴有11q23(MLL)异常 伴有多系病态造血AML 继发于MDS或MDS/MPD 无先期MDS或MDS/MPD 治疗相关性AML和MDS 烷化剂相关型 拓扑异构酶Ⅱ抑制剂相关型(某些可为淋巴细胞型) 其他型 2 不另做分类的AML不另做分类的AML AML 微分化型 AML 无成熟型 AML 有成熟型 急性粒单核细胞白血病 急性原始单核细胞 / 急性单核细胞白血病 急性红白血病（红系 / 粒单核系和纯红系白血病） 急性巨核细胞白血病 急性嗜碱粒细胞白血病 急性全髓增殖症伴骨髓纤维化 髓系肉瘤 AML: 急性髓系白血病； APL: 急性早幼粒细胞白血病 MDS: 骨髓增生异常综合征； MPD:骨髓增殖性疾病 3AML: WHO分类的特点 与FAB分类的区别 AML: WHO分类的特点 与FAB分类的区别 1. WHO分类综合白血病形态学、免疫表型、遗传学和患者临床特征作为分类诊断标准，尽可能使每一亚类 成为具有不同实验、临床、预后特点的特定病种。 而FAB分类是简单的形态学分类。 2. WHO分类中诊断AML的血或骨髓原始细胞下限从FAB的30%，降为20%。 43. 当患者被证实有克隆性重现性细胞遗传学 异常t(8;21) (q22;q22)、inv(16) (p13;q22)或3. 当患者被证实有克隆性重现性细胞遗传学 异常t(8;21) (q22;q22)、inv(16) (p13;q22)或 t(16;16) (p13;q22)以及t(15;17) (q22;q12)时， 即使原始细胞<20%,也应诊断为AML。 4. 将伴有多细胞系病态造血的AML及治疗 相关性AML和MDS,分别单独划分为WHO- AML分类的一个独立亚型。 5伴有重现性遗传学异常AML伴有重现性遗传学异常AML 约占AML的30% 伴t(8;21), inv(16)或t(16;16), t(15;17) ①儿童、年轻成人多见； ②常为原发(无MDS病史); ③细胞形态学和遗传学异常高度相关； ④染色体核型：易位、倒位； ⑤常有独特临床表现，治疗效果好。 伴11q23(MLL)异常 ①细胞形态学和遗传学异常缺乏相关性； ②多为原发，少数属治疗相关性(TopoⅡ抑制剂)。6 伴有多系病态造血AML伴有多系病态造血AML①老年人多见； ②又分为： 有先期MDS或MDS/MPD; 无先期MDS或MDS/MPD; ③诊断标准： a.治疗前血或骨髓原始细胞≥20%； b.髓细胞系中至少两系≥50%的细 胞呈现病态造血； ④染色体核型：缺失、复杂核型； ⑤治疗反应差。 7治疗相关性AML和MDS治疗相关性AML和MDS①发病年龄偏高 ②又分：烷化剂相关性——接受致突变剂5~6年内发病，患者2/3为MDS(常为RCMD),1/3为有多系病态造血的AML或RAEB, 细胞遗传学异常类似MDS(5、7号异常多见),预后很差。 TopoⅡ抑制剂相关性——常 在使用 鬼臼毒素、阿霉素者发生，潜伏期2—3年，通常无先期MDS阶段，细 胞遗 传学有 11q23 异常、 t(8;21)、inv(16)、t(15;17)等，预后与原发病者 相似。 8不另做分类的AML不另做分类的AML 包括①不符合前述三种亚群中任一诊断标 准的AML; ②无法获得遗传学结果的AML。 其多数亚型的定义、命名与FAB分类的 相应病种相同，但关于急性红白血病和急 性全髓增殖症伴骨髓纤维化需做些说明。 9 急性红白血病：分两型急性红白血病：分两型①红系/粒单核系白血病 a.较多见，约占 AML的5~6%； b.骨髓红系前体细胞≥50%(ANC),原粒或原单≥20% (NEC); c.红系细胞有明显的不成熟和病态造血； d.“伴多系病态造血AML,急性红系/粒单核系白血病”。 ②纯红系白血病(FAB无此型) a.很少见； b.骨髓红系前体细胞≥80%(ANC),原粒或原单极少或缺 如； c.红系形态极原始，甚至难以鉴分系别。 10 急性全髓增殖症伴骨髓纤维化(APMF)急性全髓增殖症伴骨髓纤维化(APMF) 又称急性骨髓纤维化、急性骨髓硬化症、急性 骨髓增生异常症伴骨髓纤维化。 ①罕见，占AL<1-2%,预后极差，诊断困难； ②急性病程，明显全血细胞减少，无或有轻度 脾大，进展迅速； ③粒、红、巨核三系增生，原始细胞显著增多， ，常伴多系病态造血； ④原巨和巨核细胞显著增多，伴骨髓纤维化； ⑤应与急性巨核细胞白血病伴骨髓纤维化鉴别。 11目前成人AML的治疗水平目前成人AML的治疗水平成人AML的诱导缓解治疗成人AML的诱导缓解治疗蒽环类(DNR、Ida为主)联合AraC仍是一线 用法：DNR45mg/m2 × 3天 (Ida 10~12mg/m2 × 3天) AraC 100~200mg/m2,连续静输 × 7天 (AraC 100~200mg/m2,日分两次静注 × 10天) 说明：①<50岁患者的一疗程CR率、CR期，IA 方案优于DA方案； ② AraC的上述两种用法，疗效相同； ③方案中还可加用VP16、6TG等。 13 DNR与Ida诱导治疗疗效的比较 DNR与Ida诱导治疗疗效的比较 IA方案治疗AML的特点(与DA方案比较)IA方案治疗AML的特点(与DA方案比较) CR率 更高 稍高(差异无显著性) 因耐药治疗失败 明显减少 明显减少 诱导期死亡率 稍增加 明显增加 DFS和OS率 提高 不提高 老年AML的治疗：IDA和MTZ与DNR的疗效比较老年AML的治疗：IDA和MTZ与DNR的疗效比较Arlin >60 48 MA 46 32 22 10 3.3 51 DA 37 41 22 8 2 Mandelli 62 124 IA 40 21.7 37.9 10 3.3 125 DA 38 39.2 21.6 9.5 5.5 Wiernik >60 38 IA 50 --- --- --- 3.4 45 DA 44 --- --- --- 3.2 Reiffers >55 112 IA 68 11.6 20.5 14 10.5 <75 108 DA 61 24 14.9 11 9 Lowenberg 68 247 MA 47 30.2 21.1 9 10 242 DA 38 47.1 14.9 9 9 诱导缓解采用蒽环类联合 HD AraC(1~3g/m2, 诱导缓解采用蒽环类联合 HD AraC(1~3g/m2,q12h×4~6天),通常不提高CR率，有人认为可延长 缓解生存，但尚有争议。 ALSG资料：诱导缓解采用HD和SDAraC(HD AraC3g/m2/12h,d1、3、5、7 ;SDAraC100mg/m2， d1-7;两组均联合DNR和VP16)的中位缓解期分别 为45个月和12个月。 目前HD、ID AraC并非诱导缓解的常规治疗， 更多还是用于缓解后巩固治疗。 17 成人AML的缓解后巩固强化治疗成人AML的缓解后巩固强化治疗缓解后若不予巩固治疗，患者的中位CR期仅4月。 方法： ①常用蒽环类+AraC×2~4疗程； ②其中包括HD、ID AraC(1-3g/m2/12h×6-12 次)联合方案，至少1（1-4）疗 程； ③HD、ID AraC 的最佳用药剂量、天数、疗 程数，仍有不同意见。 18原发初治AML标准剂量和大剂量AraC治疗效果的比较原发初治AML标准剂量和大剂量AraC治疗效果的比较Outcome in AML With t(8;21) by number of high-dose Ara-C consolidations*Outcome in AML With t(8;21) by number of high-dose Ara-C consolidations*成人AML的缓解后维持治疗成人AML的缓解后维持治疗 采用剂量较小，疗程较短，不引起严重骨髓 抑制的低弱化疗方案。 如Ara C 短疗程，皮下注射 6MP、VP16 口服，历时2~3年 可有延长缓解作用，但不改善OS率，适用于 老年，不耐强烈诱导、巩固化疗的患者。 21AML的双诱导治疗AML的双诱导治疗 诱导方案 DCTER:4天一疗程 DNR:20mg/m2/d AraC:200mg/m2/d 混合于同一输液袋中 VP16:100mg/m2/d 持续静脉点滴96小时 Dex:6mg/m2/d 6-TG:100mg/m2/d 诱导间隔时间 双诱导：6天 标准诱导：≥10天 例数 CR% 3年生存% 3年DFS% 双诱导 295 75 42±7 55±9 标准诱导 294 70 27±6 37±9 22 AML的强烈双诱导治疗AML的强烈双诱导治疗 第一疗程诱导方案 DAT:DNR 60mg/m2,d3-5 AraC 100mg/m2,d1-2,100mg/m2/12h,d3-8 6TG 100mg/m2,d3-9 第二疗程诱导方案 DAT或 HAM:HDAraC 2g/m2,d1-3 Mito 10mg/m2,d3-5 诱导间隔时间：11天 23 巩固治疗：DAT， 1疗程 巩固治疗：DAT， 1疗程 维持治疗：每月一疗程，至缓解后3年 Course 1:DNR 45mg/m2,IV,d3,4 AraC 100mg/m2/12h,SC,d1-5 Course 2: 6TG 100mg/m2/12h,PO,d1-5 AraC 100mg/m2/12h,SC,d1-5 Course 3:CTX 1g/m2,d3 AraC 100mg/m2/12h,SC,d1-5 Course 4: same as course 2 Course 5: same as course 3 24 强烈双诱导的治疗效果强烈双诱导的治疗效果 强烈双诱导对不同预后因素的影响强烈双诱导对不同预后因素的影响 Cytogenetic Prognostic Groups of AMLCytogenetic Prognostic Groups of AML SWOG标准 MRC标准 预后良好 t(15;17)-with any other abnormality inv(16)/t(16)/del(16q) -with any other abnormality t(8;21) without del(9q) or complex t(8;21) with any other abnormality karyotype 预后中等 +8,-Y,+6,del(12p) abn 11q23 normal karyptype del(9q),del(7q) without other abn complex karyotype,≥3,<5 abn All abn of unknown significance 预后不良 -5/del(5q),-7/del(7q) t(8;21) with del(9q) or complex karyotype inv(3q),abn 11q23,20q,21q,del(9q) t(6;9),t(9;22),abn 17p Complex karyotype(≥ 3 abnormalities complex karyotype(≥5abnormalities) 不明 All other abrrations with ≤ abnormalities 27成人AML诱导治疗CR率与细胞 遗传学改变的关系成人AML诱导治疗CR率与细胞 遗传学改变的关系成人AML的5年生存率与细胞 遗传学改变的关成人AML的5年生存率与细胞 遗传学改变的关 中国医科院血研所 — AML研究治疗方案中国医科院血研所 — AML研究治疗方案诱导缓解 HAD(HHT+AraC+DNR) HHT 2.5 – 3mg/m2, d1 – 7 HAM(HHT+AraC+Mito) DNR 30 – 40mg/m2, d1 – 3 HAA(HHT+AraC+Amsa) Mito 8mg/m2, d1- 3 Amsa 50 – 70mg/m2, d1 – 5 AraC 70 –100mg/m2/12h, d 1 – 7 巩固强化 ：12疗程，1疗程/月 HA×2→DA×2 →MA×1→AA×1→重复上述6疗程 CR% 中位生存 3年DFS 5年DFS 所有上述方案 85--90 巩固强化<6疗程 7.1 月 12.9% 11.4% 巩固强化≥6疗程 35.3 月 43.2% 27.0% 30 缓解及生存情况分析缓解及生存情况分析 ٭ 243例AML中诱导早期死亡17例(7%)，未缓解55例(22.6%); ٭ CR 188 例，总CR率77.4%,CR 188例中80%的患者 仅1疗程即达缓解； ٭ CR 188 例的中位DFS为29.58 (0.5 ~153) 个月，3年 DFS 率为 46.21%, 5年DFS 率43.14%, 10年DFS率31.98 %； ٭ 243例的中位OS为18.58 (0.5~154)个月,3年OS率为37.72%,5年OS率32.73%,10年OS率24.0%。 31不同染色体核型组患者的CR率比较不同染色体核型组患者的CR率比较 不同染色体核型组患者的OS率比不同染色体核型组患者的OS率比三组核型OS曲线中-censored好-censored差-censored P=0.0033三组核型OS曲线不同染色体核型组患者的DFS率比较不同染色体核型组患者的DFS率比较 三组核型组DFS曲线中-censored好-censored差-censoredP=0.0014 三组核型组DFS曲线成人AML缓解后 治疗效果与细胞遗传学的关系 ECOG/SWOG研究资料—5年生存率(%)成人AML缓解后 治疗效果与细胞遗传学的关系 ECOG/SWOG研究资料—5年生存率(%)不同细胞遗传学改变患者的缓解后治疗选择不同细胞遗传学改变患者的缓解后治疗选择预后良好 巩固2~4疗程，其中使用HD、IDAraC联合方 案至少 1 疗程；对CR1患者不主张采用Allo- 或 Auto-HSCT。 预后中等 巩固治疗同上；<40~50岁患者，有HLA相合 供体时可采用Allo-HSCT；尚需进一步评价。 预后不良 巩固治疗同上，但复发率高；对选择患者在 CR1早期采用 Allo-HSCT 是最佳治疗；然 HD 化疗和Allo-HSCT均不改善OS。 38难治复发性AML的挽救治疗难治复发性AML的挽救治疗 目前尚无统一的治疗方案，疗效也不理想。 常用：SD或HD AraC联合蒽环类，还可加用 VP16、Fludarabine、2CDA、L-asp、 5-azacytidine 等。 疗效：CR率 40~50%（25~70%） DFS 一般 ≤ 6个月 39FLAG方案介绍FLAG方案介绍 用法： Fludarabine 25-30mg/m2/d,d1-5 AraC 2g/m2/d,d1-5 G-CSF 5㎍/kg/d,d1至中性粒细胞恢复 疗效机制： ①Fludarabine的作用机制；②Fludara- bine可增加白血病细胞内Ara-CTP的浓度；③G-CSF 可动员静止期细胞进入细胞周期，提高对AraC的敏 感性。 难治复发AML的疗效： CR率 50%-75% 中位CR期 9.9个月 中位生存期 13个月 40难治复发AML:AraC用量与疗效的关系(1)难治复发AML:AraC用量与疗效的关系(1) kern等比较HD和ID AraC在难治复发AML中的疗效。 采用序贯性的S-HAM方案： A. AraC 3.0g/m2/q12h d 1、2、8、9 MTZ 10mg/m2/d d 3、4、10、11 B. AraC 1.0g/m2/q12h d 1、2、8、9 MTZ 10mg/m2/d d 3、4、10、11 共治疗难治复发AML 186例(难治85例） 41难治复发AML:AraC用量与疗效的关系(2)难治复发AML:AraC用量与疗效的关系(2)Topotecan+AraC方案介绍Topotecan+AraC方案介绍 Topotecan是Topo I 抑制剂，本药可与肿瘤细胞DNA 单链断端上的Topo I 相结合，以阻止DNA修复，破坏 DNA双链结构，使细胞死亡。 Lee等采用： Ida 10mg/m2, d1-3 AraC 1g/m2/12h, d1-5 Topotecan 1.25mg/m2, d1-5 难治复发AML40例 ： CR率 59% 中位缓解期 6个月 中位生存期 12个月 43 耐药逆转剂CSA和CSD(环孢素D) 类似物PSC 833耐药逆转剂CSA和CSD(环孢素D) 类似物PSC 833 ①可以足量给药，以达到有效的血清浓度； ②可以与细胞毒药物联合应用，不产生无法耐受的毒性； ③可抑制某些组织细胞的P-gp表达：如P-gp+的CD34+造血细胞； ④通过调节毛细胆管、肾小管的P-gp表达：阻断胆管和肾脏的药物清除，改变细胞毒药物的药代动力学。 临床有效浓度的CSA可使 VP16、DNR、Adr 等的有 效血浆浓度维持时间延长2倍。 44 CSA和PSC 833 的临床应用CSA和PSC 833 的临床应用①CSA等应与含蒽环类及VP16的化疗方案联合使用。 联合用药时化疗药物的剂量应减量25%~50%； ②用法： CSA 2.5mg/kg/12h, d1-3 再2.0mg/kg/12h, d4-5 于化疗前1天，开始应用 PSC 833 10mg/kg/d,分两次 ③疗效： CSA 医科院血研所报道CR率44.4%, 但CR期仅数月。 PSC 833 List等报道有效率52%。 45 造血干细胞移植治疗造血干细胞移植治疗 APL的治疗策略—诱导缓解治疗APL的治疗策略—诱导缓解治疗1. APL对蒽环类治疗非常敏感，Tallman等(2002)介绍诱 导治疗单用DNR或Ida的CR率达55%~88%,加用Ara C 并不提高CR率； 2. 诱导缓解采用ATRA+蒽环类，有助于改善APL的凝血 异常，控制WBC数升高，减少RAS发生率(RAS发生率 单用ATRA为25%，ATRA+蒽环类为10%)和死亡率； 3. 使用ATRA+化疗时，一般先用ATRA 2~4天使凝血异 常改善，再加用化疗使WBC<10×109/L; 4. WBC>10×109/L是APL的独立不良预后因素。 47 APL单用化疗和ATRA+化疗对生存率的影响 (患者初诊时WBC数均>10×109/L)APL单用化疗和ATRA+化疗对生存率的影响 (患者初诊时WBC数均>10×109/L) APL的治疗策略 — 巩固治疗APL的治疗策略 — 巩固治疗 巩固治疗采用蒽环类 ± AraC方案×2~3 疗程，通常可使多数患者PML/RARα融合 基因转阴。 HD AraC对APL 的巩固治疗，一般无 明显作用。 49JALSG – APL97 研究(2003)JALSG – APL97 研究(2003)APL的治疗策略 — 维持治疗APL的治疗策略 — 维持治疗复发难治APL的治疗 — As2O3复发难治APL的治疗 — As2O3APL的髓外复发APL的髓外复发 过去，APL 的髓外白血病很少见。但自采用 ATRA方案治疗以来，髓外复发比既往频见。原 因可能是 ① ATRA 治疗使白血病细胞黏附分子 的表达增加；②伴随ATRA同时使用的化疗，用 药剂量通常偏低，使“庇护所” (包括CNS)内的白 血病细胞不能被杀灭；③ATRA治疗，使更多的 APL患者获得长期生存。 预防性鞘注MTX和AraC，对APL患者是必需 的。 53 如何进一步提高APL的治愈率(Ohno等,2003)如何进一步提高APL的治愈率(Ohno等,2003) 1. 尽可能在出现APL相关凝血异常之前，早期发现和诊 断 APL; 2.诱导治疗联合使用ATRA和化疗(尤其是初诊时 WBC数 较高的患者)； 3. CR后的巩固治疗，采用强烈化疗2~3疗程； 4. 巩固治疗后，MRD检测呈阴性者，可停止治疗； 5. 巩固治疗后，MRD检测呈阳性者，选择 ATRA、6MP 和 MTX, As2O3 或强烈化疗作为维持治疗，也可试 用 Am80、CMA676或其他新药； 54 6. 使用预防性鞘注MTX和AraC，尤其是对WBC增高 的患者； 7. 常规开展PCR检测PML/RARα,前2年每3~6个月检6. 使用预防性鞘注MTX和AraC，尤其是对WBC增高 的患者； 7. 常规开展PCR检测PML/RARα,前2年每3~6个月检 一次，后2年每6个月检测一次； 对血液学或分子学复发的患者,选择As2O3治疗。也可 试用 Am80、脂质体 ATRA、CMA676或 ATRA联合 细胞毒药物治疗； 8. 年龄<50岁的复发患者，可选择Allo-HSCT。 55 老年AML的特点老年AML的特点 目前，老年AML的CR率≤60%，中位生存期6~12 个月，5年OS率<10%.高龄是本病最重要的不良预后 因素。 老年AML的治疗老年AML的治疗AML新的治疗策略和方法研究AML新的治疗策略和方法研究 针对恶性细胞,发展新的抗增殖、诱导分化、促进凋亡、 免疫调节和各种靶向治疗等。 1. 新蒽环类药物研制：Moflomycin; 2. 常用药的结构改造：脂质体 DNR (125mg/m2×3d,联合 IDAraC),脂质体L-asp; 3. 不同作用机制药物的联合使用： ⑴ Topotecan+IDAraC±其他 Fludarabine+IDAraC±其他 已广泛用于AML挽救治疗和一线治疗，取得较理想 的CR率和EFS。 ⑵ 核苷类似物(clofarabine,troxacitabine,decitabine等) 58 Clofarabine是腺嘌呤核苷类似物,本品兼有fludarabine Clofarabine是腺嘌呤核苷类似物,本品兼有fludarabine和2-CDA的优点,用法为45mg/m2×5d,Ⅱ期临床试验难治 复发AML的CR率60%。目前多中心研究探索clofarabine +AraC±Ida方案。 troxacitabine是L异构体胞苷类似物,对AML和CML急变有较强作用，多中心研究在进行中。 4. 靶向治疗： ⑴ 针对信号传导途径 ①酪氨酸激酶抑制剂 主要是FLT-3抑制剂，可选择 性用于治疗伴FLT-3突变的AML。如CEP-701、PKC-412、CT53518，已进入临床试验； ②法尼酰基转移酶抑制剂 AML常有Ras基因突变和激活。该类抑制剂通过阻断法尼酰基化，防止Ras基因 59 翻译后修饰,和向细胞膜的移位和活化,主要有R115777、 翻译后修饰,和向细胞膜的移位和活化,主要有R115777、 Sch-66336、BNS-214662。临床试验R115777 600mg/d ×4W，用于治疗复发性AML; ③DNA甲基化转移酶抑制剂、组蛋白脱乙酰化酶抑制剂 azacytidine、decitabine在临床试验中； ④抑制血管新生治疗 thalidomide、SU5416、PTK787 在临床试验中； ⑵针对膜表面特异抗原(单克隆抗体) 如CMA676 (GO,抗CD33与 calicheamicin 的免疫偶合物)，用于治疗老年、复发AML，对APL疗效更好。目前探索CMA676与化疗、IL-11联合治疗的疗效。 ⑶其他靶向治疗 bcl-2(Genesense)反义寡核苷酸，针对 GM-CSF融合蛋白的治疗( DT388/GM-CSF、白喉毒素 和GM-CSF的融合产物 ) 等也在临床试验中。 60