凝胶骨架控释型马来酸噻吗洛尔贴剂的透皮吸收促进剂研究

326 中 国 药 科 大 学 学 报 Journal of China Pharmaceutical University 1997，28(6)：326～ 330 z ：0 凝胶骨架控释型马来酸噻吗洛尔贴剂的 透皮吸收促进 研究 K 777 平其能 张 颍。彭辉迎 7 ，7 ———一 ————一 』、， ’， (中国药科大学药剂学教研室，南京 210009) J 摘 要 本文研究了挥发油类促进剂对噻吗洛尔经离体鼠皮肤的促进怍用，撵讨了凝胶控释 型贴剂的透皮吸收机理 。采用双室誊透扩散装置和紫外分光光度法，通过大鼠皮肤进行了贴剂的体 讣释放与喜透试验。结果明，棱油、松节油、薄荷索油及与田二醇的复合物均能有效地促进唾吗洛 尔的誊透。首次发现 2 桂油与丙二醇(1：1)混合物为最佳透皮吸收促进剂，其作用比3 Azon~ 与丙二醇(1 t 3)混台物强。研究表明，该贴剂经皮渗透的主要屏障为角质层，压敏胶可明显减慢凝 瞳骨架中药物的誊透速率。大鼠皮肤誊遗动力学试验表明，唾吗洛尔溶液的誊透呈零级动力学．而 凝胶骨架贴剂中药物的誊透可用 Higuchi方程来表述。 关键词 马来酿毫吗洛尔；凝胶控释蛋贴剂-健进剂-屏障效应；透皮吸收 一～ ～ 弋竹—— — — 噻吗洛尔(Timolo1)是一种 B受体阻滞 荆，其 B阻滞作用强度为普萘洛尔的 5～l0 倍I】】，临床上广泛用于高血压、心绞痛、心动 过逮和青光眼等疾病的治疗。噻吗洛尔具有 用药剂量小⋯t。短(4～5h)．首过作用强，普 通口服制荆血浓波动大及较易经皮吸收的特 。 前文 已报道采用膜控释或与粘胶控 释结合制成噻吗洛尔经皮制剂，其透皮吸收 较 好，但该制荆释药面积较大(25cm )，以 PVA为基质，在湿热条件下易吸水、变形及 溶蚀 针对其不足之处，本文对该制剂基质及 工艺进行了改进，从多种挥发油中筛选了含 有新的有效促进剂的凝胶型经皮制剂，具有 释药面积小(1Ocm )，弹性好，物理性质较稳 定、恒速释药和增加渗透等优点 同时探讨了 凝胶骨架型贴荆的透皮释药机理。 l 实验部分 1．1 仪器和试 药 渗透扩散装置(自制)，752G紫外分光光 度计(上海第三分析仪器厂)，祸旋振荡仪(德 国)、电热恒温水浴(江苏医疗器械厂) 噻吗 洛尔马来酸盐(药用，山东济宁制药厂)、氨酮 (药用、广州助荆化工厂)；桉油、松节油、薄荷 紊油(药用。广州化学试剂厂)。 1．2 实验 1．2。l 离体皮肤的制备 a．选择 25og左右 的雄性大鼠，乙醚麻醉，腹部脱毛，生理盐水 洗净，饲养 24h后处死，剪取皮肤，剥离皮下 脂肪组织及粘液组织。选取完整皮肤置低温 冰箱保存备用。b．将上述处理过的皮肤角质 层一面，用粘胶带反复粘贴 40次，每次均换 新的粘胶带，至皮肤表面光滑，半透明状。‘]。 1．2．2 渗透扩散装置及实验方法 本实 验采用双室渗透扩散装置 包括扩散池、接受 池和磁力搅拌器，扩散面积为 1．766 cri'l：，离 体皮肤固定在两池之间，使角质层面向扩散 池，扩散池中加入 2 噻吗洛尔的饱和水溶 液 2ml(或贴荆)，接收池为生理盐水，体积为 l6叫，内含磁力搅拌珠(维持在 37±1℃)，于 I，2，4，6，8，12，24 h从接收池斜口取样 5m1． 收穑 日期 1997—05—05 国家自然科学基金资助项目 本檀 1995届毕业生· 本校 1995届毕业生 维普资讯 http://www.cqvip.com 6期 李 娟等：凝胶骨架控释型马来馥噻吗洛尔贴荆的透皮吸收促进剂研究 327 并补充等量的空白液，样品液加入 4 mol／L NaOH 0．1ml碱化，加入乙醚 8 ml(分两次)， 涡旋振荡提取，提取液挥干后加入生理盐水 5 ml，振荡，于 752G紫外分光光度计 294 nm 处测定吸收度，换算成药物浓度，按以下公式 计算累积释药量。|： 0一一，(A ) n 1 _、 一 l60 + 2 50一 ⋯ (a一 16C,，i，月一 l，2，3，⋯) 其中：A．：样品吸收度；，(A)：曲线 方程；0 ：样品中药物浓度 1．2．3 标准曲线的制备 精密称取噻吗洛 尔对 照品适量，用生理盐 水配成浓度 为 501Jg／ml的溶液，吸取 0．2，0．5．1．0，⋯，d．0 ml置 10ml离心管中，同上操作，测得 294 nm 处样品的吸收值，得标准曲线方程为 =^ 2．08×l0-20+1．65×10～，r一0．9999，线性 范围 1～d0~／ml。 1．2．4 回收率和精密度试验 配制低、中、 高浓度(2．0，15．0和 30．0~s／m1)三个水平 噻吗洛尔生理盐水溶液，按 1．2．3 项下操 作，每种浓度各做 3份，测得回收率平均值为 99．28 ，RSD为 1．46％；另将以上各浓度样 品于室温 25℃进行精密试验，测得其日内差 为 0．44％，1．32％ 和 2．71％}日 闻 差 为 0．91 ．3．1 0 和 4．41 。 1．2．5 挥发油的筛选方法 将药棉分别用 橙节油、薄荷索油及桉油适量湿润，平铺于处 理好的大鼠皮肤上，置 0℃冰箱贮存 12h后 取出，用生理盐水冲洗皮肤；另将桉油与丙二 醇以 1；1的比例混合后，按以上方法处理皮 肤。然后进行体外透皮试验，考查不同种类的 挥发油促进剂及其与丙二醇复合后对噻吗洛 尔体外渗透的影响。 1．2．6 凝胶骨架贴剂的制备口 凝胶 基质 将 l5 明胶溶液与 20 PVA溶液以 1：1混合后，置三颈瓶中，加入 1 硼酸，在电动搅拌下，于 70℃水浴中加热 6h，取出冷却至室温．与 4 Carbopol 934水 溶液混合，搅拌均匀。 含药骨架贴片 称取噻吗洛尔马来酸盐 适量，加水溶解，用三乙醇胺调节 pH至碱性 与上述凝胶基质混台均匀，用模具分别铺成 约 1 0～12cm 的圆形薄片，置 50℃烘箱中， 干燥至表面固化，且骨架薄片有较好的弹性 即可。贴片最下层用铝塑膜覆盖，第二层为药 物骨架圆片，第三层为粘胶层，部分涂在铝塑 膜外缘和背衬层内测的外周(药片四周无粘 胶)，第四层为海棉垫，最上层为背衬层。 2 结 果 2．1 噻吗洛尔经皮渗透促进剂的筛选 2．1．1 不同促进剂促渗效果考察 在对A zone，Azone+丙二醇，油酸，丙二醇，d一吡咯烷 酮等促进剂研究基础上 ]，本文筛选松节油、 薄荷索油和桉油三种促进剂(见图 1)。结果 可见，上述促进剂单独使用对噻吗洛尔的促 渗效果为：桉油>松节油>薄荷素油 Fig 1- Tim erk of dfffct~ t曲 h蛆 oen on the i~rraeatlon of Timolcl廿l怕u r札 skin_ (-E 3) (一 口一 )Euc~yptus oll‘(一 0一 )tUrl~ntin=oil E卜一●一 ) Pep~ rmlat oil 2．1．2 促进荆之间的相互作用及配比 据 报道【 ，丙二醇在透皮制剂中起溶剂或载体 作用，为一极性溶剂，由于桉油极性小，水中 溶解度低，若与丙二醇台用具有协同作用。本 文将桉油(Eucalyptus oil简EO)与丙二醇(简 0 8 6 { 2 堂 维普资讯 http://www.cqvip.com 328 中 国 药 科 大 学 学 报 28卷 PG)以不同比例混合，进行透皮试验，对文献 了重现试验，结果见表 l。 报道⋯的最佳促进剂 Azone：PO(1：3)进行 Tab l The effect of the lnt嘲 ctj orL of enh~eers叽 the pcrm船t of TJmolol 培h rat skin m ∞( 一3) O：CumuJati~ Permeation m — l 由上表知，各渗透常数按以下规律变化： Azone+PG(1 l 3)> EO+PG(1 t 1)> EO> EO+PG(1：2)，桉油与丙二醇合用，随着丙 二醇浓度的增加，药物的渗透量(Q)及渗透 常数逐渐降低，桉油与丙二醇以相同比例混 合使用时，具有协同作用，据前文口 报道，A zone与丙二醇以不同比例混合，其促进药物 经皮释放的效果为：Azone+PG 1：3>1：2 >1：4>l：l。本实验可证实Azone与丙二 醇(1：3)复合时，促渗作用较前者略强。 2．2 两种经皮渗透剂对噻吗洛尔贴剂的促 侉作用 分别以 EO：PG=l：1(I)三种浓度 l ，2 和 3 为促进剂，另以 Azone；PG= l：3(1)3 为促进剂，制备噻吗洛尔贴剂， 置完整鼠皮上，固定于双室渗透扩散装置上， 进行透皮实验，结果见表 2。 Tab 2 The耐 L of d]ffet~rnt en ce招 on the perm哺d0n of TJmolN-TDS throu~ c耻 skin m ( 一3) 显然，三种溶度 1 ，2 和 3 促进剂 I (桉油+丙二醇：l：1)，对贴剂的促渗作用 依次为 2 >l >3 ，2 的时滞最短为 0．27h，1％和 3 时滞分别为 0．80 h和 0．87 h。结果表明，2 促进剂 l对噻吗洛尔贴剂的 促渗作用大于 3 促进剂 1(Azone+丙二醇 = 1：3)，而促进剂 1的时滞为 』．03 h。经 t 检验，三种浓度的促进剂 I的透皮速率 无 显著性差异；而促进剂 I与促进剂 1的 值 间有显著性差异(．P 3％ Azone+PG(1：3)．Furthermore．it seemed that the main barrier to the pe netration of timoIoI patchcs through rat skin was stratum corneum． e pressure sensitive adhesive co uId significantly reduce the value of permeation coefficient of the drug in the gel ma trix patches．The pe rmeation process of timolol solution was found to follow zero-order kinetics and the pe rmea tion rate of drug from the hydrog~l formulations could be described by Higuchi s Equation． Key words Timolol malea te；Gel—matrix diffusion controIled patches ；Enhan cer；Barrier functionj Transclermal absorption 维普资讯 http://www.cqvip.com 本人为中药执业药师，制药工程师，具有多年巴 布剂膏药生产经验，具有成熟的巴布剂配方和实际大 生产的工作经验。经过多年实践，在原有配方工艺基 础上进一步降低成本，提高生产效率。 出售巴布剂成熟配方，可现场指导巴布剂的大生 产，解决巴布剂研发以及大生产过程中的生产、工艺 等问

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。 另有一台曾经立下汗马功劳的闲置巴布剂膏药生产 设备一台出售，用料完全按照 GMP要求

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