巴布剂

天然药物制剂技术丛书 巴布剂 目 录 2第一章 国内巴布剂研究进展 1、巴布剂的基质配方研究 2 2、透皮促进剂的筛选 2 3、制备工艺研究 2 4、质量评价 3 第二章 中药巴布剂研究概况 4 1、巴布剂的基质原料 4 1.1巴布剂的基本构成 4 1.2.1 粘着剂 4 1.2.2保湿剂 4 1.2.3无机填充剂 4 1.2.4透皮促进剂 4 2、巴布剂基质处方研究 4 3、制备工艺研究 5 4、质量评价 5 5、结语 6 第三章 中药巴布剂研究思路探讨 7 1、巴布剂的基质原料研究 7 1.1粘着剂 7 1.2保湿剂 7 1.3填充剂 7 2、巴布剂基质配方研究 7 3、透皮促进剂的筛选与开发 7 4、制备工艺研究 8 5、质量评价 9 第四章 中药巴布剂研究的技术难点及解决方案 10 1、聚合物基质的选择 10 2、聚合物基质与活性药物的相容性 10 3、聚合物基质与渗透促进剂的相容性 10 4、巴布剂基质与皮肤的相容性 11 6、对中药巴布剂的释药机理进行研究 11 7、中药巴布剂的体内实验验证 12 第一章 国内巴布剂研究进展 巴布剂是指药材提取物、药物与适宜的亲水性基质混匀后，涂布于布上制成的外用制剂。巴布剂对皮肤粘着性好，从皮肤剥下时干净利落无残留物，在温度、湿度变化的贮藏条件下软硬度适宜，不变质，稳定性高。此外，巴布剂对皮肤生物相容性、亲和性、透气性、耐汗性，重复揭贴性均好．特别适用于各类中药浸膏制剂。巴布剂70年代首先出现在日本，日本学者对巴布剂的研究较全面，我国对巴布剂的研究起步于80年代初期。近几年发展较快，本文主要从以下四个方面对国内巴布剂的最新研究进行综述： 1、巴布剂的基质配方研究 巴布剂的基质原料，主要是亲水性物质，常用的有粘着剂 (明胶、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等)、保湿剂 (甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、填充剂 (白陶土、氧化锌、微粉硅胶等)。基质配方研究是巴布剂研究的基础，配方合理与否，是能否制备出好的基质膏体的关键。我国学者马蓉等人用正交实验法对巴布剂基质配比进行研究，得出以阿拉伯胶、西黄耆胶、甘油、压敏胶、氧化锌按 2.0:2.0:4.0:0.6:0.1的配比最佳的结论，并以该基质制成复方甲硝唑巴布剂，其粘性适中、涂布均匀、剥离性好、不易干燥。 王建新等人采用均匀设计法，以粘着强度为指标，筛选中药巴布剂基质。以所得回归方程对基质组成比例进行优化．确定基质的最佳配比为明胶一西黄耆胶一聚乙二醇400一聚丙烯酸一甘油一氧化锌=3.0:4.0:5.0:4.0:4.0:0.3。 杏钱巴布剂以民间秘方为依据，选取杏仁、马钱子两味中药提取精制后加入高分子基质中制成，其中确定基质的最佳配比为聚乙烯醇一明胶一甘油一聚乙烯吡咯烷酮=7.0:3.0:10:0.6。 刘淑芝用均匀设计法，以影响巴布剂物理性状的几种主要原料为考察因素,以各种原料不同加入量为考察范围，以成型巴布剂基质的剥离粘着力(拉力)、剥离强度为指标，通过对数据的分析，优选出最佳的基质配方:粘性剂5.0份，增塑剂1.6份，赋形剂2．5份,填充剂8.0份,交联剂0.2份，柔化剂2份。 2、透皮促进剂的筛选 国内外学者对透皮促进剂进行了大量的研究，发现了多种透皮促进剂，常用的有氮酮、油酸与丙二醇系统、氮酮与丙二醇系统、油酸与氮酮系统等，特别是发现多种芳香性中药中的脂溶性成分如薄荷醇、冰片也具有透皮吸收作用。中药透皮促进剂的研究无疑会促进巴布剂的发展，特别是中药巴布剂的发展。 易军等人用正交试验法，通过对三七皂苷透皮量的考察，发现以氮酮与丙二醇共同作为促透剂，且两者用量均为4%时，三七巴布剂表现出良好的透皮性，24h累计透皮率达到18.06%。 王建新等人在研制中药如意巴布剂时，发现3%氮酮与10%丙二醇合用可显著提高如意巴布剂中小檗碱的经皮渗透，72h中小檗碱的累积透过量增加了168.3%，经皮渗透速率提高了1.63倍。 3、制备工艺研究 定形巴布剂的制备工艺流程基本是：基质原料→粉碎过筛→混合→加温软化→加主药混合→药膏→加温软化涂布于背衬→加衬垫裁切→包装→成品。 中药巴布剂的物理性状，除受原料的影响、基质配方配比的影响以外，制备工艺是影响巴布剂膏体物理性状的重要因素之一。巴布剂基质中含有多种水溶性高分子化合物，在制备过程中要特别注意混合方法、搅拌时间及水浴温度控制。水溶性高分子化合物搅拌时应注意剪切速率不能过大，否则其相对分子质量降低后就得不到其应有的黏性。尤其注意的是高分子化合物的添加方法，选择适当的添加方法是制成巴布剂的关键。 刘淑芝等研究发现中药巴布剂制备工艺的最好条件是：搅拌炼和 20-40min，炼和温度为50℃，各组分添加顺序以无机填充剂先与赋形剂混合，然后再加入粘性剂，基质制成后再加人中药浸膏组分。用该工艺制成的巴布剂粘弹性好。柔软易贴敷。 巴布剂的制备工艺研究没有现成的方法可以照搬，应因药而异，结合药物的性质，选择相应合理的制备工艺条件。 4、质量评价 按照中国药典 (2000版)的有关规定。巴布剂的质量评价一般为释放度、透皮性能、粘着性、赋型性、稳定性、皮肤刺激性等。 杨莉娅等用薄层色谱法对巴布剂复方紫荆消伤膏中的紫荆皮、马钱子、独活、白芷进行了定性鉴别，并对方中士的宁的含量进行测定以控制巴布剂的内在质量。杨莉娅还进行了巴布剂及橡胶剂蟾酥膏对家兔完整皮肤刺激试验的比较，在单位面积含药量相同的基础上，同等时间内巴布剂蟾酥膏刺激性低于橡胶剂。戴鸾春研究观察了豚鼠一次性和多次性涂用癌痛宁巴布剂后，在完整皮肤用药部位未见出现红斑、水肿等皮肤刺激反应。谈宣忠等研究了含苦参碱的消瘤止痛巴布剂和消瘤止痛软膏中在离体小鼠皮上的渗透试验。探索出用高效液相色谱法和 Franz扩展池法测定透皮吸收液中苦参碱的透过量。其结果表明消瘤止痛巴布剂中苦参碱能透过小鼠皮，并得出巴布剂优于软膏剂的结论。张桂红等对骨友灵贴膏(巴布剂)与骨友灵搽剂的临床疗效进行了分析比较，观察患者150例，结果表明骨友灵贴膏(巴布剂)治疗骨质增生的疗效更满意。 从现有的文献资料看，国内学者对消炎痛、苯酮苯丙酸等非甾体消炎镇痛药，某些具有活血化淤、消肿止痛的中药研究较多。如丁雪鹰等研制新型非甾体抗炎药氟比洛芬巴布剂，饶淑华、王林等分别将中药“五倍子散”、“五行散”制成巴布剂，结果表明新剂型疗效均优于传统剂型。由于中药有效成分多为水溶性大分子物质，难于通过皮肤类脂双分子层，虽然在透皮促进剂作用下，透皮率有所提高，但效果不是很理想。因此，进一步对基质、透皮促进剂和制备工艺进行研究，将巴布剂推向规模化生产，是巴布剂研究的主要方向。 第二章 中药巴布剂研究概况 巴布剂是一种外用贴剂，在日本有悠久的应用历史。早期的巴布剂也叫泥罨剂．一般是将麦片等谷物与水、乳、蜡等混合，再掺入药物制成泥状物．装入密闭的容器中，使用时涂在纱布上，贴于患处，称为泥状巴布剂。现代的巴布剂则是以水溶性高分子材料为主要基质，加入药物，经炼合、涂布、剪切等工序，制备成巴布剂成品，称之为成型巴布剂。成型巴布剂较之早期的泥状巴布剂基质组成科学、台理。工艺条件适合工业化生产。且给药剂量准确，吸收面积一定．血药浓度稳定，使用舒适方便，在日本深受患者的欢迎。中药巴布剂，是在基质中加入中药提取物或粉末，经炼合而成的贴膏剂。它具有载药量大、保水、保湿、透气性好．无致敏、刺激等副作用，是一种具有广阔发展前景的中药外用制剂。 1、巴布剂的基质原料 1.1巴布剂的基本构成 巴布剂与目前人们广泛使用的橡胶硬膏，均属于外用贴剂，其构成主要包括：①底材或裱被，也叫支持体，起膏体的载体作用，一般选用人造棉布、无纺布、法兰绒等。②膏体，即基质和主药部分，在贴敷中产生适度的粘附性使之与皮肤密切接触，以达到治疗的目的。③衬垫，即膏体表面的覆盖物，一般选用聚丙烯及聚乙烯薄膜、玻璃纸、聚酯等。④下引层，有的巴市剂品种还设有下引层．在必要时使用，以防止膏体溶化、药物渗出或膏体色素移行。实际上，就是支持体的特殊处理层。在上述组分中，基质是核心部分，也是巴布剂的主要特征所在。 1.2 巴布剂基质原料 1.2.1 粘着剂 粘着性成分包括天然高分子聚合物、半合成高分子聚合物、合成高分子聚合物。如：藻酸钠、西黄耆胶、玉米淀粉、甲(乙)基纤维素、羧甲基纤维素及其钠盐；聚丙烯酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、马来酸酐一乙烯基甲醚共聚物的交联产物、聚乙烯醇等。它们是巴布剂膏体产生粘性的主要物质。 1.2.2保湿剂 巴布剂的最大特点是含水量大，有的含水量可高达60%。解决保水、保湿性是巴布剂制备中的重要环节.如何选择好保湿剂十分重要。一般常用的保湿剂有：聚乙二醇、山梨醇、丙二醇、甘油等，也可以用它们的混合物。 1.2.3无机填充剂 该成分在整个基质中所占比例较大，是左右巴布剂成型的关键。常用的填充剂有：微粉硅胶、碳酸钙、高岭土、皂土、二氧化钛、氧化锌等。 1.2.4透皮促进剂 以往的贴膏剂多选用二甲基亚砜，近年来选用氮酮作透皮促进剂的比较普遍。有的处方中含尿素，它既可以增加皮肤角质层的含水性，使皮肤保持柔软，有利于药物的吸收，也有透皮促进作用，但有报道认为，含尿素的制剂稳定性较差。 此外，还有湿润溶解剂或表面活性剂、收敛剂、交联剂、清凉剂等。 由此可见，巴布剂的基质原料，主要是亲水性物质，与橡胶硬膏的基质截然不同，由于橡胶硬膏含橡胶、树脂类物质，粘弹性好，故有封闭的效果。但由于透气性不好，热天贴敷有蒸热的感觉，易对皮肤产生刺激、过敏反应。巴布剂则无上述反应，且反复贴敷。粘性不受影响，是又一可供选用的外用贴膏。 2、巴布剂基质处方研究 基质配方研究是巴布剂研究的基础，当然前提是有好的基质原料。但只有配方合理才能发挥原料的优势，配方不当，则制备不出好的基质膏体。从《日本药典》第八版修订以来，书中均收载有高岭土巴布剂，它是继早期以天然物为原料制备巴布剂以来，运用化工医药原料为基质制备巴布剂的一个具有代表性的处方。它的组成为：高岭土、硼酸、浓甘油、麝香草酚、水杨酸甲酯（冬青油）、薄荷油。应该说高岭土巴布剂已经有了进步，但仍存在着膏体稳定性不够，内聚力欠佳，易污染衣物等问。70年代后期，随着日本化学医药工业的飞速发展，为巴布剂基质提供了可供选择的原料，进而解决了长期以来巴布剂制备中存在的内聚力不强，粘弹性不够，保湿差等缺点，其中一个重要标志，就是将聚丙烯酸钠引入巴布剂基质中。从此，巴布剂基质的研究在日本出现了根本性的转机，各大公司纷纷推出新的处方：有高粘性处方、耐老化处方、加交联剂或表面活性剂处方等，新处方、新原料、合理的配比，给这一古老的剂型带来了生机，以往存在的诸多问题得到解决，这在日本巴布剂研究史上是个突破。 在最近几年的日本公开特许专利中，不难看到，巴布剂基质配方研究已不单纯是围绕处方组成，而是深入探讨其原料的不同规格、不同产地、乃至不同厂家生产的同一品种对其成型的影响。日本制纸株式会社井回裕美等，在对基质原料之一的羧甲基纤维素钠的粘度、醚化度进行反复研究的基础上，确定了使巴布剂膏体既具良好的保型性，又具可涂布的延展性的最佳规格。作为无机填充剂的高岭土是一天然物，由于产地不同，制备工艺不同，其性质也不同，因其处方中用量较大，故认为它是影响巴布剂成型的主要物质。 黑田稔等通过对不同产地的高岭土进行对比实验，证明了高岭土的不同产地、不同规格对巴布剂成型的影响不容忽视。 颜锋等用拟因子设计法，研究中药巴布剂，从而形成了他们认为最好的配方配比，并制备出了治疗颈椎病的中药巴布剂。 3、制备工艺研究 巴布剂制备工艺研究内容十分丰富，它包括了其制备过程中的所有工艺环节，但其主要的研究内容是基质成型工艺和制剂成型工艺。 《日本药典》制剂总则中规定了高岭土巴布剂的制备方法，但由于其处方中尚未引入高分子聚合物作为基质原料，故与现代成型巴布剂在制备上存在很大的差距。现在的有关文献资料均以探讨影响巴布剂成型因素为题，进行实验研究。笔者在对其工艺研究中，亦遇到很多问题。从而认识到影响巴布剂成型的因素很多：有来自不同原料的影响、不同原料规格的影响、不同基质药物比的影响、调制顺序的影响、炼合温度时间的影响等。不同基质原料，相应的制备方法，不同的药物处方，要有不同的工艺条件。因此巴布剂制备工艺研究因药而异，应结合药物性质，选择合理的相应的制备工艺条件，不能机械照搬他人经验。 4、质量评价 巴布剂是外用贴剂，它首先应当能贴敷，只有膏体与皮肤具有良好的密着性，也就是密切接触，并具有一定的粘附性，才能使药效得以发挥。而在这种密切接触中，实际上是几种不同的力作用的结果，例如：膏体具有内聚力才能成型，而粘附力又克服了内聚力使其与皮肤结合。好的制剂既要有良好的粘附性又要求其具一定的保型性，同时又要有延展性及柔软性。这些特性是矛盾的，也是统一的。优良的原材料，合理的组方，科学的制备工艺使这一对对矛盾成为统一的整体，形成了巴布剂自身的特性，即它的物理性状。当然，临床疗效是制剂的最终目的，也是质量评价的最本质的内容。 巴布剂的质量评价一般分为感官指标仪器检测指标(化学指标、生物指标、物理性状指标)。感官指标是指将所制备的样品，贴在健康人身体的某个部位，一般为活动关节或根据病种选择合适的部位。通过身体对药物的感觉，以及药物贴至皮肤后的反应，诸如对皮肤的密着性、贴敷性、活动关节的追随性、对皮肤的刺激性如何，来判断制剂的优劣。日本饭田教雄等将他们研制的巴布剂，贴在 10名健康男性肘部，6小时后剥下，观察其对皮肤的追随性和脱落情况，以此评价制剂质量，这种用感官指标评价药物的办法在实际应用中有一定意义，但同时也存在着指标的客观性不强，影响因素较多，个体差异等问题。因此，研究和开发非感官指标——仪器检测指标，以便对巴布剂制品进行更客观的评价，具有极大的意义。 日本山上岩男等用流变仪测定巴布剂的粘附性，并找出在某种条件下感官指标与非感官指标的相关性。他们将探测棒装在流变仪的压力检测部，把待测样品放在可升降的样品台上，通过样品与探测棒接触和分开，测定出样品对探测棒的应力，于是可以得到表面张力、拉断强度、粘附力、弹力等指标。井回裕美等把制得的巴布剂装入顶端直径为8mm的管中，再把膏体挤压在玻璃板上成线状，2s℃下放置 24小时，然后与当初的形状比较，评价其保型性。也有根据巴布剂的性质，借鉴橡胶硬膏的方法，用拉力机测剥离强度，用滚球法测粘附性。 化学检测和生物检测方法是控制巴布剂内在质量的重要手段。井上清昭等用气相色谱法测定消炎镇痛巴布剂中盐酸消炎痛的含量，用以控制巴布剂的内在质量。作为外用贴剂，在保证制剂中有效成分的稳定和可控的同时，还要对药物的透皮吸收进行探索。沈子龙等用3H一雷公藤甲素作示踪剂，对雷公藤巴布剂的透皮吸收进行了实验研究，从而证明了巴布剂中的雷公藤甲素以较好的速率透过皮肤吸收到体内，贴药 48小时内血药浓度较高。且渗透速率大于橡皮膏和丙烯酸树脂贴膏。濑川功毅等通过实验证明，5%的乳酸酯或5%的乳酸酯和薄荷油二元混合液，可增加抗炎药氟联苯丙酸巴布剂的透皮吸收作用。许东升等则用药效学指标来评价巴布剂制品的质量，他们将具有止痛作用的骨痹贴改成巴布剂，通过临床和药效实验，证明其对疼痛的抑制率明显高于黑膏药。 5、结语 中药巴布剂的研制，在我国起步于80年代初，但由于种种原因，未形成规模，文献资料缺乏交流。究其原因可能与下列因素有关，其一为基质因素。因巴布剂所用基质原料均为高分子聚合物 ，其中主要原料国内同类产品规格单一，质量也待提高，在某种意义上制约了巴布剂的发展。其二为设备因素。巴布剂生产所用设备，国内尚无定型产品，因而影响该品种的产业化。其三是我国目前外用硬膏剂的市场还可维持，虽存在过敏性、刺激性等问题，但由于疗效确切，仍然被广泛使用。 因此，开发新剂型意识不强，使这一剂型虽引进数年，但仍无大的发展。最近几年，相继有些研究发表，有些企业和研究机构开始关注这一剂型，并立项研究，从基质原料的国产化以及设备改造，都有了一些尝试和构想，相信不远的将来，巴布剂这一外用贴膏剂将会被更广泛地引入中国。因此，对其基质、工艺、质量及透皮吸收等方面的系统研究，将推动中药巴布剂的发展，并为中药巴布剂的产业化奠定坚实的基础。 第三章 中药巴布剂研究思路探讨 中药巴布剂是以水溶性高分子化合物或亲水性物质为基质与中药提取物或粉末经炼合而成的贴膏剂，它具有对皮肤的生物相容性、亲和性、透气性、耐汗性、重复揭扯性均好，且不易过敏的优点，较橡皮膏、黑膏药更能使皮肤角质层细胞水化膨胀，有利于药物的透皮吸收，特别适合于各类中药浸膏贴剂。生产中无三废污染。 中药巴布剂的研究 在我国起步于80年代初期，但由于种种原因，目前中药巴布剂在新产品开发及市场占有率方面远未形成规模，也缺乏相关的文献资料交流，其原因有：1基质因素。由于巴布剂所用基质原料均为高分子聚合物 主要原料国内同类产品规格单一，质量也有待提高，在某种意义上制约了巴布剂的发展。2设备因素。巴布剂生产所用的设备，国内尚无定型产品，影响了巴布剂的产业化。3制备工艺因素。由于国内对巴布剂制备工艺研究还缺乏深入，影响了该剂型的生产与应用。3药物成分因素。虽然巴布剂的基质为水溶性高分子聚合物，特别适用于以水提物入药的中药外用制剂，但如前文所述，由于中药多为复方，水浸膏成分复杂，大大增加了制备工艺的难度。因此 进一步对基质和制备工艺进行研究，将巴布剂推向规模化生产，是巴布剂研究的主要方向。根据国内外巴布剂的研制现状本文认为中药巴布剂的研究开发应注意考虑如下方面： 1、巴布剂的基质原料研究 巴布剂的基质原料，主要是亲水性物质。与橡胶硬膏的基质截然不同，在选择基质时要注意以下几点：对主药特定性没有影响，无副作用，有适当的弹性和粘性，不在皮肤上残存，能保持巴布剂的形状，不因汗水作用而软化，在一定时间内稳定和保湿，对皮肤无刺激、过敏反应。 1.1粘着剂 粘着剂有天然高分子聚合物，半合成和合成高分子聚合物三大类，是巴布剂膏体产生粘性的主要物质。常用的粘着剂有：藻酸钠、西黄耆胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素及其钠盐、聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等 1.2保湿剂 巴布剂的最大含水量可达到60%，因此保湿剂的选择是十分重要的。常用的保湿剂有：甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙二醇等，亦可用其混合物。 1.3填充剂 常用的填充剂有：高岭土、氧化锌、微粉硅胶、碳酸钙、皂土、二氧化钛等。用量一般为粘性基质的 20%以下。 2、巴布剂基质配方研究 基质配方研究是巴布剂研究的基础，配方合理与否是能否制备出好的基质膏体的关键。《日本药典》在第8版以后的解说书中，均收载有高岭土巴布剂，其基质配方组成为高岭土、硼酸、浓甘油、麝香草酚、水杨酸甲酯、薄荷油。高岭土巴布剂较以前的巴布剂有了明显的进步，但依然存在膏体稳定性差，内聚力欠佳，易污染衣物等缺点。70年代后期，随着聚丙烯酸钠被应用于巴布剂基质，解决了长期困扰巴布剂制备的内聚力不强，粘弹性不够，保湿性差等难题。我国学者颜锋等人用正交实验法中的拟因子设计法，以拉力为指标对巴布剂基质配比进行研究，得出以桃胶、西黄耆胶、甘油、氧化锌、聚丙烯酸，按2：3：2：0.1：0.1的配比最佳的结论并以该基质与中药提取物制成治疗颈椎病的中药巴布剂，其粘性适度，涂展性、保湿性均良好，临床验证对皮肤无刺激性和致敏性。 除基质处方组成外，基质原料的不同规格、产地，甚至不同厂家生产的同一品种，均对基质的成型有所影响，其原因可能与聚合物分子量及立体构型不同有关，日本学者对羧甲基纤维素钠的粘度、醚化度进行反复研究的基础上，确定了使巴布剂膏体既具有良好的保型性，又具有可涂布的延展性的最佳规格，另外还对不同产地的高岭土进行对比实验，证明了高岭土的不同产地不同规格对巴布剂成型的影响不容忽视。 3、透皮促进剂的筛选与开发 以往的贴膏剂多选用二甲基亚砜和二甲基亚酰胺（DMF）作为透皮促进剂，但由于其对皮肤的刺激性，令人恶心的气味以及局部使用会引起全身性毒性损害，其使用已受到限制。近年采用氮酮（Azone）较为普遍，其特点是无色无臭，对人体粘膜产生最低刺激，有效浓度低，对亲水亲油性药物均有促进作用。其使用浓度一般在 2%~10%之间。1%氮酮透皮促进作用比50%DMF大13倍。它是通过增加角质层类脂流动和溶解皮肤的类脂来增加药物的透皮吸收，但氮酮的作用有其局限性。有人认为氮酮有助于增加亲水性化合物的渗透性，而对亲脂性药物的促进作用不如亲水性药物强，且要求药物分子量<400道尔顿。也有研究表明氮酮对某些药物并无明显促渗作用 2-吡咯烷酮和N-甲基-2-吡咯烷酮（NP）被认为与氮酮一样具有用量低、毒性小、促透作用强等优点。吡咯烷酮、十二烷基-N,N-二甲基氨基异丙酸十二烷酯（DDAIP）和N，N-二甲氨基乙酸十二烷酯（DDAA）能促进5-氟尿嘧啶的吸收。 透皮吸收促进剂单独使用有时效果不是很理想，故经常联合使用，称为二组分系统。一般由一种亲水性分子和一种亲油性分子共同组成，对药物渗透有较好的协同作用。 油酸与丙二醇合用能明显增加水杨酸的皮肤通透性，并且随着油酸用量的增加，渗透量也随之增大，这是由于油酸与皮肤中的脂肪酸有相似的结构，易于渗入角质层结构。在与丙二醇合用时可增加药物在丙二醇中的溶解性，使药物更易分配进入皮肤，选择性的促进某些药物的透皮吸收。与此机理相似的还有1，4-丁二醇系统. 氮酮-丙二醇系统也是常见的二组分系统，在氮酮中加入少量丙二醇可以影响皮肤多层亲油层和连续性通道而增加药物的渗透性。 另一种常见的二组分系统是油酸-氮酮系统。对于大多数难于透皮吸收的药物，氮酮与油酸合用对它们的透皮吸收有近似增加的效果，并且随着氮酮使用比例的增加，促进作用增强。当油酸-氮酮的比例为7：3时，具有最佳的透皮吸收促进作用。 中外学者还对中药透皮促渗作用进行了研究，发现某些芳香性中药中的脂溶性成分也具有类似 Azone的促渗作用。难波恒雄发现川芎醚提取物、挥发油成分、甲醇提取物以及0.4%的藁本内酯均能明显促进安息香酸的透皮吸收，但对水溶性物质甘露醇的促渗作用不明显，且川芎水提物对安息香酸的透皮吸收几乎没有促进作用，从而提示，川芎中的促渗成分主要为挥发油。吴宋夏等通过苍白试验、兔在体及离体透皮试验，发现薄荷醇能明显增加氟轻松、水杨酸、氟尿嘧啶的透皮吸收。吴铁等用裸鼠皮做透皮吸收实验并以Azone作对照，结果显示两者均能显著增强扑热息痛的透皮吸收，但薄荷醇的促渗作用比Azone出现得早。薄荷醇还能明显促进甲硝唑的透皮吸收，5%薄荷醇的作用明显强于1%Azone，两者合用时有协同作用且起效快、维持时间长。王晖等用体外透皮实验比较了薄荷醇与Azone单独使用及合用时对水杨酸的透皮影响，结果表明薄荷醇的促渗作用强于Azone但两者合用并不比单独使用效果好。朱健平等以离体蛇蜕和在体兔皮做透皮吸收试验，结果显示龙脑（冰片）对甲硝唑、5-氟脲嘧啶和水杨酸均有促渗作用，且促渗浓度与龙脑浓度呈正相关。同时苍白试验还表明龙脑可以明显增强醋酸曲安奈德的皮肤苍白反应且有剂量效应关系。 中药透皮促进剂的研究，应以辛温解表药、温里药、芳香化湿药、驱风渗湿药、开窍药、活血化瘀药、外用药为重点，从中筛选出具有透皮促进作用的品种，通过体外透皮实验研究，选定较理想目标，并作深入的研究。通过现代化学分析方法，提取分离其有效组成或单体，从而获得新型的中药透皮促进剂。李凤龙等从木香中提取得到一种无色或浅黄色的油状液体Lepaloine经体外透皮吸收试验效果与氮酮相似。 4、制备工艺研究 巴布剂制备工艺研究的主要内容是基质成型工艺和制剂成型工艺。《日本药典》解说书总则中对高岭土巴布剂的制备方法作了规定，但对于以高分子聚合物为基质原料的现代成型巴布剂的制备，则中外药品标准均无明确规定，但一般地说，定型巴布剂的制备工艺流程基本按基质原料→粉碎→过筛→混合→加温软化→加主药混合→药膏→加温软化涂布于背衬→加衬垫裁切→包装→成品。 现有的文献资料均是以探讨影响巴布剂成型因素为题进行的实验研究，从已有的资料来看，影响巴布剂成型的因素很多，包括不同的原料，不同原料规格，不同基质药物配比，调制顺序，炼合温度等。不同的基质原料和不同的药物处方，要有相应的制备方法和不同的工艺条件。因此，巴布剂的制备工艺研究没有现成的方法可以照搬，应因药而异，结合药物性质，选择相应合理的制备工艺条件。 5、质量评价 巴布剂的质量评价一般分为感官指标和仪器检测指标两类，仪器检测指标有包含化学指标，生物指标和物理性状指标。 感官指标是将所制备的巴布剂样品贴于健康人体的某个部位，通过身体对药物的感觉及皮肤的反应，来判断制剂的优劣。日本学者即用此种方法，将其研制的巴布剂贴在10名健康男性肘部，经6h后剥下，观察其对皮肤的追随性和脱落情况，来评价该制剂的质量。 由于感官指标存在客观性不强，影响因素较多以及个体差异的问题，因此，建立更客观的仪器检测指标就显得很有必要和意义重大。日本学者利用流变仪测定巴布剂的表面张力、拉断强度、粘附力和弹力等指标，也有人借鉴橡胶硬膏的方法，利用拉力机测定剥离强度，用滚球法测定粘附性 化学检测和生物检测方法是控制巴布剂内在质量的主要手段，日本学者井上清昭等用气相色谱法测定消炎镇痛巴布剂中盐酸消炎痛的含量来控制巴布剂的内在质量。由于巴布剂是一种外用贴剂，故仅仅保证制剂中有效成分的稳定和可控是不够的，因此我国学者还对药物的透皮吸收进行了探索。吴云鸣等研究了含马钱子巴布膏在离体豚鼠皮肤上的渗透试验，探索出以高效液相色谱（HPLC）法测定透皮吸收液中士的宁的透过量。其结果表明巴布膏中的士的宁可透过皮肤且士的宁的透过量随巴布膏中士的宁的量增高而增多，膏体中Azone能增加士的宁的透入。王建新等对如意黄金巴布剂和如意黄金散在离体兔皮上的透皮吸收进行对比研究 探索利用HPLC测定透皮吸收液中小檗碱的含量，结果表明如意黄金巴布剂中小檗碱的透皮吸收效果比如意黄金散有显著性提高，散剂改为巴布剂后有缓释效果。沈子龙等用3H-雷公藤甲素作示踪剂，对雷公藤巴布剂的透皮吸收进行实验研究，从而证明巴布剂中的雷公藤甲素以较好的速率透过皮肤吸收到体内，且透过速率大于橡皮膏和丙烯酸树脂贴膏。徐江雁、许东升等分别对阿麟贴及骨痹贴传统剂型的铅硬膏和改制后的巴布剂的止痛效果进行了研究，结果表明新剂型对化学刺激致痛抑制率较传统剂型有明显提高。 第四章 中药巴布剂研究的技术难点及解决方案 巴布膏剂是当今世界一种科技含量高、范围广、使用方便的新型外用贴敷剂，在七十年代初期，日本、欧洲等国已开始研制医用巴布剂，随着医药工业的不断发展，这种新剂型近年来在我国有所发展，据世界卫生组织预测，2 年～3年内，有30％以上的药物将改成经皮给药制剂，必将掀起一个内病外治的新高潮。与传统的外用贴膏相比，巴布剂具有以下优点：由于采用水溶性大分子生物基质，使用后无残留，不污染衣物；载药量较大，起效迅速；采用透皮吸收控释技术，血药浓度平稳，使药效更持久；保湿性能好，不干燥；具有良好的透气性能，使用舒适皮肤无刺激性及致敏性，无疼痛感；可反复揭贴，不影响疗效。巴布剂在开发过程中要达到这些要求，存在以下几个技术难点，作者根据实践经验和文献报道，对其进行了深入的分析，并提供了解决方案。 1、聚合物基质的选择 巴布剂基质的选择需具备以下条件：对主药稳定性无影响、无副作用；有适当的黏性和弹性；不在皮肤上残留，能保持巴布剂的形状；不因汗水作用而软化；在一定时间内稳定并具有保湿性；对皮肤无刺激性．无过敏反应；对基质的PH值有一定的要求。常用的巴布剂基质物质有明胶、羧甲基纤维素(钠)、甲基纤维素、聚丙烯酸、白陶土、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、丙二醇等。基质的性能如黏性等是决定巴布剂质量优劣的重要因素，如何选择适宜的聚合物基质以及各种物质的合理配比即成为首要任务。巴布剂是由粘合剂、保湿剂、交联剂、填充剂等物质组成，各成分性质不同，在基质中的作用亦不同，由此决定了加入量的差异。文献报道严峰等利用正交实验法中的拟因子设计法，以拉力为指标对巴布剂基质配比进行实验研究，其结果表明：桃胶、西黄耆胶、甘油、氧化锌、聚丙烯酸的配比为2：3：2：0.1：0.3为最优，并以该基质与中药提取物制成中药巴布剂，其黏性适度、涂展性、保湿性均良好，临床验证对皮肤无刺激与过敏性。王建新等利用均匀计法，以粘着强度为指标，筛选中药巴布剂基质，以所得的回归方程对基质组成比例进行优化，确定基质的最佳配比。 传统的橡皮膏基质有一些共同缺点，如：黏度过强且不可改变，使用时一旦揭下，不仅易粘带体毛，还难以保持和恢复黏度继续使用等，为了克服这些困难，进一步解决基质选择的问题，有几个解决方案：①采用国际新型水溶性聚合物基质ViscomateNP-700t NP-600,加入交联剂,如甘氨酸钠 和有机酸 (酒石酸和柠檬酸)等优化聚合物的结构，并加入一定量的赋形剂(如 Polyplasdone xL 1％～2％)、保湿剂(甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙二醇等)、填充剂(如高岭土、氧化锌、微粉硅胶、碳酸钙、皂土、二氧化钛等)、粘合剂(CMC—Na或 PVP K一90等)和渗透促进剂，在单因素考察的基础上，选择对基质影响较大的物质，利用均匀设计或正交设计等数学优化方法，以成型巴布剂的剥离强度和拉力为指标，优选各种主要成分的用量配比。②采用美国Goodrich公司的大分子多聚物 Carbopol制备水凝胶型巴布剂，这一类新型贴布在透气性、控缓释、透皮吸收及生物利用度上均有极佳性能，所以，近年来成为世界各国的研制开发热点。根据水凝胶层中药物的不同，可分为冷型和热型，含樟脑、薄荷等为冷型，含辣椒汀之类为热型，这一层是巴布剂的关键层，是药物的储库，对含水量、生物利用度及透气性等因素起主导作用。凝胶层中除了作为增稠剂的大分子聚合物外，需添加成胶剂(高价金属氧化物 )、交联调节剂、保湿剂和无机添加剂。根据以往的经验，在制备过程中，参与交链聚合物的分子量大小对成胶后胶体的性质有很大的影响，分子量大，形成的胶体质硬但黏附性差，分子量过小，形成的胶体过软，易糊化。但黏附性好，所以建议用不同分子量的多种聚合物复配，以使形成的胶质有良好的假塑性，同时又有良好的黏附性能。 2、聚合物基质与活性药物的相容性 在巴布剂的制备过程中，若将药物成分加入空白胶体后可能会对空白胶体的性能产生影响，其强度、黏性与成胶时间都会不一样，所以在空白贴布实验基本成形后，应及时转入加药的实际配方研制，以提高研发效率，尤其是添加中草药浸膏。一方面要使药物很好地溶解于水溶性基质，另一方面要保持巴布剂的黏性。经前期初步工作证明，使用新型改良基质，不仅具有优良的黏性，而且载药量大，与 中药浸膏具有很好的亲和力无任何改性，加强了药物的治疗效果。 3、聚合物基质与渗透促进剂的相容性 研究中发现，选择适宜浓度的渗透促进剂不仅能增强药物的经皮渗透，而且能保证与聚合物基 质有优良的相容性，使巴布剂具有较好的黏性。目前，透皮促进剂主要有：①天然促透剂，包括萜类、精油及内酯等，如薄荷脑、龙脑、桉油及川芎、小豆蔻提取物等；②合成促透剂，主要有吡咯烷酮类、磷脂及磷酸盐类、有机酸及酯类和酰胺类等，其中最有代表性的是月桂氮酮(氮酮、azone)。有关氮酮在中药外用贴剂中的应用，也有许多文献报道，张奇等研究了渗透促进剂对青龙贴中麻黄生物碱透皮吸收的影响，其中对氮酮、丙二醇、冰片、薄荷油4种渗透促进剂单独应用和任意两种合用促渗效果进行了考察，结果显示氮酮和丙二醇合用促渗效果最佳。根据实践经验，在制备巴布剂的过程中，我们发现促渗剂浓度的选择和巴布剂黏性是相互制约的，促渗剂的用量增加，粘胶的黏性下降，会出现脱落现象，针对此问题，经多方论证，应从以下两个方面入手解决。①使用二元或多元渗透促进剂，在较小的浓度下，即能发挥协同促渗作用，如氮酮 +油酸 +丙二 醇；②使用新 型渗透促进剂，如Labrafil M1944CS、Transcutol P、Labrosol、NMP等；③使用中药挥发油类促渗剂。本实验室在进行中药巴布剂的研究时，对Labrafil M1944CS、Transcutol P、NMP、薄荷醇、薄荷油、桉叶油冰片等渗透促进剂进行了深入的研究，在单一因素考察的基础上，选用二元或多元促渗体系，以24 h经鼠皮及人皮的累积渗透量的考察指标，利用水平Valia—Chen扩散池和立式 Franz扩散池进行筛选，采用均匀设计法和正交设计法，通过方差分析得出最佳配比。其中Transcutol P是较好的渗透促进剂和生物利用度增强剂，最近美国食品药品管理局、法国为其建立了I类和Ⅳ类D MF(药品管理文件)，大量的文献报道显示，同其他溶剂相比，Transcutol P的存在促进了这些药物的渗透，使皮肤中的药物含量达到较高值，药物尤其被储存在皮肤的最上层增加了药物在局部的储存，体内实验表明含有 Transcutol P的配方组织吸收量降低，身体负荷下降，而整个皮肤层的药物含量有明显的提高。有文献报道 Transcutol P在治疗牛皮癣的茶碱外用制剂中作为促渗剂，药物的流量增加了260倍。所以，新型渗透促进剂的联合应用在中药巴布剂的研究中具有十分重要的作用。 4、巴布剂基质与皮肤的相容性 市售的一些外用橡皮膏由于黏性过大，使用时易黏带体毛，并难以恢复黏度继续使用，而且长期使用会出现皮肤泛白刺痒及红斑等刺激性或过敏性问题，非常值得注意。有报道“外贴丰张贴剂”使用约一刻钟后，出现心慌、胸闷、头晕、恶心口干的症状，喉部有异物感，左上肢开始至全身皮肤奇痒，搔抓后有片状皮疹。分析其原因，一方面是由药物本身引起，另一方面，更重要的是药膏中橡胶、松香、氯酚防腐剂等过敏原物质的影响 ，膏药的黏性越大，愈引起过敏，另外橡皮膏中残留的溶剂也能使皮肤过敏加剧。新型巴布剂由于其基质是水溶性成分，加入一定量的保湿剂。可使皮肤保持较好的水性环境，但具体到不同的药物，需考察多个物理性状指标，如：表面张力、拉断强度、黏附力及弹力等，并需贴于健康人体的某个部位．通过身体对药物的感觉及皮肤的反应。判断制剂的优劣。 5、制备工艺的问题 当成胶剂用量较大时，成胶速度较快，一旦胶体形成后，对涂布极为不利，所以应控制成胶时间。通过增减熬合剂的量来调节成胶速度。使成胶时间适应生产过程，尤其确保有一定时间的涂布。 在工艺条件的研究中，主要分为基质成型工艺的研究、制剂成型工艺的研究、涂布工艺的选择和工艺流程的选择。基质成型工艺的研究包括以下四个方面的研究：不同的基质原料不同的原料规格、不同的基质配比以及调制顺序和炼合温度的选择，最终选择最佳的成型工艺。涂布工艺主要有延压涂布、热熔涂布和溶液涂布法。 6、对中药巴布剂的释药机理进行研究 在中药巴布剂中，药物是否能以零级控释释放?一般的橡皮膏剂由于其基质层过薄，缓控释物质 的添加量受到限制，几乎无缓控释效果，易引发药物外用的副作用。巴布剂本身的聚合物基质为水溶性高分子，药物在其中的扩散系数不随时间和介质中的位置而变化，并且当药物到达皮肤或接收介质时能立即被吸收，可用Ficks扩散理论导出药物累积释放量与时间的关系，即药物的释放量与初始浓度成正比，与时间的平方根成线性关系。即随着时间的延长累积释放量缓慢增加，不能达到理想的零级释放，要使药物达到零级控释释放，需增加控释膜，一方面可以使药物缓慢、可控地进入体内，另一方面可以减少初始药量过大引起的过敏性药疹、过敏性休克等副反应。 7、中药巴布剂的体内实验验证 根据最新的文献报道，中药透皮吸收的研究需要进行动物或人体透皮实验，如：正常人体剩余量测定法 (皮肤减量法)、体内吸收(排泄物、血液)测定法、生物利用度法等，这些是药物透皮吸收中较为实用的方法，但由于中药成分复杂，透皮吸收成分的量有限，加之体内的代谢分解，真正有效成分的透皮吸收及其代谢产物测定的体内分析方法很难建立。除以上方法之外 ，还有文献报道用 同位素标记的药物敷于皮肤，进行各组织器官示踪及整体自显影来研究药物透皮吸收和在体分布。 根据药物性质的不同，应选择最佳方法测定药物透皮量及生物利用度。中药巴布剂的研究在我国起步于80年代初，但由于种种原因，未形成规模，相关的文献报道较少，新时期下中药巴布剂的研究是对药剂工作者提出的重大挑战，我们面临中药制剂现代化的诸多问题，如何将我国传统中医理论和现代制剂技术有机结合是我们的主要着眼点，相信不远的将来，中药巴布剂的研究会得到长足的发展，并在基质、工艺、质量标准等多方面系统研究，为中药巴布剂的产业化奠定坚实的基础。 本人为中药执业药师，制药师，具有多年巴布剂膏药生产经验，具有成熟的巴布剂配方和实际大生产的工作经验。经过多年实践，在原有配方工艺基础上进一步降低成本，提高生产效率。 出售巴布剂成熟配方，可现场指导巴布剂的大生产，解决巴布剂研发以及大生产过程中的生产、工艺等问题。 另有一台曾经立下汗马功劳的闲置巴布剂膏药生产设备一台出售，用料完全按照GMP要求设计生产的。 【联系电话】于先生18345028310，qq：781317158。 PAGE - 14 -