第17章 治疗中枢神经系统退行性疾病药

nullnull第17章 治疗中枢神经系统 退行性疾病药 Drugs for the treatment of degenerative disease in central nervous system nulldegenerative disease in central nervous system 帕金森病（Parkinson’s disease，PD） . 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD） There is no cure for PD and AD.Deng Xiao PingFormer president of USAnullPathogenesy exitotoxicity: glutamic intracellular calcium overload apoptosis: deficiency of growth factor oxidative stress: lipid peroxidation of cellular membrane nerve cell death null第一节 抗帕金森病药 Anti-Parkinson’s disease Agents 帕金森病(Parkinson’s disease, PD)又称震颤麻痹（paralysis agitants）是中枢神经系统锥体外系变性疾病。发病年龄多在50岁以上，随着社会老龄化，呈上升趋势。 原发性（帕金森病）：病因尚未阐明。 继发性（帕金森综合征）：抗精神病药、脑炎、脑动脉硬化、CO、锰中毒、利血平等所致。null病变部位在黑质-纹状体通路 通路中多巴胺能神经和胆碱能神经在功能上相互拮抗, 共同调节运动机能, 维持平衡状态。 当黑质中抑制性多巴胺神经元变性后, 其功能下降,而兴奋性胆碱能神经占优势, 从而出现震颤麻痹症状。null 纹状体（壳核、尾核） DA(-) 脊髓前角运动N null丘脑第三脑室尾核侧脑室黑质苍白球壳核黑质—纹状体多 巴胺能神经通路纹 状 体nullnullnull根据以上发病机制，提出PD治疗思路 增强中枢DA神经功能 阻断中枢胆碱受体 除此以外，应用抗组胺药或补充5-HT的前体5-羟色氨酸对本病也有帮助。治疗帕金森病null1、中枢拟多巴胺类药: 左旋多巴、卡比多巴、金刚烷胺、溴隐亭 2、中枢性抗胆碱药: 苯海索 (安坦)、丙环定 【分类】 nullClassification 1. precursor of dopamine (L-dopa，左旋多巴) 2. enzyme inhibitors amino acid decarboxylase inhibitors(carbidopa，卡比多巴) MAO inhibitors （ selegiline，司来吉兰） COMT inhibitors （ tocapone，托卡朋） 3. DA receptor agonists selective D2 receptor（ bromocriptine，溴隐停） nonselective（pergolide，培高利特） 4. drug that release dopamine （amantadine，金刚烷胺） 5. anticholinergic drugs（ benzhexol，苯海索，安坦）null 一、拟 多 巴 胺 药 （一）多巴胺前体药 左旋多巴（levodopa or L-dopa ） Pharmacological Action and Clinical Uses supply DA in SN-stritum pathway 治疗各型PD 用药早期：80%病人明显改善，其中20%恢复近正常； 用药后期；疗效↓，3-5y无效。 null（4）对抗精神病药引起PD的无效 （5）联合用药：L-dopa + carbidopa 或苄丝肼（1：10/4）显著提高疗效，减少 L-dopa用量特点 ⑴ 作用缓慢，2-3w改善症状，1-6M最大疗效。 ⑵ 轻症、年轻患者疗效好；重症、老年疗效差。 ⑶ 对僵直、运动困难疗效好，肌震颤效差。 nullWhy were used combination with L-dopa and carbidopa?心宁美 美多巴nullnull不良反应 大多是由于左旋多巴在体内生成DA所致 1．胃肠道反应 厌食、恶心、呕吐、腹部不适。是由于DA兴奋延脑催吐化学感受区所致。继续治疗，由于产生耐受性，胃肠道反应可减轻。 2．心血管反应 部分病人可出现体位性低血压反应，表现头晕，偶见晕厥。少数病人可致心律失常（DA兴奋心脏β1受体所致） null3．不自主异常运动 如咬牙、吐舌、点头、做怪相及舞蹈样动作，发生率约40~80%，多在长期用药后出现。 主要是由于DA补充过度有关，须减量。少数病人在长期用药后，可出现“开关现象”，表现为突然多动不安（开），转为全身产生强直不动（关），二者交替出现，机制尚无完满解释。 4．精神障碍 其机制与DA过度兴奋中脑一边缘系统DA受体有关。 null（二）左旋多巴增效药 1. 氨基酸脱羧酶(AADC)抑制药 卡比多巴（carbidopa，-甲基多巴肼，洛得新） （1）不通过血脑屏障，在外周抑制AADC，使更多L-DOPA 进入中枢（减少75%用药量）。 （2）本身无抗PD作用，增强L-DOPA作用，减少不良反应。 （3）与L-DOPA（1:4/10）复方（心宁美）——PD治疗 nullnull苄丝肼（benserazide，色丝肼） （1）作用与相似卡比多巴 （2）与L-DOPA （1:4） 复方（美多巴，madopar） ——PD治疗 单胺氧化酶-B抑制药（MAO-B抑制药） MAO-B：主要分布在黑质-纹状体，降解DA MAO-A：主要分布在肠道，对食物、肠道核血液中的 单胺氧化脱氨解毒 null 司来吉兰（selegiline） 特点： （1） 迅速进入中枢，低剂量选择性抑制MAO-B，降低DA 代谢, 对肠道MAO-A无影响。 （2）合用L-DOPA，减少L-DOPA用量，减少外周副反 应，有利消除“开-关反应” 。 （3）神经保护剂，抑制黑质-纹状体羟自由基生成，延迟 变性和PD发展 COMT抑制药： L-DOPA——ADCC——DA ——COMT——3-O-甲基多巴（3-OMD） 3-OMD与L-DOPA竞争转运载体——减少L-DOPA进 入脑组织 null硝替卡朋（nitecapone） 1. 不通过血脑屏障，仅在外周抑制COMT，增加 L-DOPA进入中枢。 2. 对中枢COMT无效。 托卡朋（tocapone） 安托卡朋（entacapone） 抑制外周COMT（增加L-DOPA进入中枢） 抑制中枢COMT（DA中枢代谢↓） 2. 应用：更适合症状波动患者 3. 常见不良反应：腹泻nullnull（三）多巴胺受体激动剂 溴隐停（bromocriptine，溴麦角隐停） D2 类受体激动药，D1类受体部分拮抗作用，弱激动外周DA受体、受体。 1．治疗帕金森：较大剂量,（＋）黑质－纹状体通路D2 受 体——疗效相似L-DOPA，合用减少“开关现象”。 2．激动下丘脑—垂体的D2 受体。 ①催乳素释放↓—— 治疗泌乳闭经综合征。 ②生长素释放↓——用于肢端肥大症的治疗。null利修来得（lisuride） D2 类受体激动药，D1类受体弱拮抗作用 1. （＋） D2 类受体作用＝1000倍溴隐亭 2. 治疗PD：改善运动障碍，减少“开－关反应”和异常运动障碍（舞蹈症） 培高利特（pergolide） D1 、D2 类受体激动药，D2 类受体激动作用 >利修来得 作用时间长，适用于L－DOPA疗效减退者null罗匹尼罗(ropinirole)、普拉克索（pramipexole） 1. 选择性D2 类受体激动（D2、D3） 2. 用药患者耐受性较好，一周内可达有效治疗浓度 3. PD的早期治疗药物和PD的辅助治疗 4. 胃肠道反应小 阿扑吗啡（apomorphine，去水吗啡） 1. DA受体激动药——PD治疗，改善“开－关反应” 2. 长期用——肾功能损害null（四）促多巴胺释放药 金刚烷胺（amantadine） 1. 作用机制 （1）促进纹状体残存的DA能神经元释放DA，减少DA的 重摄取； （2）直接激动DA受体； （3）拮抗兴奋性氨基酸受体（NMDA）。 2. 治疗PD： 起效快，维持时间短，疗效> 抗胆碱药