透皮给药技术及透皮剂的应用

透皮给药技术及透皮剂的应用 司红彬 ’，李景云 。陈朝喜 1 华南农业大学，广东广州 510642；2 河南商都药业有限公司．河南郑州 451 1 9O 透皮给药系统是指通过在 皮肤表 面给药 ，使药物以恒定速度 (或接近 恒定速度)通过皮肤各层 ，进入体循 环产生全身或局部治疗作用的一种给 药方式，采用这种给药方式的剂型均 为透皮剂，我国自古以来就有中药透 皮给药治疗疾病的传统 ，传统的中药 剂型为洗 剂、搽剂、糊 剂、油膏剂。 但由于中药多为复方药 ，药味较多 ， 成分复杂 ，各种成分含量较低 ，选择 性及专一性较差 ，大部分透皮制剂属 于局部用药 ，并不具有全身用药的药 理作用 ，而且制备中指控要求低 ，药 物吸收较差 ， 与现代透皮给药系统有 一 定的差距，后经逐步改进剂型硬膏 剂、软膏剂、霜剂、巴布剂。而当今 在兽医临床上最常用的透皮剂型为浇 泼剂、擦剂等新剂型。 选用透皮给药方式与传统的 口服、 肌注给药方式相比 ，透皮给药的剂型 有以下优点 ： ①可减轻不 良反应 ，因 与传统给药途径的肌注给药相比减少 肌注时对机体产生的应激，同时透皮 给药还能产生持久、恒定和可控的血 药浓度，故较大程度的减少药物的不 良反应。②可提高药物的生物利用度， 主要用药后是经皮肤吸收而避免肝脏 的首过效应。③方便于生产实际应用 ， 减少劳动力的投入，出现问题可及时 停药。④具备长效作用 ，减少给药次 数和剂量。 由于透皮给药具备以上所述的种 种优 点，故现在新型的透皮给药系统 自20世纪 80年代出现后 ，引起医药 市场的极大兴趣 ， 已经成为近年来国 内外医药工作者的研究热点。但透皮 给药体系要求药物具 有一定的透皮速 率 ，而大部分药物的透皮速率都不能 满足治疗要求 ， 因为机体皮肤是一道 天然的屏障 ，能抵御外来的有害物质 侵入机体 ，但同时皮肤的屏障作用也 决定着药物的渗透速率 ，因此提高其 透皮速率是开发透皮给药系统的关键， 故透皮给药系统的发展总是 围绕如何 能促进药物渗透皮肤 角质层为中心而 发展，解决此 问题常用方法有采用渗 透 促进 剂、物理技术和载体技术等， 现就透皮剂的渗透给药技术及透皮剂 型药物未来市场前景作以下综述。 一 般影响药物透皮的因素 (一)皮肤的类型 不同类型的动 物皮肤对同一药物的吸收速度和吸收 程度不同 ，同一种属的动物的不同年 龄和不同品种对同一药物的吸收效果 也有不同，完整皮肤与去除角质层的 皮肤对药物的透皮吸收也有明显的差 异，其中皮肤角质层是影响吸收的主 要 因素。皮肤角质层是类脂质分子形 成的多层脂质双分子层 ，结构致密 ， 无血管和淋巴管 ，是药物透皮吸收的 主要屏障。药物的透皮吸收主要是通 过皮肤表面的药物浓度与皮肤深层的 药物浓度差 以被动扩散的方式透过角 质层 ，进入真皮层毛细血管 ，通过体 循环到达靶位起作用。此外 ，皮肤的 毛孔和汗腺等附属器官也可吸收少量 药物。 (二)药物分子的性质 大分子很 难以任何方式顺利地通过完整的皮肤 的角质层而进入皮肤 ， 只有分子量小 于 500的分子才能顺利进入。由于这 种关系 ，诸如分子量只有约 2,40的芬 太尼可以直接作为用于透皮吸收的候 选药物，直接用在皮肤表面即能产生 药效，而分子量大的药物，一般很难 自主通过皮肤角质层，不过有的药物 可以采用辅助技术使皮肤扩张到一个 足够 的空隙 ，使药物进入皮肤。判断 药物是否适合作为透皮药物的方法一 般考察两个指标：① “分离系数”即 用来衡量药物的分别在脂肪和水中的 相溶性的指标，因为角质层由天然脂 肪构成 ，只有那些与脂肪有一定溶解 性的药物才能成为候选药物。一个较 大的分离系数就意味着这个药物在脂 肪中更易溶，也就更容易通过皮肤的 角质层进入皮肤，分离系数非常低的 药物则脂溶性差，不易通过皮肤角质 层，使用时只会停留在皮肤表面 ，不 会进入皮肤内部而产生药效。②熔点， 通常情况下高熔点的药物均很难进入 水和脂肪 因此 ，一种在室温下就为 液体的药物 ，如尼古丁 ，渗透性一定 很好 ，象吗啡这样的药物 ，其熔点为 兽医导刊 己口口7年第己期 总第11 4期 ●_ 维普资讯 http://www.cqvip.com 254~C，渗透性就很差，『贝『J不适合作为 透皮使崩的药物。 为了克服一般药物难以透过皮肤， 而采用的常见方法有和J用渗透促进剂、 物理技术和载体技术等辅助技术使药 物通过皮肤角质层进入皮肤真皮，达 到更好的疗效。 二、常用的透皮促进剂 透皮促进剂是指既能可逆地改变 皮肤角质层的屏障功能 ， 又不损伤任 何活性细胞的化学物赜。目前对于透 皮促进齐IJ的作用机制和效果讨论多集 中于 5个方面 ，其中 Megumi提出的 改变皮肤角质层细胞排列作用的理论 更为多数人所认 可，Megumi认为透皮 促进剂可以改变皮肤以下几方面进而 促进药物的透皮吸收：①改变皮肤角 质层细胞排列作用；②影响皮肤角质 层水合作用；③溶解皮脂腺管内皮脂 的作用 ；④扩张汗腺和毛囊开口的作 用；⑤抑制局部血液流速 ，增加局部 药物浓度。 理想的透皮促进齐IJ应具有以下特 性 ：①具有化学惰性、化学稳定性 ， 无药理活性 ；②可逆地改变皮肤特性 ， 起效快 ；③与药物和基质无配伍禁忌 ； ④无毒 ，无刺激性 ，无过敏性 ，无变 态反应 ；⑤无色 ， 了己味 ，无嗅 ，价 廉 ； ⑥存皮肤上易于铺展 ， 无不适 感 ，与皮肤有良好的相容性。 (一)天然透皮促进剂 天然透皮 促进剂的中药成分透皮吸收促进剂具 有起效快，效果好 ，副作用小等优点， 近年来成为研究热点。天然透皮促进 剂有很多类型： 1．挥发油：它是由多种化合物组 成的一种油类混合物 ，广泛分布于植 物 中。目前对其研究最多的可作为透 皮促进剂的是萜类化合物 ，其中主要 存在于植物挥发油中的有草萜和倍半 萜。具有单环单萜基本结构的的挥发 油有桉油、薄荷油和枫香油等。这类 化合物作用于皮肤后 ，可不同程度地 改变皮肤的理化性 质 ，还能改变药物 在皮肤和介质问的分配 ，从而影响药 物的透皮吸收。 2，亚油酸 ：亚油酸 (LA)具有类 似角质层脂质的化学结构 ，其双键结 构所形成的不对称空间能有效地影响 细胞间隙的脂质结构 ，增强类脂的流 动性 ，从而促进亲脂性药物透皮转运。 3．油酸 ：油酸 (OA)也称十八烯 酸 ，是存在于天然动植物油脂中、含 有一个双键的不饱和脂肪酸 ，也是一 种常用的透皮促进剂。油酸能够深入 皮肤脂质 ，形成不对称的空问构型 ， 产生细微的、易于渗透的流动性孔道 ， 同时降低角质层脂质双分子层的相转 变温度 ，增加膜脂运动 自由度和流动 性 ，是目前公认的较理想的脂肪酸类 促渗剂。其他的天然透皮促进剂还有 酮类的 香芹酮、薄荷酮、薄荷烯酮、 甜薄荷萜，油类的大茴香、冬青油、 松节油、土荆芥子油、桉油精、依兰油， 醇类的 a 一松油醇、香芹醇、松油一 4一醇、薄荷醇，还有龙脑、樟脑、JII 芎提取物、小豆蔻提取物、当归、藏 茴香酮、C2一中药促透剂、丁香，生 物碱，内脂等。 (二)化学合成透皮促进剂 这类 透皮促进剂较多，不 同的类别作用原 理不同。 1．溶剂类：常用透皮促进剂有醇 类中的链烷醇 ：乙醇、丁醇、戊醇、 己醇、辛醇 异丙醇 (IPA)，多元醇 类的丁二醇、甘油、己三醇、丙二醇、 聚乙二醇 (PEG400)，脂肪醇 ：辛醇 ， 癸醇 ，月桂醇 ，脂醇；烷烃类的有正 己烷、正辛烷、正壬烷、正十一烷； 酰胺类中二甲基乙酰胺、二乙基 甲苯 酰胺，N，N二甲基甲酰胺；该类的作 用原理为溶胀角质层中的类脂，增加 药物的溶解度，其中醇类对亲脂性药 物的促进作用优于亲水性药物。缺点： 用量大，有挥发性和刺激性。如二 甲 基亚砜有臭味，皮肤刺激性大，大面 积使用 可产生全身副作用，如溶血、 视神经毒性等。 2．月桂氮卓酮类：作用原理：改 变脂质双分子的致密性，增加脂质的 流动性，对细胞 内的蛋 白质无作用， 促进渗透作用强，有效浓度低，毒性 小，刺激性也较小，对亲水性药物的 促透作用大于亲脂性药物，发挥作用 慢、迟滞时间长。月桂氮 酮 (氮酮， Azone)是目前最常用的一类促透剂。 j，有机酸及其酯类：作用原理同 溶剂类，常用的有脂肪酸类中直链的 庚酸、月桂酸、肉豆蔻酸、柠漾酸、 琥 珀酸、水杨酸、十八酸、戊酸，支 链的异戊酸、异十八酸、新庚酸、新 戊酸 ；脂肪酸酯类中有乙酸丁酯、乙 酸乙酯、油酸乙酯、壬酸 甲酯、癸酸 甲酯、辛酸单甘油酯、戊酸甲酯、N，N 一 二甲氨基乙酸十二烷酯、N，N 一二 甲氨基异丙酸十二烷酯、十酸异丙酯 ， 丁酸异丙酯。 4．吡咯酮类衍生物：作用原理： 同溶剂类。特点：促透作用广泛，但 有一定刺激性。如：O【一 吡咯酮(NP)、 N一甲基 吡咯 酮 (1一 NMP)、5一甲 基 吡 咯 酮 (5-NMP)、1，5一二 甲基 吡 咯 酮 (1，5-NMP)、N一 乙 基 吡 咯 酮 (1-NEP)、和 5一羧 基 吡咯 酮 (5-NCP)。 5．表面活性剂：阴离子型有月桂 酸钠 ，十二烷基硫酸钠；阳离子型 ： 苯扎氯铵；非离子型 ：聚氧乙烯烷基 醚 、泊洛沙姆、聚山梨酯；两性离子型 ： 瞻烷酸钠，其中阴离子表面活性剂的 促透作用强于阳离子和非离子表面活 性剂。 (三)两种或两种以上的透皮促进 剂的混合 透皮促进剂单独使用有时 效果不很理想 ，所以常常由两种或多 种透皮促进剂构成两组分、三组分甚 至多组分系统的透皮促进剂 ，使它们 ●ll 新闻热线(0 1 0)B7755385~1 3 订阅服务(0 1 0)877553135{~1 7 投稿信箱5 dk己口口7@己6]．net 维普资讯 http://www.cqvip.com 对药物的渗透产生协同作用。这样既 可减少透皮促进剂的用量 ，降低毒性 反应 ，又可使主药发挥最佳效能。近 年来 ，在研制或 已上 市的透皮促进 剂 ，一般都采用至少两种 ，三组分和 多组分系统的研究也正 日益增多。而 仅使用一种的透皮治疗系统近年研究 不多。例如 ，丙二醇是一种优 良的助 渗剂 ，常与月桂氮酮 (A zone)、油酸、 月桂醇硫酸钠等合用 ，产生显著的促 透作用。Nakamura等采用亲脂性化 学促进剂系统以促进延胡素酸酮替芬 的透皮吸收试验中发现其中透皮促进 剂的三元系统 L一乳酸 一乙酸 肉豆蔻 酸异丙酯 (3 ：10 ：87)具 有较显著 的促透作用，在含 乙醇或 L一乳酸、 乙醇的油性 系统中 ，促透作用的强度 是肉豆蔻酸异丙酯 >油酸乙酯 >己二 酸二异丁酯 >油酸。如John son等 考察了一系列促透剂对模型药物皮 质 酮、地塞米松、雌二醇、利多卡因和 睾酮的促透作用，结果表明以亚油酸 饱和的 50％乙醇溶液 (LA—EtOH)是 最有效的促透剂 ，可以比仅使用磷酸 盐缓冲液增加皮质酮的透皮通量提高 900倍。另外在实际生产中还有以下渗 透剂获得较好的效果，如桉油 +丙二 醇 (PG)，2％桉油与丙二醇 (1：1) 混合物为最佳，薄荷醇 +氮酮；薄荷 醇 +氮酮 +丙二醇；氮酮 +丙二醇 ； PEG 酯 +棕榈酸异丙醇；油酸 +c【一 吡咯酮；丙二醇 +油酸 +氮酮 ，多元 混合渗透剂对不同药物所采用的比例 不同，这要靠多次基质处方优化试验 方能获得最佳效果。 三、物理技术 (一)离子导入法 离子导入法是 强有 力的透皮促进手段，他是借助于 穿透组织的低压 (通常 10V或更低 )、 持续恒定电流 (通常 0．5mA／cm 或更 小)来增加药物渗透，将离子型药物 及多肽类大分子经由电极定位导入皮 肤或粘膜使药物迅速进入局部组织或 血液循环 ，且不引起皮肤生理性质改 变。其原理是利用电流将离子药物经 由电极定位导入皮肤附属器，当两个 电极与皮肤接触，电源的 电子流到达 药物贮库转变成药物离子流，药物离 子流通过皮肤 ，再 回到皮肤进入 回流 系统，药物输运量与通过电荷成比例， 通过控制 电流可以程序给药，例如控 制给药速率、控制给药和停药、选择 连续或脉冲给药等，给药量取决于电 流强度、持续时间和 电极面积，另外 还受其他因素影响如药物电流、pH值、 皮肤状态和 EG值。离子导入法是一 种促进药物透皮吸收很有潜力的方法 ， 尤其是采用透皮促进剂难以奏效的药 物 ，如多肽蛋白质等大分子药物和离 子型药物等，该法与使用皮肤渗透促 进剂相比的另一优点是其不引起皮肤 的生理生化改变。现在又有新发展是 将透皮吸收促进剂与离子导入法联用 达到更好的协 同作用，既可减少离子 导入法或促透剂对皮肤的刺激性 ，又 可增加药物的透皮量。也有许多研究 报道证明二种方法联用取得 了较好的 效果，如 Oh等采用离子导入法的同时 利用丙二醇 一油酸促透剂系统研 究齐 多夫定 (AZT )的透皮吸收 ，发现该法 能增加药物的透皮通量达 50倍 ，两种 方法联用具有协同作用。 (二)超声波导入法 超声波促进 皮肤给药的机理可能是 ：①给药局部 的热效应，造成药物通透性增加 ；② 给药局部辐射亚作用 ，使药物沿着波 传播方 向推动 ，促进药物渗透；③给 药局部声微流作用 ，能够引起药物的 对流转运透过皮肤 ，特别是通过毛囊 和汗腺的转运；④超声波可产生空化 作用 ，造成皮肤角质层脂质双层的无 序化排列 ，促进药物经皮渗透。超声 波导入法可用于抗生素、蛋白质类药 物、甾体类药物、烟酸酯类药物及布 洛芬、吲哚美辛等药物的透皮吸收。 近年来对于超声波的研究多集 中于优 化其影响因素如强度、周期以及暴露 时间等。与离子导入法相比较 ，超声 波法可透过皮肤以下 5cm，而离子导入 达到的深度不超过 lcm，另外是通电 时间短。现在新发展的透皮吸收促进 剂在一定条件下能与超声导入法产生 协同作用。如 John son等用亚油酸饱 和的 50％乙醇 溶液 (LA-EtOH)与超 声导入法 (1MHz，1．4W／cm 持续性 ) 同时使用时对模型药物皮质酮、地塞 米松、雌二醇、利多卡 因和睾酮的促 透作用。结果表 明 ，当同时使用超声 导入 比不用可进一步增加透皮通量达 14倍，两种联用是仅用磷酸盐缓冲液 ：L~Dil皮质酮的透皮通量 13000倍。 (三)高压气体 高压气体不仅能 穿透角质层还能穿透细胞膜有可能是 通过破坏角质层的亲水层达到促渗 ， 高压气体有氦气、氮气及二氧化碳等， 通过氮气迅速膨胀 或激光供能产生。 这些 气体是压缩 气体，因此避免了气 穴现象引起的生物效应。它有数百大 气压，持续时 间从若干纳秒到几个微 秒。虽然高压气体可以看作是一种宽 带的脉冲超声波 ，但它与细胞和组织 的相互作用与超声波并不相同，而且 取决于气体 的特性 ，如气压峰值上升 时间和持续时间。对于不同的生物组 织所需的气体参数是各不相同的 (四)电穿孔法 电穿孔这一概 念最早 出现在细胞生物学中，当施加 高电压脉冲电场于脂质双分子层或细 胞膜上时可使之发生短暂的结构改变， 产生暂时性可逆的水性 通道，从而增 加而增加药物通透性的方法 ，其对于 采用透皮促进剂和离子导入无法透过 的药物有 巨大潜力，另外还具备药物 渗透无时滞、起效快且有利于程序化 给药的优点。浙江大学包家立等自行 研制了方波脉冲型、指数波脉冲型等 3 种透皮电穿孔仪 ，并对电穿孔仪进行 兽医导刊 emm7~ a,ttd} 总第1 14期 o 维普资讯 http://www.cqvip.com 了系统的研究 ，结果显示电空孔法比 离子导人更有效安全 ，在临床实际应 用上更有前途。影响电传孔传输效果 的因素有电参数和药物的物理化学性 质，例如脉冲电压。脉冲波形、脉冲数、 脉冲宽度、脉冲频率、脉冲时间和 电 极极性等。另外目前 电穿孔技术还存 在一定的局限性和不成熟性 ，如积累 透药量有时达不到治疗水平 ，高压电 脉冲对皮肤有一定刺激性及给药途径 还不稳定等。 四、载体技术 (一)脂质体载体透皮给药技术 脂质体原来一直是用于注射剂，但随 着透皮制剂的发展 ，脂质体经皮给药 系统的研究也引起药学界很大的关注 ， 主要因为脂质体结构与细胞膜类似， 通过以下脂质体所具备的优点使该剂 型在透皮剂得到了广泛的应用。 1 脂质体 固有的性质能够包裹并 携带亲水或亲油性药物进入体内。因 为脂质体在角质层表面可发生吸附和 融合作用，使脂质体与角质层间形成 较高的热力学活性梯度，成为药物尤 其是亲脂性药物透过角质层的驱动力， 直接带动药物进入皮肤。由于吸附和 融合使角质层深层细胞间脂质超微结 构的改变，会减弱角质层屏蔽作用， 同时又引起药物渗透动力学的改变， 更易带动药物进入皮肤。 2．脂质体剂型优点。可使难以透 皮的药物及易受胃肠道破坏的生化高 分子药物及疫苗得到包封和保护 ，经 过皮肤吸收 ，产生全身治疗作用及免 疫预防效果。 5．更好 的缓释作 用。 由于 以脂 质体为载体的药物被吸收在表皮和真 皮之间形成储库 ，使药物可持续地释 放，进而对病变细胞起到治疗作用 ， 极大地提高治疗指数 ，减少全身副作 用。由于普通仅采用磷脂制备的脂质 体经皮吸收还有一些难度，需要同其 他物理透皮技术结合方能更好的透过 皮肤，为克服此缺点，新发展的有柔 性脂质体剂型。柔性脂质体可以变形， 能通过是脂质体颗粒 1／5的孔，且高 度亲水，可以更好的带动药物进人皮 肤。柔性脂质体制备是在制备脂质体 的辅料中加入少量适宜的表面活性剂， 一 般多为胆酸钠、脱氧胆酸钠、吐温 和司盘类，这些表面活性剂可进入磷 脂的双分子层，进而拉大了磷脂分子 间的距离，使其具有流动性、易变形。 柔性脂质体对亲水性和亲油性药物经 皮渗透都有促进作用，而且加入强亲 水性表面活性剂还可增强柔性脂质体 的渗透作用。还有新发展的纳米柔性 脂质体，该类剂型可携带药物透过比 颗粒小许多倍的皮肤孔径，其形变能 力更小，主要利用渗透压差透过皮肤 的类脂聚集体，许多文献研究报道采 用该剂型的药物疗效更好，使用剂量 更小 ，作用时间得到延长。 (二)微乳载体透皮给药技术 微乳是一种液 一液分散体系 ，一般由 油相、水相、表面活性剂和助表面活 性剂组成 ，微乳从结构上分为油包水 (W／O)型 ，水包油型 (O／W)及双连 续型。从 20世纪 90年代开始 ，微乳 作为透皮给药系统的研究成为一个药 剂学研究的热点。 微乳透皮的作用机理：①微乳制 剂中存在的表面活性剂等成份存在一 定的脱角质作用 ，从而能促进药物透 皮，另外还可对角质层具有一定干燥 脱水作用 ，更能促进药物的透皮吸收。 如果微乳为无水微乳剂型，可以通过 提高微乳应用后的热力学活性，克服 皮肤角质层屏障，使药物更快通过皮 肤屏障；②微乳增加药物的溶解性 及 流动性可引起药物透皮性的增加；③ 微乳作用于皮肤毛囊促进药物透皮机 制。 微乳透皮速度也受许多因素影响， 如：①水相，微乳中含水量的增加虽 然并不会改变微乳的结构 ，但会影响 微乳的黏度，进而影响其透皮速度 ； ②油相，不同的油相与不同的表面活 性剂构成的微乳透皮性不尽相同；③ 表面活性剂，微乳透皮速度与表面活 性剂的亲水亲油平衡值(HLB)高低有 密切关系；④助表面活性剂，助表面 活性剂可插入到表面活性剂的界面膜 中 ，形成复合凝聚膜 ，提高膜的牢固 性和柔顺性 ，又可大大增加表面活性 剂的溶解度 ，进一步降低微乳的稳定 性 ，形成更小的乳滴 ，并增加微乳的 透皮性 ，一股选用短链醇或 HLB值适 宜的非离子表面活性剂。 总之，从最近透皮剂的发展不难 看出该 剂型市场前景 较好， 自1981 年东莨菪碱贴剂上市，透皮吸收制剂 就以其独特的优点成为全球重点开发 的给药系统，目前已位居各类药物释 放系统的第 4位 ，新品种数量以每年 l1．2％ 的速度递 增。2001年全 球各 制药公司 15％的财务预算用于透皮给 药系统的研发。美国是全球制药工业 最发达的国家 ，目前美国研发的透皮 释药系统药物占有全球该药物份额的 56％，欧洲占32％ ，日本占7％。据统计， 透皮制剂 2000年全球销售额已达 67 亿美元，2003年为 9lf乙美 元；预计 2010年可达到 800～1000亿美元。市 场调查显示 ，在未来 10年内 ，透皮释 药系统药物市场的年度复合增长率将 保持两位数 ，远远超过医药工业的平 均增长率 ，美国医药界认为 ，在今后 10～15年内 ，有 163种的现用药将开 发相应的透皮释药制剂品种。由此看 来 ，透皮释药系统药物市场增长前景 非常乐观。在兽医领域除了开发采用 上述透皮系统给药方法外，还可将透 皮给药技术与新剂型技术如微乳技术、 纳米脂质体技术、囊泡技术等结合开 发更加方便实用、药效好的透皮剂型， 其市场前景较为广阔。 o 新问热线(口1口)137715％313％~1] 订阅服务(口1口)19776％313％~17 投稿信箱5 dk己口口7@己6] net 维普资讯 http://www.cqvip.com 本人为中药执业药师，制药工程师，具有多年巴 布剂膏药生产经验，具有成熟的巴布剂配方和实际大 生产的工作经验。经过多年实践，在原有配方工艺基 础上进一步降低成本，提高生产效率。 出售巴布剂成熟配方，可现场指导巴布剂的大生 产，解决巴布剂研发以及大生产过程中的生产、工艺 等问题。 另有一台曾经立下汗马功劳的闲置巴布剂膏药生产 设备一台出售，用料完全按照 GMP要求设计生产的。 【联系电话】于先生 18345028310，qq：781317158。