肿瘤免疫治疗疗效评价的新标准

书书书 中国肿瘤生物治疗杂志摇 澡贼贼责：辕 辕 憎憎憎援 遭蚤燥贼澡藻则援 燥则早 悦澡蚤灶 允 悦葬灶糟藻则 月蚤燥贼澡藻则，粤怎早援 圆园员员，灾燥造援 员愿，晕燥援 源 阅韵陨：员园援 猿愿苑圆 辕 躁援 蚤泽泽灶援 员园园苑鄄猿愿缘载援 圆园员员援 园源援 园圆 ·与· 肿瘤免疫治疗疗效的新标准 任秀宝，于津浦（天津医科大学 附属肿瘤医院 肿瘤研究所 暨 教育部乳腺癌防治重点实验室，天津 猿园园园远园） ［摘摇 要］摇 目的：肿瘤免疫治疗近年来发展迅猛，已被越来越多的临床医生所认可，并广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗。与 传统的化疗不同，免疫治疗发生严重毒性反应的概率更低，患者耐受性更好，尤其对患者生活质量的改善作用更明显。但遗 憾的是，目前临床上采用传统的肿瘤治疗评价体系对肿瘤免疫治疗疗效评价时往往不能令人满意，导致部分进入Ⅲ期临床试 验的免疫治疗项目最后以失败告终。鉴于现有 宰匀韵或 砸耘悦陨杂栽（ 则藻泽责燥灶泽藻 藻增葬造怎葬贼蚤燥灶 糟则蚤贼藻则蚤葬 蚤灶 泽燥造蚤凿 贼怎皂燥则）标准很难对肿瘤免 疫治疗的临床疗效进行准确的解读和确切的评价，因此在 圆园园怨 年第 圆猿 期的 悦造蚤灶蚤糟葬造 悦葬灶糟藻则 砸藻泽藻葬则糟澡上专门刊载了由纽约 酝藻鄄 皂燥则蚤葬造 杂造燥葬灶鄄运藻贼贼藻则蚤灶早 癌症中心 宰燥造糟澡燥噪 教授等撰写的———《针对实体瘤免疫治疗疗效评价指南：免疫相关疗效评价标 准》，深入探讨了肿瘤免疫治疗疗效评价新标准的意义和应用前景。本文以该论文为主，结合其他相关文献，对“肿瘤免疫疗 效评价的新标准”这一肿瘤学界的热点问题作一介绍。 ［关键词］摇 肿瘤；免疫治疗；疗效评价；免疫相关反应标准 ［中图分类号］摇 砸苑猿园援 缘；砸苑猿园援 猿摇 摇 摇 摇［文献标志码］摇 粤摇 摇 摇 摇 ［文章编号］摇 员园园苑鄄猿愿缘载（圆园员员）园源鄄园猿缘员鄄园源 ［基金项目］摇 国家自然科学基金资助项目（晕燥援 猿园愿苑圆怨愿远 辕 匀员远员员）。 孕则燥躁藻糟贼 泽怎责责燥则贼藻凿 遭赠 贼澡藻 晕葬贼蚤燥灶葬造 晕葬贼怎则葬造 杂糟蚤藻灶糟藻 云燥怎灶凿葬贼蚤燥灶 燥枣 悦澡蚤灶葬 （晕燥援 猿园愿苑圆怨愿远 辕 匀员远员员） ［作者简介］摇 任秀宝（员怨远远 原），男，天津市人，博士，主任医师 辕教授， 主要从事肿瘤生物治疗的临床和基础研究。耘鄄皂葬蚤造：则憎扎蚤赠蚤岳 赠葬澡燥燥援 糟燥皂 ［网络出版］摇 澡贼贼责：辕 辕 憎憎憎援 糟灶噪蚤援 灶藻贼 辕 噪糟皂泽 辕 凿藻贼葬蚤造 辕 猿员援 员苑圆缘援 砸援 圆园员员园苑员源援 员员园园援 园园怨援 澡贼皂造 晕藻憎 糟则蚤贼藻则蚤葬 枣燥则 藻增葬造怎葬贼蚤灶早 藻枣枣蚤糟蚤藻灶糟赠 燥枣 糟葬灶糟藻则 蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠 砸耘晕 载蚤怎鄄遭葬燥，再哉 允蚤灶鄄责怎（运藻赠 蕴葬遭燥则葬贼燥则赠 燥枣 月则藻葬泽贼 悦葬灶糟藻则 孕则藻增藻灶贼蚤燥灶 葬灶凿 栽则藻葬贼皂藻灶贼 燥枣 酝蚤灶蚤泽贼则赠 燥枣 耘凿怎糟葬贼蚤燥灶 驭 陨灶泽贼蚤贼怎贼藻 燥枣 韵灶糟燥造燥早赠，粤枣枣蚤造蚤葬贼藻凿 栽怎皂燥则 匀燥泽责蚤贼葬造 燥枣 栽蚤葬灶躁蚤灶 哉灶蚤增藻则泽蚤贼赠，栽蚤葬灶躁蚤灶 猿园园园远园，悦澡蚤灶葬） ［粤遭泽贼则葬糟贼］摇 悦葬灶糟藻则 蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠 澡葬泽 遭藻藻灶 憎蚤凿藻造赠 葬糟糟藻责贼藻凿 蚤灶 糟造蚤灶蚤糟 葬灶凿 澡葬泽 遭藻藻灶 葬责责造蚤藻凿 枣燥则 贼则藻葬贼皂藻灶贼 燥枣 皂怎造贼蚤责造藻 皂葬造蚤早灶葬灶糟蚤藻泽 蚤灶 则藻糟藻灶贼 赠藻葬则泽援 阅蚤枣枣藻则藻灶贼 枣则燥皂 糟澡藻皂燥贼澡藻则葬责赠，皂燥泽贼 责葬贼蚤藻灶贼泽 糟葬灶 憎藻造造 贼燥造藻则葬贼藻 蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠 葬灶凿 遭藻灶藻枣蚤贼 枣则燥皂 贼澡藻 蚤皂责则燥增藻皂藻灶贼 燥枣 造蚤枣藻 择怎葬造蚤贼赠 葬枣贼藻则 蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠；枣怎则贼澡藻则皂燥则藻，蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠 泽澡燥憎泽 造燥憎藻则 则蚤泽噪 燥枣 泽藻增藻则藻 贼燥曾蚤糟 泽蚤凿藻 藻枣枣藻糟贼泽援 砸藻早则藻贼贼葬遭造赠，凿蚤泽葬责责燥蚤灶贼蚤灶早 则藻泽怎造贼泽 葬造憎葬赠泽 燥糟糟怎则 憎澡藻灶 贼澡藻 糟燥灶增藻灶贼蚤燥灶葬造 则藻泽责燥灶泽藻 藻增葬造怎葬贼蚤燥灶 糟则蚤贼藻则蚤葬 葬则藻 怎泽藻凿 贼燥 葬泽鄄 泽藻泽泽 贼澡藻 糟造蚤灶蚤糟葬造 藻枣枣蚤糟蚤藻灶糟赠 燥枣 糟葬灶糟藻则 蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠，憎澡蚤糟澡 皂蚤早澡贼 遭藻 则藻泽责燥灶泽蚤遭造藻 枣燥则 贼澡藻 枣葬蚤造怎则藻 燥枣 择怎蚤贼藻 葬 灶怎皂遭藻则 燥枣 责澡葬泽藻 Ⅲ 糟造蚤灶蚤糟葬造 贼则蚤葬造泽 燥枣 糟葬灶糟藻则 蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠援 杂蚤灶糟藻 蚤贼 蚤泽 增藻则赠 凿蚤枣枣蚤糟怎造贼 贼燥 怎泽藻 贼澡藻 藻曾蚤泽贼蚤灶早 宰匀韵 葬灶凿 砸耘悦陨杂栽 糟则蚤贼藻则蚤葬 枣燥则 葬糟糟怎鄄 则葬贼藻 藻造怎糟蚤凿葬贼蚤燥灶 葬灶凿 藻增葬造怎葬贼蚤燥灶 燥枣 贼澡藻 糟造蚤灶蚤糟葬造 则藻泽责燥灶泽藻泽 贼燥 糟葬灶糟藻则 蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠，阅则援 宰燥造糟澡燥噪 燥枣 晕藻憎 再燥则噪 酝藻皂燥则蚤葬造 杂造燥葬灶鄄运藻贼贼藻则蚤灶早 悦葬灶糟藻则 悦藻灶贼藻则 葬灶凿 澡蚤泽 糟燥造造藻葬早怎藻泽 责怎遭造蚤泽澡藻凿 葬 责葬责藻则 蚤灶 悦造蚤灶蚤糟葬造 悦葬灶糟藻则 砸藻泽藻葬则糟澡 蚤灶 圆园园怨，藻灶贼蚤贼造藻凿“郧怎蚤凿藻鄄 造蚤灶藻泽 枣燥则 贼澡藻 藻增葬造怎葬贼蚤燥灶 燥枣 蚤皂皂怎灶藻 贼澡藻则葬责赠 葬糟贼蚤增蚤贼赠 蚤灶 泽燥造蚤凿 贼怎皂燥则泽：陨皂皂怎灶藻鄄则藻造葬贼藻凿 则藻泽责燥灶泽藻 糟则蚤贼藻则蚤葬”，蚤灶 憎澡蚤糟澡 葬 灶燥增藻造 则藻鄄 泽责燥灶泽藻 藻增葬造怎葬贼蚤燥灶 糟则蚤贼藻则蚤燥灶 泽赠泽贼藻皂 憎葬泽 责则燥责燥泽藻凿 枣燥则 糟葬灶糟藻则 蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠，葬灶凿 贼澡藻 糟造蚤灶蚤糟葬造 葬责责造蚤糟葬贼蚤燥灶 燥枣 贼澡蚤泽 泽赠泽贼藻皂 憎葬泽 凿蚤泽糟怎泽泽藻凿 贼澡燥则燥怎早澡造赠援 栽澡蚤泽 责葬责藻则 遭则蚤藻枣造赠 蚤灶贼则燥凿怎糟藻泽 贼澡藻 澡燥贼 蚤泽泽怎藻 蚤灶 燥灶糟造燥造燥早赠—“灶藻憎 藻增葬造怎葬贼蚤燥灶 糟则蚤贼藻则蚤葬 枣燥则 藻枣枣蚤糟蚤藻灶糟赠 燥枣 糟葬灶糟藻则 蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠”援 ［运藻赠 憎燥则凿泽］摇 灶藻燥责造葬泽皂泽；蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠；藻枣枣蚤糟葬糟赠 藻增葬造怎葬贼蚤燥灶；蚤皂皂怎灶藻鄄则藻造葬贼藻凿 则藻泽责燥灶泽藻 糟则蚤贼藻则蚤葬 ［悦澡蚤灶 允 悦葬灶糟藻则 月蚤燥贼澡藻则，圆园员员，员愿（源）：猿缘员鄄猿缘源］摇 摇 摇 摇 宰匀韵 标准和 砸耘悦陨杂栽（ 则藻泽责燥灶泽藻 藻增葬造怎葬贼蚤燥灶 糟则蚤贼藻鄄 则蚤葬 蚤灶 泽燥造蚤凿 贼怎皂燥则）标准均是以瘤体大小变化来衡量 疗效，根据病灶缩减的百分比将临床疗效分为完全 缓解（ 糟燥皂责造藻贼藻 则藻泽责燥灶泽藻，悦砸）、部分缓解（ 责葬则贼蚤葬造 则藻鄄 皂蚤泽泽蚤燥灶，孕砸）、无变化（泽贼葬遭造藻 凿蚤泽藻葬泽藻，杂阅）和疾病进展 （责则燥早则藻泽泽蚤增藻 凿蚤泽藻葬泽藻，孕阅），这也是目前肿瘤治疗疗效 评判的金标准。但值得注意的是，不论是 宰匀韵 的 实体瘤评价标准还是经过改良的 砸耘悦陨杂栽 评价体系 均存在明显的缺陷：（员）以影像学资料作为评价疗 效的唯一标准，以局部的疗效来判定疾病的整体治 疗效果；（圆）仅以瘤体缩小持续 源 周以上来评价，反 ·员缘猿· 中国肿瘤生物治疗杂志，圆园员员 年 愿 月，员愿（源） 映的是近期的疗效；（猿）以单一的客观标准来反映 复杂的人体病变，忽视了人的主观感受以及生存时 间。按照传统的疗效评价体系来评价肿瘤免疫治疗 的疗效，往往会由于没有明显的瘤体改变而得出治 疗无效的结论，因此影响了对肿瘤免疫治疗疗效的 准确解读和客观评价。随着近年来对机体免疫系统 认识的不断深入和生物技术的迅速发展，肿瘤免疫 治疗在临床上的应用越来越广，相比常规化疗和放 射治疗，免疫治疗的临床疗效出现较慢，且多表现为 生活质量的提高和生存期的延长。因此，继续使用 传统的 宰匀韵标准和 砸耘悦陨杂栽 标准已经不能适应肿 瘤免疫治疗这一新兴的肿瘤治疗方法，亟待提出更 合理的、更可行的肿瘤免疫治疗疗效评价新标 准［员］。 员摇 肿瘤免疫治疗疗效的特点 在 圆园园源 原 圆园园缘 年，圆园园 多名肿瘤学专家、免疫 学家和相关领域的专家通过一系列研讨会就开展肿 瘤免疫治疗的经验进行了充分的交流和讨论，发现 与传统化疗相比，生物治疗发挥明显效应通常需要 较长的时间［圆］。同时，对于那些按照传统 宰匀韵 或 砸耘悦陨杂栽标准鉴定为已发生 孕阅 的患者在治疗过程 中终止生物治疗并不恰当，对那些临床非典型 孕阅 患者建议仍继续进行生物治疗。此外，对于临床出 现长期 杂阅的患者可以预示获得客观缓解。 员援 员摇 低水平的客观有效率 与抗肿瘤化疗药物的作用机制不同，肿瘤免疫 治疗是通过将肿瘤疫苗、免疫调节性细胞因子、特异 性单克隆抗体，以及多种活化效应细胞输入肿瘤患 者体内，以诱导机体产生特异性抗肿瘤免疫应答，或 通过改变固有免疫过程产生有效的杀伤性抗肿瘤应 答。正是由于上述的区别，使得肿瘤免疫治疗的疗 效与化疗药物相比出现客观缓解的比例较低。近年 来有肿瘤免疫治疗专家习惯使用微效（皂蚤灶燥则 则藻鄄 泽责燥灶泽藻）或混合疗效（皂蚤曾藻凿 则藻泽责燥灶泽藻）来评价那些按 照传统 宰匀韵或 砸耘悦陨杂栽 评价体系未达到客观有效 的标准但患者确实获益的临床病例［猿］。 员援 圆摇 疗效的延迟效应 化疗药物效应发挥迅速，在临床上给予员 耀 圆轮 化疗药物后看到的临床疗效可以直接预测完成全部 化疗后的治疗效果。因此在首次化疗给药几周 后出现明显的客观效应，如原位病灶的缩小和渗出 液的减少，提示患者在该治疗方案结束时会收到较 好的客观疗效。相反，如果在早期化疗后出现肿瘤 增大或新病变则意味着疾病进展，说明治疗失败，理 论上必须停止现有化疗方案并更换新的治疗方案。 肿瘤免疫治疗疗效的出现时间相比于化疗一般较 晚，而且有时可观察到已评定为 孕阅 的患者在继续 接受免疫治疗后出现疾病的改善［源鄄远］，这种情况被称 为肿瘤免疫治疗的延迟效应。 员援 猿摇 杂阅的临床意义 在化疗等常规治疗中，杂阅泛指肿瘤负荷增加或 减少但并未分别达到 孕阅 或 孕砸 的情况。在传统 宰匀韵或 砸耘悦陨杂栽 标准中，杂阅 通常持续时间短暂而 不能看到药物真正的抗肿瘤效应，因此并不符合客 观有效的标准。但在肿瘤免疫治疗中，越来越多的 临床资料显示，在应用靶向药物或抗体药物时患者 达到 杂阅可作为临床治疗有效（如 栽栽孕时间延长）的 潜在观察终点。正是基于上述研究报道，宰匀韵 和 砸耘悦陨杂栽标准对治疗有效的观察终点的解释在近几 年做了相应的修改，将使用上述药物后获得的长期 杂阅看作是药物起效的表现［苑鄄愿］。 圆摇 新的免疫治疗疗效评价标准（ 蚤皂皂怎灶藻鄄则藻造葬贼藻凿 则藻泽责燥灶泽藻 糟则蚤贼藻则蚤葬，蚤则砸悦）的内容和特点 摇 摇 学者们针对肿瘤免疫治疗的特点，对现有 宰匀韵 标准进行了相应修改并升级为免疫治疗疗效评价标 准。宰燥造糟澡燥噪 教授对该新标准的具体定义、指导原 则和临床应用进行了详细阐述，并在一项由 源愿苑 例 晚期黑素瘤患者参与的 悦栽蕴粤鄄源 特异性单抗（ 蚤责蚤造蚤鄄 皂怎皂葬遭）临床试验中，应用 蚤则砸悦 进行了疗效评价，以 全面探讨 蚤则砸悦的临床意义和可行性［员］。 圆援 员摇 蚤则砸悦的评价参数 对于 蚤则砸悦而言，可测量的新发病灶被计入总肿 瘤负荷并与基线肿瘤负荷进行比较，这一点与传统 的 宰匀韵标准完全不同。此外，对肿瘤直径的测量 从原先的每个器官 缘 个可测量病灶增加到每个内脏 器官 员园 个病灶或 缘 个皮肤病灶，将所有测量结果相 加以获得患者总肿瘤负荷并进行比较。蚤则砸悦 与传 统 宰匀韵标准的区别详见表 员。 圆援 圆摇 蚤则砸悦的效应评价 蚤则砸悦中的疗效评定是根据观察点比较总肿瘤 负荷与基线肿瘤负荷增加或减少的程度，并通过间 隔不少于 源 周的两个连续观察点进行重复确认来划 分。具体分为以下四类：蚤则悦砸———所有病变均完全 消失；蚤则孕砸———在连续的检测中，与基线肿瘤负荷相 比降低大于或等于 缘园豫；蚤则杂阅———并不符合 蚤则悦砸 和 蚤则孕砸的标准，并未出现 蚤则孕阅；蚤则孕阅———与基线肿瘤负 荷相比增加大于或等于 圆缘豫。 ·圆缘猿· 任秀宝，等援 肿瘤免疫治疗疗效评价的新标准 表 员摇 蚤则砸悦与传统宰匀韵标准的比较 项摇 摇 目摇 摇 宰匀韵标准 蚤则砸悦 新发现可测量病灶 （如≥缘 皂皂 伊缘 皂皂） 永远代表疾病进展（孕阅） 需要纳入总肿瘤负荷再评价是否是疾 病进展 新发现不可测量病灶 （如≤缘 皂皂 伊缘 皂皂） 永远代表疾病进展（孕阅） 不定义为疾病进展 悦砸 在间隔不少于 源 周的两次连续的观察点均 证实所有病灶消失 在间隔不少于 源 周的两次连续的观察 点均证实所有病灶消失 孕砸 在至少间隔 源 周的两次连续的观察点均证 实所有可测量的病灶直径较基线下降 缘园豫 及以上，未见新发病灶或其他病变进展 在至少间隔 源 周的两次连续的观察点 均证实总肿瘤负荷较基线肿瘤负荷下 降 缘园豫及以上 杂阅 在两次连续的观察点检测到病灶直径较基 线下降不足 缘园豫，或肿瘤直径增大不足 圆缘豫，未见新发病灶或其他病变进展 在两次连续的观察点证实总肿瘤负荷 较基线肿瘤负荷下降不足 缘园豫，或增加 不足 圆缘豫 孕阅 在任一观察点检测到病灶直径较基线增加 至少 圆缘豫，和（或）出现新发病灶，和（或）出 现其他病变进展 在至少间隔 源 周的两次连续观察点的 任一时间检测到总肿瘤负荷较基线肿 瘤负荷增加至少 圆缘豫 圆援 猿摇 蚤则砸悦的创新之处 蚤则砸悦的创新之处在于将可测量的新发病灶计 入总肿瘤负荷中，并且将其与基线肿瘤负荷进行比 较。在此新规定下，即使有新病变出现，只要总肿瘤 负荷并没有增加 圆缘豫以上，也可不认定为疾病进 展。与化疗不同，肿瘤免疫治疗后的短期肿瘤负荷 增加不一定是由于肿瘤生长所导致的，也可能是因 为暂时的免疫细胞浸润，而这种情况往往发生在出 现明显的抗肿瘤效应之前。此外，新病变的出现也 可能来源于那些原先无法用影像学检测发现的微小 肿瘤灶中大量 栽 淋巴细胞浸润所导致的局部炎症 反应。 根据 宰匀韵或 砸耘悦陨杂栽标准，在肿瘤治疗过程中 一旦发生 孕阅应立即停止治疗。而对于肿瘤免疫治 疗而言，如果肿瘤患者在初次评价时已达 蚤则孕阅，在病 情没有急剧恶化的情况下仍需继续治疗并进行二次 评价，因为肿瘤很有可能在 蚤则孕阅确定后 源 周内开始 缩小，只有连续两次评价肿瘤负荷均有增加，并且大 于 圆缘豫才被认定为 蚤则孕阅。而对于那些肿瘤负荷下 降缓慢，虽然超过 圆缘豫但不足 缘园豫的 蚤则杂阅 患者，蚤则鄄 砸悦认为他们同样属于临床获益人群。 猿摇 蚤则砸悦在肿瘤免疫治疗研究中应用的实例 猿援 员摇 实例的研究目的 在一项应用 蚤责蚤造蚤皂怎皂葬遭治疗晚期黑素瘤的多中 心Ⅱ期临床试验中，利用 蚤则砸悦 对疗效进行了评价。 悦栽蕴粤鄄源 可以和共刺激分子 月苑 结合从而抑制 栽 细 胞活化，因此设计者推测阻断 悦栽蕴粤鄄源 通路可以进 一步提高肿瘤患者的免疫反应，增加抗肿瘤效应 栽 细胞的数量。该研究共对 源愿苑 名晚期黑素瘤患者应 用 蚤责蚤造蚤皂怎皂葬遭进行 猿 项多中心Ⅱ期临床研究，猿 项 研究的代号分别是 悦粤陨愿源鄄园园愿、悦粤陨愿源鄄园圆圆 和 悦粤陨愿源鄄 园园苑，研究旨在评价单用 蚤责蚤造蚤皂怎皂葬遭在晚期黑素瘤患 者中的治疗效果和患者耐受性［怨］。 猿援 圆摇 实例的治疗方案 首先对黑素瘤患者进行诱导治疗（ 蚤责蚤造蚤皂怎皂葬遭 员园 皂早 辕 噪早，猿 周一疗程，共进行 源 个疗程），之后对符 合条件的患者进行维持治疗（ 蚤责蚤造蚤皂怎皂葬遭 员园 皂早 辕 噪早， 员圆 周为一疗程，从第 圆源 周开始）。评价指标包括总 生存率（ 燥增藻则葬造造 泽怎则增蚤增葬造，韵杂）、员 年生存率和患者耐 ·猿缘猿· 中国肿瘤生物治疗杂志，圆园员员 年 愿 月，员愿（源） 受性等。首次评价在 员圆 周时进行。研究数据显示， 约 远园豫的患者在第 圆圆 耀 圆源 周达到了 孕砸或 悦砸。对 在第 员圆 周之前已发生 孕阅 但并没有病情急剧恶化 的患者，继续 蚤责蚤造蚤皂怎皂葬遭治疗，并检测机体抗肿瘤效 果；而对于在 员圆 周时发生 孕阅 且药物不能耐受的患 者，终止 蚤责蚤造蚤皂怎皂葬遭治疗。 猿援 猿摇 实验的研究结果 Ⅱ期临床试验中大约 猿园豫的患者经 蚤责蚤造蚤皂怎皂葬遭 治疗后的第 员圆 周时出现 悦砸、孕砸 或 杂阅。在研究中 还发现，一些患者在出现 杂阅 之后的较长时间里肿 瘤负荷缓慢稳定地下降，并不断进步至 孕砸 甚至 悦砸。更有甚者，根据传统的 宰匀韵 标准，一些在第 员圆 周时出现 孕阅 的患者在未加用其他药物的情况 下，均出现了明显的抗肿瘤效应或 杂阅。所以，蚤责蚤造蚤鄄 皂怎皂葬遭发挥疗效通常在诱导期用药之后，有些患者 甚至出现在 孕阅 之后。因此，研究人员通过汇总所 有Ⅱ期临床试验数据，总结出应用 蚤责蚤造蚤皂怎皂葬遭 后的 源 种抗肿瘤反应类型：（员）现有可测量病灶中出现抗 肿瘤效应，未见新病变；（圆）杂阅，部分患者可在随后 出现缓慢而稳定的肿瘤负荷减低；（猿）在总的肿瘤 负荷增加时出现抗肿瘤效应，（源）在出现新病灶期 间或以后有总肿瘤负荷的降低。其中前两种抗肿瘤 反应类型已包括在传统 宰匀韵 标准中，而后两种则 是在肿瘤免疫治疗的 蚤则砸悦新标准中出现的。 上述试验结果表明，在 宰匀韵 标准下 怨援 苑豫 孕阅 患者在应用 蚤责蚤造蚤皂怎皂葬遭时可观察到明显的抗肿瘤效 应，提示对于那些早期总肿瘤负荷增加或出现新发 病灶的肿瘤患者而言，继续免疫治疗可产生明显的 临床效果。这一结论明显不同于以前采用传统 宰匀韵标准的分析结果，却与肿瘤免疫治疗的临床经 验非常吻合，这可能是由于传统 宰匀韵 标准忽视了 疾病进展肿瘤患者中某些数据，低估了发生 孕阅 后 再出现客观有效反应的可能性。这种情况在疗效快 速的细胞毒性药物等常规化疗中很少见，但在反应 相对滞缓的肿瘤免疫治疗中却并不鲜见。该项多中 心Ⅱ期临床试验的结果验证了在肿瘤免疫治疗中应 用 蚤则砸悦的合理性和可行性。 源摇 小摇 结 总之，对于像 蚤责蚤造蚤皂怎皂葬遭 这样能够诱导肿瘤消 退的免疫治疗药物，蚤则砸悦 能够对临床免疫治疗的抗 肿瘤效应作出更加准确和客观的评价，并且可以解 释为什么经 宰匀韵 标准认定为 孕阅 的患者能够长期 生存。对于那些不能引起肿瘤明显缩小的肿瘤免疫 治疗方案，蚤则砸悦 能够帮助评价其早期疗效，这与传 统标准相比有一定的进步。但值得一提的是，蚤则砸悦 标准尚不能全面概括所有的临床疗效类型，对于 蚤则杂阅的定义以及其他免疫治疗有效的标志等仍需要 进一步完善和开展更深入的研究。 ［参 考 文 献］ ［员］摇 宰燥造糟澡燥噪 允阅，匀燥燥泽 粤，韵’阅葬赠 杂，藻贼 葬造援 郧怎蚤凿藻造蚤灶藻泽 枣燥则 贼澡藻 藻增葬造怎葬鄄 贼蚤燥灶 燥枣 蚤皂皂怎灶藻 贼澡藻则葬责赠 葬糟贼蚤增蚤贼赠 蚤灶 泽燥造蚤凿 贼怎皂燥则泽：陨皂皂怎灶藻鄄则藻造葬贼藻凿 则藻泽责燥灶泽藻 糟则蚤贼藻则蚤葬［ 允］援 悦造蚤灶 悦葬灶糟藻则 砸藻泽，圆园园怨，员缘（圆猿）：苑源员圆鄄 苑源圆园援 ［圆］摇 匀燥燥泽 粤，孕葬则皂蚤葬灶蚤 郧，匀藻早藻 运，藻贼 葬造援 粤 糟造蚤灶蚤糟葬造 凿藻增藻造燥责皂藻灶贼 责葬则葬鄄 凿蚤早皂 枣燥则 糟葬灶糟藻则 增葬糟糟蚤灶藻泽 葬灶凿 则藻造葬贼藻凿 遭蚤燥造燥早蚤糟泽［允］援 允 陨皂皂怎灶燥贼澡藻则， 圆园园苑，猿园（员）：员鄄员缘援 ［猿］摇 砸蚤遭葬泽 粤，悦澡皂蚤藻造燥憎泽噪蚤 月，郧造葬泽责赠 允粤援 阅燥 憎藻 灶藻藻凿 葬 凿蚤枣枣藻则藻灶贼 泽藻贼 燥枣 则藻泽责燥灶泽藻 葬泽泽藻泽泽皂藻灶贼 糟则蚤贼藻则蚤葬 枣燥则 贼怎皂燥则 蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠［允］？悦造蚤灶 悦葬灶糟藻则 砸藻泽，圆园园怨，员缘（圆猿）：苑员员远鄄苑员员愿援 ［源］摇 增葬灶 月葬则藻灶 晕，月燥灶灶藻贼 酝悦，阅则佴灶燥 月，藻贼 葬造援 栽怎皂燥则葬造 葬灶凿 蚤皂皂怎灶燥鄄 造燥早蚤糟 则藻泽责燥灶泽藻 葬枣贼藻则 增葬糟糟蚤灶葬贼蚤燥灶 燥枣 皂藻造葬灶燥皂葬 责葬贼蚤藻灶贼泽 憎蚤贼澡 葬灶 粤蕴灾粤悦 增蚤则怎泽 藻灶糟燥凿蚤灶早 酝粤郧耘 葬灶贼蚤早藻灶泽 则藻糟燥早灶蚤扎藻凿 遭赠 栽 糟藻造造泽［允］援 允 悦造蚤灶 韵灶糟燥造，圆园园缘，圆猿（猿缘）：怨园园愿鄄怨园圆员援 ［缘］摇 运则怎蚤贼 宰匀，增葬灶 韵躁蚤噪 匀匀，月则蚤糟澡葬则凿 灾郧，藻贼 葬造援 孕澡葬泽藻 Ⅰ 辕Ⅱ 泽贼怎凿赠 燥枣 泽怎遭糟怎贼葬灶藻燥怎泽 葬灶凿 蚤灶贼则葬凿藻则皂葬造 蚤皂皂怎灶蚤扎葬贼蚤燥灶 憎蚤贼澡 葬 则藻糟燥皂遭蚤灶葬灶贼 酝粤郧耘鄄猿 责则燥贼藻蚤灶 蚤灶 责葬贼蚤藻灶贼泽 憎蚤贼澡 凿藻贼藻糟贼葬遭造藻 皂藻贼葬泽贼葬贼蚤糟 皂藻造葬灶燥皂葬 ［允］援 陨灶贼 允 悦葬灶糟藻则，圆园园缘，员员苑（源）：缘怨远鄄远园源援 ［远］摇 阅蚤 郧蚤葬糟燥皂燥 粤酝，阅葬灶蚤藻造造蚤 砸，郧怎蚤凿燥遭燥灶蚤 酝，藻贼 葬造援 栽澡藻则葬责藻怎贼蚤糟 藻枣鄄 枣蚤糟葬糟赠 燥枣 蚤责蚤造蚤皂怎皂葬遭，葬灶 葬灶贼蚤鄄悦栽蕴粤鄄源 皂燥灶燥糟造燥灶葬造 葬灶贼蚤遭燥凿赠，蚤灶 责葬鄄 贼蚤藻灶贼泽 憎蚤贼澡 皂藻贼葬泽贼葬贼蚤糟 皂藻造葬灶燥皂葬 怎灶则藻泽责燥灶泽蚤增藻 贼燥 责则蚤燥则 泽赠泽贼藻皂蚤糟 贼则藻葬贼皂藻灶贼泽：悦造蚤灶蚤糟葬造 葬灶凿 蚤皂皂怎灶燥造燥早蚤糟葬造 藻增蚤凿藻灶糟藻 枣则燥皂 贼澡则藻藻 责葬贼蚤藻灶贼 糟葬泽藻泽［ 允］援 悦葬灶糟藻则 陨皂皂怎灶燥造 陨皂皂怎灶燥贼澡藻则，圆园园怨，缘愿（愿）：员圆怨苑鄄 员猿园远援 ［苑］摇 砸葬贼葬蚤灶 酝允，耘糟噪澡葬则凿贼 杂郧援 孕澡葬泽藻Ⅱ 泽贼怎凿蚤藻泽 燥枣 皂燥凿藻则灶 凿则怎早泽 凿蚤则藻糟贼鄄 藻凿 葬早葬蚤灶泽贼 灶藻憎 贼葬则早藻贼泽：陨枣 赠燥怎 葬则藻 枣葬扎藻凿，贼燥燥，贼澡藻灶 则藻泽蚤泽贼 砸耘悦陨杂栽 ［允］援 允 悦造蚤灶 韵灶糟燥造，圆园园源，圆圆（圆圆）：源源源圆鄄源源源缘援 ［愿］摇 阅燥怎早葬灶 酝，阅则葬灶燥枣枣 郧援 陨皂皂怎灶藻 贼澡藻则葬责赠 枣燥则 糟葬灶糟藻则［允］援 粤灶灶怎 砸藻增 陨皂皂怎灶燥造，圆园园怨，圆苑：愿猿鄄员员苑援 ［怨］摇 韵’阅葬赠 杂允，酝葬蚤燥 酝，悦澡蚤葬则蚤燥灶鄄杂蚤造藻灶蚤 灾，藻贼 葬造援 耘枣枣蚤糟葬糟赠 葬灶凿 泽葬枣藻贼赠 燥枣 蚤责蚤造蚤皂怎皂葬遭 皂燥灶燥贼澡藻则葬责赠 蚤灶 责葬贼蚤藻灶贼泽 憎蚤贼澡 责则藻贼则藻葬贼藻凿 葬凿增葬灶糟藻凿 皂藻造葬灶燥皂葬：粤 皂怎造贼蚤糟藻灶贼藻则 泽蚤灶早造藻鄄葬则皂 责澡葬泽藻 Ⅱ 泽贼怎凿赠［ 允］援 粤灶灶 韵灶糟燥造，圆园员园，圆员（愿）：员苑员圆鄄员苑员苑援 ［收稿日期］摇 圆园员员 原 园缘 原 圆圆 ［修回日期］摇 圆园员员 原 园远 原 员园 ［本文编辑］摇 王摇 莹 ·源缘猿·