结缔组织病

null免疫、结缔组织病免疫、结缔组织病北京大学第一医院儿科 黄建萍讲课内容讲课内容免疫缺陷病 Immunodeficiency Diseases 川崎病Kawasaki Disease 皮肤粘膜淋巴结综合征 Mucocutaneous lymphnode Syndrome 免疫缺陷病 Immunodeficiency Diseases 小儿免疫系统的发育及特点小儿免疫系统的发育及特点免疫系统构成：免疫器官、免疫细胞和免疫分子 免疫器官 免疫细胞 免疫分子 中枢 周围 膜型分子 分泌型分子 胸腺 脾脏 干细胞系 T细胞抗原 免疫球蛋白分子 骨髓 淋巴结 淋巴细胞系 识别受体（TCR） 粘膜免疫系统 单核吞噬细胞系 B细胞抗原 补体分子 其它免疫细胞 识别受体（BCR） 分化抗原 皮肤免疫系统 粒细胞系 主要组织相容性 细胞因子 肥大细胞系 分子（MHC） 红细胞 血小板 其它受体分子 null免疫系统功能：免疫应答 构成肌体防御机制：体液、细胞免疫 吞噬、补体系统null免疫系统发育: 胚胎早期开始，出生时尚未发育完善 小儿（尤其婴幼儿）处于生理免疫低下状态 随年龄的增长趋于成熟特异性细胞免疫（T细胞免疫）特异性细胞免疫（T细胞免疫）胸腺thymus： T细胞成熟的场所 第3、4对咽囊上皮细胞 ↓ 胚6周 胸腺雏形 ↓ 胚8周 出现淋巴细胞 ↓ 胚10周 皮、髓质形成 ↓ 出生时重10~15g (X-ray: + ） ↓ 3~4岁(X-ray: -) 6~13岁 30g 20岁 20g 逐渐萎缩 老年 10gnullT Cell： 标志： CD3 亚群： CD4----与 T辅助/诱导活性相关 CD8----与 T抑制/细胞毒性相关 CD4+T细胞：与表达MHC II的细胞结合 Th1：炎症性T细胞。分泌IL-2，IFN- ，IL-12等，活化巨噬细 胞----- 细胞免疫/迟发性超敏反应，杀死胞内菌 Th2：辅助性T细胞。分泌IL-4，5，10等，辅助B细胞产生抗体--- --体液免疫 CD8+T细胞： Tc：杀伤性T细胞。与表达MHC I和抗原肽片段的细胞结合，与 抗病毒、肿瘤免疫及移植排斥反应有关 Ts：抑制性T细胞。抑制Th和B细胞 null小儿特点： 13周胚龄：出现排斥反应和增殖反应 40周胚龄：具备对各种Ag的特异性细胞免疫应答 足月儿：外周血T细胞绝对计数达成人水平 CD4主导， CD4/CD8比值升高，2岁达成 人水平 cytokines均明显低，约3岁达成人水平特异性体液免疫（B细胞免疫）特异性体液免疫（B细胞免疫）骨髓bone marrow： B Cell成熟的场所 胚胎9周骨髓中出现，成熟后可移居周围淋巴器官 lymph nodes：颈、肠系膜淋巴结发育最早：胎龄10周 腹股沟淋巴结：出生时已扪及 扁桃体tonsils：2岁后增大，6~7岁再大 12~13岁淋巴结发育达顶点 标志：CD19，20，21 作用：对Ag刺激产生Ab（免疫球蛋白）--体液免疫 null免疫球蛋白（Immunoglobin, Ig) B Cell的产物，为具有抗体活性的球蛋白 分为：IgG, IgA, IgM, IgD, IgE 五类 小儿特点： 胎儿：Ag刺激B细胞可产生相应IgM抗体 >生后3月：出现有效的IgG抗体应答 2岁：分泌IgG的B细胞发育达成人 5岁：分泌IgA的B细胞发育达成人nullIgG：唯一可通过胎盘的Ig 出生时水平最高的Ig （近母体水平，脐血IgG可超出10%） 亚型 比例 T1/2 达成人水平 作用 G1 (70%) 3w 5~6岁 蛋白质Ag（病毒、细菌、外毒素） G2 (20%) 3w 14岁 多糖Ag（肺炎球菌/流感杆菌荚膜抗原） G3 (7%) 7~8d 10岁 G4 (3%) 3w 14岁 过敏？ nullIgM: 不能通过胎盘 出生时<0.01g/L （若>0.2~0.3g/L，说明宫内已受非己Ag刺激， 或宫内感染，但特异性差） 最早达成人水平的Ig（男3岁，女6岁）nullIgA: 不能通过胎盘 出生时含量极低(<0.05g/L)，增高提示宫内感染 少年时期达成人水平 分泌型IgA---粘膜局部抗感染的重要因素，母乳中 获取 生后2-3周唾液和泪中可测到 2-4岁达成人nullIgD: IgE: *难过胎盘 *难过胎盘，母乳？ *出生时含量极微 *出生时含量极微 *5岁达成人水平的20% *7岁达成人水平 *生物作用不清 *引起I型变态反应Ab 非特异性免疫 非特异性免疫吞噬系统phagocytic system： 单核细胞(monocytes)：源于骨髓干细胞，并能分化为 定植于组织中的 巨噬细胞(macrocytes) 中性粒细胞(neutrocytes) 功能：分泌细胞因子，抗原呈递，效应细胞 新生儿期趋化性和粘附功能、吞噬和杀伤功能低下null补体系统 (complment system)： 由肝脏细胞合成的20余种血清蛋白组成 功能：具有放大特异性细胞免疫、体液免疫及吞噬作用的效用，并可产生炎症反应 出生时血补体成分相当成人的50~60% 生后6~12月达成人水平免疫缺陷病概念免疫缺陷病概念 指免疫系统的器官、细胞、分子等构成成分发生缺陷(发育异常、其他因素影响），引起免疫应答缺如或降低，导致一种或多种免疫功能障碍的一组病症。 免疫缺陷病分类：免疫缺陷病分类：原发性免疫缺陷病 (primary immunodeficiency diseases) 继发性免疫缺陷病 (Secondary immunodeficiency diseases)null原发性免疫缺陷病 Primary immunodeficiency diseases概念概念 是一组因免疫系统先天发育不全、大多与遗传有关的疾病。 病因： 尚不清楚 ①遗传因素（基因定位） ②宫内感染（TORCH感染引起发育障碍) ③其他(母体、理化…） PID临床特征：反复感染 提示PID的临床表现： 慢性或反复感染 反复脓肿，败血症，脑膜炎 不常见的机会菌感染 慢性念珠菌病 慢性腹泻 对治疗反应不完全 生长发育障碍 疫苗相关脊髓灰质炎 播散性BCG感染 家族中有类似病例 临床疑似病例诊断诊断1、病史： 反复感染、生长发育障碍及活疫苗播散感染（脊灰、麻疹、水痘、BCG）等 相关的免疫性疾病：自身免疫性疾病、肿瘤、过敏 阳性家族史：母系男性严重致命感染—X连锁，如SCID 2、体检：淋巴结、扁桃腺缺乏 3、特殊体征：表 3、病原学：表 4、X-ray：胸腺和腺样体 null 病原 免疫缺陷 细菌Bacteria: 肺炎球菌Pneumococcus 抗体 流感嗜血杆菌Hemophilus influenzae 抗体 葡萄球菌Staphylococcus 中性粒细胞 脑膜炎球菌Meningococcus 补体 沙门氏菌Salmonella Th1细胞因子（IL-12， IFN- ） 或中性粒细胞 假单胞菌Pseudomonas 中性粒细胞 分支杆菌Mycobacteria(typical/atypical) Th1细胞因子 原虫Protozoa 隐孢子虫属Cryptosporidium T细胞 兰伯贾第虫Giardia lamblia 抗体 霉菌Fungi 白色念珠菌Candida albicans T细胞/中性粒细胞 曲霉Aspergillus 中性粒细胞 卡氏肺囊虫yPneumocytis carinii CD40配体，T细胞 病毒Viruses 肠道病毒Enteroviruses(poliovirus,echovirus) 抗体 疱疹病毒Herpes viruses(EBV,CMV) T细胞 其它Other 支原体Mycoplasma 抗体null 排除非免疫缺陷病 反复感染可能由于： 增加暴露在病菌中的机会：人员携带金黄色葡萄球菌，父母吸烟呼吸道带菌 解剖异常：气管、尿道等梗阻 过敏： 反复呼吸道疾病易与反复感染混淆。无发热，湿疹病史，家族过敏史，季节或暴露特性，扩张剂治疗有效 其它： 胃食道反流，气管食管漏，正常解剖屏障破坏（烧伤，剥脱性皮炎）免疫功能检查免疫功能检查1、T细胞： 外周淋巴细胞计数：<1.2x109/L（婴儿< 3.0x109/L）为异常 皮肤迟发型超敏反应 (TH1) (PPD, SK-SD ,腮腺炎疫苗,白色念珠菌素,白喉类毒素…) 0.1ml 皮内，48~72hr 阳性：硬结≥5mm T cell及亚群：总T细胞：CD3外周血单个核细胞的70% CD4(Th), CD8(Ts) CD4/CD8： <1 细胞免疫被抑制 T Cell增殖试验（淋巴细胞转化试验）：PHA, ConA, PPD等Ag刺激下的淋巴细胞增殖情况及分泌的细胞因子水平null2、B细胞： 血Ig测定：IgG、A、M、E。不同年龄各有其正常值 Ab检测： 天然抗体，抗-A、B、AB同种血凝素(IgM)：>1岁非AB血型， <1:4为异常 ASO(IgG)：>2岁，<1:10提示抗体缺陷 预防接种后Ab：白百破2周后测定抗白喉或破伤风抗体滴度 注入新抗原（流感杆菌多糖抗原）：观察相应抗体水平 B cell检测： CD19，CD20，CD21---B cell计数，外周血单个核细胞的20% null3、吞噬作用检测： 中性粒细胞：<1.0x109/L 硝基四唑氮蓝NBT还原试验：阴性，慢性肉芽肿病 WBC化学发光试验 WBC趋化试验：高IgE综合征，中性粒细胞缺陷等时下降 中性粒细胞表面粘附分子CD18：白细胞粘附缺陷时下降或缺乏 4、补体检测： 血C3，C4测定 总补体溶血力(CH50)测定 5、其他：染色体检查（DiGeorge综合征22q11缺失） （产前）基因分析…原发免疫缺陷病分类原发免疫缺陷病分类抗体缺陷病 细胞免疫缺陷病 抗体和细胞免疫联合缺陷病 原发性非特异性免疫缺陷病WHO分类WHO分类抗体缺陷为主的免疫缺陷 联合免疫缺陷病 其它已定义的免疫缺陷综合征 吞噬细胞功能缺陷 补体缺陷 其它（高IgE综合征，慢性粘膜皮肤念珠菌病） 一. 抗体缺陷为主的免疫缺陷 Predominantly antibody deficiencies 一. 抗体缺陷为主的免疫缺陷 Predominantly antibody deficiencies 占50% 可能因B Cell本身发育障碍，也可能是正常B Cell不能接受有缺陷的Th细胞的协调信号刺激所致 null 疾病 功能缺陷 病 因 全丙种球蛋白低下血症(Ig<3~4g/L) X连锁无丙种球蛋白血症 Ab 酪氨酸激酶基因突变 普通变异型低丙种球蛋白血症 Ab 6p21.3 婴儿暂时性低丙种球蛋白血症 无， Ig低 ？ 选择性Ig缺陷病 选择性IgA缺陷 (分泌型）IgA抗体 6号染色体HLA位点？ 选择性IgM缺陷 IgM抗体 T & B cell? 选择性IgG亚类缺陷 ≥1种IgG亚类抗体 IgG重链稳定区基因？ X-连锁无丙种球蛋白血症 X-linked agammaglobulinemia, XLA Bruton病X-连锁无丙种球蛋白血症 X-linked agammaglobulinemia, XLA Bruton病病因：B cell胞浆内Bruton酪氨酸激酶基因btk突变(Xq21.3-22) 临床特点： 男孩，生后4~12月发病 半数阳性家族史 反复感染 荚膜细菌，呼吸道（窦炎，耳炎，肺炎，支气管扩张症） 10%可有败血症、脑膜炎、骨髓炎。 肠道病毒：疫苗相关脊髓灰质炎，严重埃可病毒脑膜脑炎 慢性腹泻：兰伯贾第虫 大关节慢性关节炎（类风关）：诊断延迟、无Ig替代的患儿中1/3null体检：慢性消耗体质、贫血、 淋巴结、脾脏不大，扁桃体/腺样体/淋巴结小/缺如 血检：外周血B cell缺乏，T cell数及功能正常 血清Ig<2~2.5g/L，IgG<1g/L，IgA、IgM小于成人的1% 同种血凝素及疫苗后抗体缺乏 治疗：早期IVIG （200mg~400mg/kg, q3~4w----IgG10g/L) 营养、卫生、锻炼、心态 普通变异型低丙种球蛋白血症 Common variable immunodeficiency，CVID普通变异型低丙种球蛋白血症 Common variable immunodeficiency，CVID病因不清 男女均可发病，（6岁前好）年长儿或青年人 基本临床表现和易感菌种与XLA相似，但比XLA轻 慢性腹泻，吸收不良（兰伯贾第虫感染）更常见 易患自身免疫性疾病 恶性病 10% 家族中选择性IgA或IgG缺乏或自身免疫病发生率高 体检：扁桃体、淋巴结有 化验：外周血存在B细胞 血IgG<5g/L，IgA、IgM<0.5g/L 通常有自身抗体：类风湿因子，抗RBC抗体 治疗：IVIG，控制感染，治疗自身免疫病及肿瘤婴儿暂时性低丙种球蛋白血症 Transient hypogammoglobulinemia of infancy，THI婴儿暂时性低丙种球蛋白血症 Transient hypogammoglobulinemia of infancy，THI由于延迟Ig合成导致生理性低丙球血症异常延长：正常2~3月内无IgG合成，4~6月婴儿Ig低 男女均可，6月后反复呼吸道病毒和细菌感染，不危及生命，罕见皮肤和脑膜 可有食物过敏 化验：B、T细胞数及功能正常 血Ig<4g/L，IgG<2.5g/L，但疫苗反应正常 生长发育好，3~4岁自然缓解，不用IVIG选择性IgA缺乏 Selective IgA deficiency选择性IgA缺乏 Selective IgA deficiency常见，男女均可 大多数无症状 少数表现为呼吸道、胃肠道疾病，过敏和自身免疫病 可能合并IgG2缺乏 血IgA<0.1g/L，IgG、IgM正常 不用IVIG 避免输血及血制品：易引起严重过敏反应null选择性IgG亚类缺陷 IgG subclass deficiencies 常见IgG2缺乏，反复耳炎、窦炎，40%肺炎，反复腹泻 虽反复感染，但IgG接近正常 亚类异常 多糖疫苗接种后无抗体产生 治疗：预防性抗生素 选择性IgM缺陷 Selective IgM deficiency 常有严重细菌感染，G-菌引起的败血症、脑膜炎 轻者也可无症状 血IgM<0.2g/L二. 联合免疫缺陷病 Combined immunodeficiency，CID二. 联合免疫缺陷病 Combined immunodeficiency，CID 是指由T细胞、B细胞功能同时缺陷所引起的一组原发性免疫缺陷病。 发病机制复杂，多以T细胞缺陷为主 疾病 功能缺陷 病因 严重联合免疫缺陷病 T cell 和 Ab x连锁的SCID 伴吞噬功能缺陷 链基因突变(Xq13.1) 常隐遗传的SCID Jak3缺陷(19p13.1) Rag1/Rag2缺陷(11p13) IL-7受体 链缺陷(5p13) 嘌呤补救途径疾病所致SCID 嘌呤核苷酸磷酸化酶 PNP基因突变(14p13.1) 缺乏症(AR) 腺苷脱氨酶缺陷 腺苷脱氨酶(20q13.11) 严重联合免疫缺陷病 Severe combined immunodeficiencies，SCID严重联合免疫缺陷病 Severe combined immunodeficiencies，SCIDX-linked SCID：最常见， 链基因突变(Xq13.1)， 链是IL-2，4，7，9，15共同成分之一 T、NK细胞发育障碍，B细胞正常 Autosomal recessive SCID ： Jak3-----无T、NK细胞，B细胞正常 IL7-------无T细胞，NK、B细胞正常 RAG1，2—T、B、NK均异常 临床：3~6月开始严重或反复感染 生长发育落后，持续口腔霉菌感染，慢性腹泻 机会菌（CMV、卡氏肺囊虫）感染 水痘、麻疹、腺病毒可导致致命感染，轮状病毒感染持续并播散 化验：淋巴细胞减少，低Ig，X线胸腺影无 治疗：骨髓移植，不能接受疫苗，所有血制品应被照射防移植物抗宿主 反应嘌呤补救途径疾病所致SCID SCID caused by disordes of the purine salvage pathyway嘌呤补救途径疾病所致SCID SCID caused by disordes of the purine salvage pathyway嘌呤核苷酸磷酸化酶（Purine nucleoside phosphorylase，PNP）缺乏症 T细胞缺乏，B细胞和Ig正常/降低，NK细胞可增多 婴儿早期可正常，晚期出现疫苗后致命性感染 严重细菌和病毒感染 2/3神经系统异常（痉挛、偏瘫、发育迟缓等） 1/3自身免疫溶贫、血小板减少 腺苷脱氨酶（Adenosine deaminase，ADA）缺陷 生后几个月（6月~2岁）开始反复感染 可有骨骼发育异常 明显淋巴细胞减少，T、NK、B均明显异常 诊断：RBC中ADA活性减低，血、尿中脱氧腺苷和三磷腺苷升高 治疗：骨髓移植，酶替代，基因治疗三. 其它已定义的免疫缺陷综合征 Other well defined immunodeficiency sromes三. 其它已定义的免疫缺陷综合征 Other well defined immunodeficiency sromesWiskott-Aldrich Syn.湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征 单基因病， (Xp11.23)突变 WAS蛋白在淋巴细胞和血小板的细胞骨架重新组合中起关键作用 血小板减少伴小血小板：6月内出血，严重出血导致死亡 湿疹 化脓和机会菌感染：2岁内，耳炎、肺炎、脑膜炎、败血症 卡氏肺囊虫、疱疹病毒 淋巴瘤和白血病高危，自免溶贫、关节炎 化验：Plt减少，骨髓巨核细胞数↑/N（无效生成） T cell数量↓，功能减低 血IgM↓IgA↑IgE ↑IgG ↓/N， B cell数量↑ 多糖抗原免疫力低 治疗：骨髓移植，或脾切除，每2~3周IVIGnullDiGeoge syndrome，DGS胸腺发育不全：22q11 胸腺发育不全 低钙血症：甲旁低 先天性心脏病 面部畸形（短人中,宽眼距,小下颌,低耳位） 男女均可 化验：免疫功能正常-----SCID T细胞减少，功能减低 Ig正常 nullAtaxia-telangiectasia，AT（共济失调毛细血管扩张综合征） 基因突变(11q22.3) 小脑共济失调：进行性，10~12岁前不能行走 眼结膜和皮肤毛细血管扩张：3~6岁前 反复呼吸道感染 各种免疫缺陷 T、B细胞均异常 治疗：无特效 null原发性吞噬细胞缺陷病(18%) Defects of phagocytic cell functions 1岁内反复脓肿和其它感染 慢性肉芽肿病Chronic granulomatous disease，CGD 白细胞粘附缺陷Leucocyte adhesion deficiency，LAD 原发性补体缺陷病(2%) Complement deficiencies C3缺乏--其感染似抗体缺陷病 C2,C4缺乏--多有SLE, MPGN表现 C5,C6,C7缺乏---对脑膜炎双球菌 和淋球菌易感 治疗：抗生素控制感染和加强支持疗法PID临床治疗原则PID临床治疗原则1、保护性隔离，减少与感染原的接触 2、使用抗生素清除或预防细菌、真菌感染 3、设法进行免疫替代或免疫重建 免疫替代 Gammaglobuline，补充IgG(IVIG)，特异性免疫血清(SIG)、血浆-----对T细胞及吞噬细胞缺陷无效 洗涤RBC替补ADA（腺苷脱氨酶） 细胞因子(转移因子、胸腺素）可能改善CID、WAS症状 免疫重建：采用正常细胞或基因片段植入病患体内，使之发 挥其功能，持久纠正缺陷。 胸腺组织移植（胎儿组织，体外细胞培养）治疗CID 干细胞移植（骨髓，脐血，胎肝 外周血？）治疗SCID 基因治疗（基因转化） null 预防： 遗传咨询，检出致病基因携带者 计划生育指导 羊水细胞基因检测继发性免疫缺陷病 Secondary immunodeficiency diseases继发性免疫缺陷病 Secondary immunodeficiency diseases 生后因某些疾病、理化因素等引起的暂时或持续性损害所导致的免疫功能减退和异常被称之为SID SID的发生率远高于PID SID病因：SID病因： 疾病：感染：细菌、病毒(HIV)、真菌、寄生虫 营养紊乱：Fe, Zn, VitA缺乏症、肥胖… 染色体异常，酶缺陷病，尿毒症… 肿瘤和血液病，自身免疫病 物理因素：放射线辐射，外伤… 化学因素：多种药物 （免疫抑制剂，糖皮质激素，抗惊药） 生物因素：新生儿/早产儿，衰老，nullSID治疗原则： 1、治疗原发病，停用免疫抑制剂 2、去除其他免疫抑制因子 3、暂时性免疫替代疗法获得性免疫缺陷综合征 (acquired immunodeficiency syndrome, AIDS)获得性免疫缺陷综合征 (acquired immunodeficiency syndrome, AIDS)1981年确认AIDS的病因为：HIV（属逆转录慢病毒） 流行病学： 全球(2003)： 4千万人 发生率：16,000人/天 相当 11人/分 北京(Nov 29,2003)： HIV感染者 1561人，(全国7th) 年增长率 50% 性传播：46% （异性35%， 同性11%） M>F , IV为主 儿童AIDS特点儿童AIDS特点传染途径：性、血液（输血或血制品）、母婴间（胎盘、产程中、母乳）（<13岁80~90%为母婴传播）3种途径。 国内一项高流行地区儿童HIV/AIDS调查报告 高危母亲 子女人数 (0~14yrs) 人群数 208 159 HIV-Ab(+) 86(41.3%) 37 AIDS/垂直传播 32/22(68.8%) 12(死4) asym/垂直传播 54/11(20.4%) 15 *垂直传播率33/86(38.4%) 不知情怀孕率93.9% *37患儿感染途径：垂直传播33，输血3，医源性1。 《中华儿科杂志》2003;41(8):586-9 null临床特点： 感染（慢性/反复 或 重症致命；肺炎、败血症，慢性鼻窦炎等） 机会性感染：卡氏肺囊虫肺炎（婴儿重，死亡率高） 念珠菌性食道炎（吞咽困难，体重减轻） 淋巴样间质肺炎 生长迟缓，淋巴结、肝脾肿大 肿瘤不常见 血检：急性期和无症状：WBC(N或↓), CD4/CD8>1 有症状：Hb(↓), Rec(无升高)， L(↓), CD4/CD8<1, B细胞正常、Ig(↑/N) HIV-Ab(+)：感染后2~3月出现（ELISA，Western blot） ————上报CDC登记、确诊 治疗：尚无满意疗效的药物 抗病毒、抗感染和抗肿瘤治疗 改善免疫功能：免疫刺激剂IL-2、干扰素等 预防：可防之症（Nov24,2003 CCTV-1) 严格禁止高危人群献血，必须除外HIV抗体阳性者 加强宣教，育龄妇女自我保护 HIV抗体阳性母亲抗HIV药物，减少母婴传播 预后：围生期感染：15~25%数月内发病，1~5岁死亡 少数可存活几年或更长 最初发病年龄和CD4水平是主要影响预后因素。