动脉粥样硬化的临床用药

第22章动脉粥样硬化的临床用药p274秦大莲Departmentofpharmacology概述（了解）概念AS的形成过程治疗AS常用药物（掌握）抗AS药的新趋向（了解）调节血脂药扩张血管药抗血小板药Briefdescription危险因素A冠心病、心肌梗死脑血栓、脑梗死间歇性跛行一、动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)概念AS㈠危险因素传统危险因素血脂代谢障碍高血压糖尿病肥胖非传统的危险因素高同型半胱氨酸血症雌激素减少慢性感染内分泌平衡失调甘油三酯（triglyceride,TG）胆固醇（cholesterol,Ch）磷脂（phosphatide,PHL）游离脂肪酸(freefattyacid,FAA)特点：不溶于水1、血脂载脂蛋白（apolipoprotein,Apo+脂蛋白（溶于血浆运输和代谢）胆固醇酯（CE）游离胆固醇（FC）TCCMVLDLLDLHDL按脂蛋白密度高低ApoApo-AI、Apo-AII、Apo-IV、Apo-B100、Apo-B48Apo-CII、Apo-CⅢ、Apo-E、Apo-H、Apo-J和Apo(a)⑴提供脂蛋白结构，转运脂类物质⑵活化相关的酶⑶与细胞膜受体结合⒈种类——二十余种⒉主要功能临床意义较为重要且认识比较清楚的有(11种)Apo-AIApo-AIIApo-B48TGCECMApo-B100Apo-CIIApo-ETGTCVLDLLDLApo-B100Apo-ECHHDLApo-AIApo-AIICELCAT激活ApoA-ⅠApoA-Ⅱ抑制LpLApoC-Ⅱ激活ApoC-Ⅲ抑制催化HDL中的CHCEVLDL中的TG水解与细胞膜受体结合——作为脂蛋白受体的识别标记ApoA-Ⅰ识别——HDL-RApoB100、ApoE识别——LDL-R2、脂蛋白代谢⑴脂蛋白的正常代谢⑵脂蛋白的代谢失常高脂蛋白血症↓AS↓心血管疾病(冠心病)①外源性CM代谢（+）加入肝Ch库A-ⅠC-Ⅱ形成HDL缺陷CM↑家族性高乳糜微粒血症（Ⅰa）Ch↑(－)LDL-R合成、达LDL-C代谢↓高Ch血症（Ⅱa）②VLDL的代谢VLDL肝内TGVLDL肝外异常Ⅲ型高脂蛋白血症/β型脂蛋白血症LPLIDLFAA储存脂肪心肌、骨骼肌氧化50%带入肝cell＋R50%HTGLLDL异常脂蛋白血症IDL上APOE异常干扰IDL与R结合β-VLDLIDL血内潴留HDLapoC磷酯Ch②内源性VLDL的代谢异常脂蛋白血症(Ⅲ)×Ⅲ型高脂蛋白血症HDLapoC磷酯Ch＋CM↑混合型高TG血症（Ⅴ）（－）TG↑↑家族性高TG血症（Ⅳ）③LDL的代谢LDL+R→LDL-R2/3内吞入cellR(再循环)LDLCh氨基酸LPL结构变异R异常LDL-R不能进入细胞不能清除Ch家族性高Ch血症（Ⅱa）1/3＋清道夫R清除R缺陷VLDL生成↑复合性高脂蛋白血症（Ⅱb）结构变异R异常家族性高Ch血症（Ⅱa）家族性高脂蛋白a血症变异③LDL的代谢注意：年龄↑→LDLR合成↓→血内LDL-C↑老年人易发生高胆固醇血症某些激素(雌激素/甲状腺激素)→LDLR↑有利于胆固醇水平降低肝内FreeCh升高LDLR合成↓经HMG-CoA还原酶合成Ch↓维持血内胆固醇水平Ch清除↓④HDL的代谢逆向转运Ch（外周→肝）当血内HDL↑→Ch排除↑HDL颗粒(不含ChE)释放入血R从HDL夺取ChER将ChE输送至肝细胞排入胆汁/生成胆汁酸Ch排出ChE-RHDL(血液内)＋R(肝)（10%）CETPVLDLLDLIDL清除70%将CE转移至④HDL的代谢70%10%+肝上RLCATCMVLDL代谢烟酸（+）脂蛋白的代谢失常CM↑VLDL↑LDL↑家族性高Ch血症高CM血症Ⅲ型高脂蛋白血症高脂血症HDL↓AS→冠心病?混合型高TG血症IDL↑家族性高TG血症Ⅱb家族性高Lp(a)血症高脂蛋白血症的分型及其特征类型临床名称主要缺陷脂蛋白血脂Ⅰ家族性高CM血症LPL、ApoC-ⅡCM↑TC↑TGⅡa家族性高TC血症LDL-RLDL↑TCⅡb复合性高脂血症LDL-R缺陷LDL↑TCTGVLDL生成↑VLDL↑Ⅲ家族性高脂血症Apo-EIDL↑TCTGⅣ家族性高TG血症LPL活性↓VLDL↑TGⅤ混合性高TG血症LPL活性(－)CM↑TC↑TGLPL缺陷VLDL↑Ⅵ家族性高Lp(a)血症HDL↓二、AS形成过程危险因素MC向VEC粘附损伤血管内皮炎症反应MC进入内皮下MФ清道夫ROx-LDL＋MФ→泡沫cell以Ch为核心的脂纹沉积于内膜下间隙脂肪条纹PL内皮cellMФASCytokine促生长因子胶原合成酶血管平滑肌cell脂蛋白的种类与炎症的关系HDLLDLVLDL、IDL、>30nm20–22nm强效的致炎物质9–15nm强效的抗炎物质apoA-IapoA-IIapoEapoBapoE实质:AS是一种慢性炎症反应。三、抗动脉粥样硬化的药物调节脂蛋白的药物抗血小板药扩张血管药主要降低VLDL及TG主要降低LDL和TC促进LDL清除(抗氧化剂)考来烯胺+胆汁酸→胆汁酸重吸收↓→肝内Ch转化↑→肝内Ch↓→LDLR活性↑→LDL-Ch经受体进入肝细胞↑→血浆TC和LDL–Ch降低一、主要降低TC和LDL的药物——胆汁酸螯合剂(胆汁酸结合树脂)考来烯胺（cholestyramine，消胆胺、降胆敏）考来替泊（colestipol，降胆宁）等【治疗AS的机制】（见图）㈠抑制小肠吸收胆固醇的药物Ac-CoAHMG-CoAMVAHMG-CoA还原酶胆固醇7α羟化酶胆汁酸门静脉经胆道胆汁酸树脂类＋螯合剂×活性分解【作用特点】LDL-R↑→LDL↓(25%)→↓TC(20%)，量效关系明显对VLDL和TG影响小对HDL无影响LDL-R缺陷→LDL↑、TC→Ⅱa型高脂蛋白血症家族性高TC血症）【临床应用】主要用途治疗（与降TG、VLDL的药物联合)治疗LDL-R缺陷VLDL生成↑Ⅱb型高脂蛋白血症（复合性高脂蛋白血症）VLDL↑LDL↑TGTC【评价】多适合LDL升高者（如家族性/多基因高胆固症血症）与HMG-CoA还原酶抑制剂合用，作用显著增强。【不良反应】胃肠道反应由于应用剂量较大，考来烯胺有特殊的臭味和一定的刺激性，少数患者可出现胃肠道反应如恶心、腹胀、消化不良、便秘等（一般2week内可消失）。可致脂肪痢（影响脂肪吸收所致）1976Endo桔青霉菌compactin1979Endo红曲霉菌monacolink1980Albe土曲霉菌mevinolin　　他汀类洛伐他汀(Lovastatin)　　　　　　辛伐他汀(simvastatin)　　　　　　普伐他汀(pravastatin)　　　　　　氟伐他汀(fluvastatin)　　　　　　阿伐他汀(atorvastatin㈡抑制Ch合成的药物【药物发展史】HMG-CoA还原酶抑制剂----新药（TC、LDL）【治疗AS的机制】调节血脂（见图）和非调脂机制LDL↓、Ch↓促进LDL受体的转录肝cell表面LDL-R↑LDL向肝内转移↑他汀类竞争性（－）HMG-CoA还原酶Ch合成↓VLDL代谢加速→VLDL↓肝内ApoB-100合成(－)VLDL合成↓TG↓IDL↓LDL↓抑制PL聚集和提高纤溶活性稳定或缩小AS斑块减轻AS过程的炎性反应减轻或逆转增厚的血管壁扩血管⑴扩血管⑵减轻或逆转增厚的血管壁⑶稳定或缩小AS斑块⑷减轻AS过程的炎性反应⑸抑制PL聚集和提高纤溶活性。改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管物质的反应性抑制血管平滑肌细胞(VSMCs)的增殖和迁移，促进VSMCs凋亡减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成降低血浆C反应蛋白抑制单核-巨噬细胞的粘附和分泌功能2.非调血脂机制注意：各种他汀类与HMG-CoA还原酶亲和力不同→各药的调脂作用亦有差异。ApoB-100↓代谢加速HDL↑【临床应用】杂合子家族性/非家族性Ⅱa、Ⅱb高Ch血症Apo-E缺陷→IDL↑→TG↑↑TC↑↑Ⅱ型糖尿病及肾病综合症所致高Ch血症Ⅲ型高脂蛋白血症降低TC、TG治疗有剂量依赖性【降脂作用特点】LDL-R↑→LDL↓→TC↓↓强LDL↓VLDL↓→TG↓TC↓LDL↓IDL↓→TG↓TC↓HDL↑（VLDL代谢↑）→TC↓弱【不良反应】⒈副作用很少，偶见胃肠道反应。⒉大剂量可出现皮肤潮红、头痛。⒊偶有无症状性转氨酶↑，约1%致肌酸磷酸激酶（CPK）↑,停药2～3个月可恢复。⒋＜1%发生横纹肌溶解症以辛伐他汀、西立伐他汀（拜斯亭）多见。表现为肌痛、肌酸激酶(CK↑，CK升高是RL的标志)严重者可因横纹肌溶解而致急性肾衰，甚至死亡。注意①定期血清和尿中肌红蛋白，有助于RL的早期诊断②定期查CK↑）③不宜与贝特类(肌痛、尿素氮↑转氨酶↑)合用2001年8月8日，德国拜尔公司宣布停止销售拜斯亭（西立伐他汀钠），原因是美国有31例，其他国家有21例因服用该药导致横纹肌溶解症而死亡。横纹肌溶解症(rhahdomyolysis，RL)是指横纹肌细胞受损后使细胞膜的完整性发生改变，细胞内物质，如蛋白、离子、酶等释放入血，最后从尿中排出。其临床特征是肌痛、肌紧张、肌肉注水感，尿色异常(黑红或可乐色)，血清肌酸激酶(CK)显著增高，超过正常10倍以上，血、尿肌红蛋白阳性，甚至导致急性肾功能衰竭。拜斯亭事件【机制】（见图）减少游离脂肪酸向肝内转移，降低VLDL的产生和分泌，进而降低血浆内IDL、LDL水平。通过脂蛋白酶途径增加VLDL的清除率，引起TG↓不影响胆汁酸的产生(在一定程度上可↓Ch)。引起HDL分解减少→HDL和ApoAⅠ↑降低血浆Lp（a）浓度→血液内纤维蛋白原↓→动脉硬化和血栓↓抑制TXA2和增加PGI2的生成,抑制PL的聚集和扩血管二、主要降低TG及VLDL的药物（一）烟酸（nicotinicacid，VitB3）食物脂肪小肠脂肪↓CM合成脂肪脂肪细胞合成、储存、动员脂肪心、肌、肾VLDLCM烟酸（－）脂肪酶FAAIDL↓LDL↓肝糖→脂肪→VLDL产生和分泌Lp（a）↓烟酸(＋)加快清除↑HDL↑抑制LDL变异降低血浆Lp（a）↓（+）纤溶酶原活化↑↓AS血栓↓不影响胆汁酸的产生↓ChLPL↓VLDL清除↑↓TG↓（＋）烟酸脂肪酶↓FAA↓↓VLDL产生分泌↓↓IDL↓LDL↓（－）HDL↑ApoAⅠ↑TXA2PGI2抑制PL聚集扩血管①VLDL↓→TG↓、Ch↓②IDL↓→TG↓、Ch↓③LDL↓→Ch↓慢而弱【临床应用】广谱，对Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型高脂血症均有效。LDL↓、Ch↓↓TG↓VLDLIDL↓、TG↓、Ch↓↑HDL↓Lp(a)ⅡaⅡbⅣ、ⅤⅢⅥ型④HDL↑→Ch↓⑤↓Lp(a)【降脂特点】【不良反应】治疗量明显副作用1.血管扩张↑(PGI2↑)2.胃肠反应甚至胃溃疡3.肝功能障碍、血尿酸升高、葡萄糖耐受目前不推荐在糖尿病患者中使用烟酸。皮肤潮红和瘙痒低血压（与抗血压药合用症状加重）与阿司匹林配伍（小剂量）烟酸+阿司匹林缓解烟酸所致血管扩张延长烟酸t½防止烟酸所致高尿酸血症但最近研究发现：调脂剂量的烟酸可安全用于糖尿病患者替代治疗①糖尿病患者不能耐受他汀类或贝特类②他汀类或贝特类不足以纠正的高TG血症或HDL-C↓注意：治疗期间应仔细监测血糖，如果血糖状况不佳，应当调整剂量或者中断用药。此外，本研究既未测定血浆胰岛素亦未常规评估胰岛素抵抗4.心律失常㈡贝特类【药物】氯贝丁酯（clofibrate）易出现肝胆系统并发症，且不降低冠心病死亡率，少用。新型的贝特类非诺贝特（fenofibrate）苯扎贝特（bezafibrate）吉非贝齐（gemfibrozil）环丙贝特（ciprofibrate）⑴增强LPL活性→加速CM、VLDL的分解⑵增加HDL的合成，促进Ch转运⑶促进LDL颗粒的清除⑷抑制Ac-CoA羧化酶→FAA从脂肪组织进入肝合成TG↓、VLDL↓⑸改变Ch转换蛋白活性→LDL-C和TG含量改变→LDL-R的亲和力也随之改变→LDL降低⑹Ch合成↓→LDLR表达增强→R对血浆内LDL的胞吞作用增强【机制】调脂机制和非调脂机制调节LPL、ApoCⅢ、ApoAⅠ基因表达→↓ApoCⅢ、↑LPL和ApoAⅠ的生成⒈调脂机制(见示意图)FAA↓Ac-CoA羧化酶肝VLDLTG合成(－)调节ApoC-Ⅲ基因表达↑LPLapoAⅠ降低ApoC-Ⅲ转录激活LCAT、识别HDL-RLDLR表达↑R对LDL胞吞作用Ch合成Ch↓Ch-Pr活性改变Ch,TG含量改变LDLR亲和力改变LDL↓贝特类LPLVLDLTG水解↑VLDL↓(+)TG↓↑HDL合成↓HDL消除HDL↑Ch↓＋⒉非调脂机制⑴降低某些凝血因子的活性⑵减少纤溶酶原激活物抑制剂（PAI-1）的产生。⑶多数药物可降低血小板的反应性和聚集性【作用特点】VLDL分解↑合成↓→VLDL↓↓→TG↓↓、TC↓VLDL↓→IDL↓LDL↓LDL-R表达↑亲和力↑→LDL↓→TC↓HDL↑→TC↓血栓溶解治疗AS【临床应用】Ⅱb、Ⅲ型和混合型高脂蛋白血症，尤其是VLDL↑TG↑，同时HDL↓的脂蛋白异常苯扎贝特：能改善糖代谢，可用于糖尿病伴高TG者。吉非贝特ApoE2缺陷的纯合子高脂血症（Ⅲ型）有胰腺炎可能的中度到重度高TG血症首选非诺贝特环丙贝特：Ⅱb、Ⅲ、IV型和混合型高脂蛋白血症【不良反应】⒈胃肠道反应（5%）：最常见，但患者可以耐受。⒉乏力、头痛、失眠、皮疹、阳痿等。⒊偶有肌痛、尿素氮↑、转氨酶↑，停药可恢复。⒋氯贝丁酯不良反应多且严重，如胆襄炎、胆石症、、心律失常、增加胃肠肿瘤的发生率。注意：①肝肾功能障碍、妊娠、哺乳妇女、儿童禁用。②避免与他汀类合用（增加横纹溶解症的发生率）③避免与口服抗凝药合用（增强其抗凝活性→出血倾向）三、降低LP（a）的药物烟酸、阿西莫司、新霉素及多沙唑嗪治疗AS的机制纤溶酶原活化↑↓单核细胞向内皮粘附→↓泡沫细胞的形成四、促进LDL清除的药物（抗氧化剂）VSMCs增殖迁移促进内皮cell释放PL衍化生长因子（PDGF）OFR损伤血管内皮氧化LDL产生ox-LDLAS促进MC向内皮粘附移向内皮下（形成Mφ）泡沫细胞PL聚集和血栓形成×××LP（a）VLDLHDL氧化【药物】普罗布考【治疗AS的机制】1．抗氧化抑制脂蛋白的氧化修饰，阻止OX-LDL形成。2．调血脂（可能原因）TC↓10%～20%LDL-C↓10%～15%HDL↓↓及apoAI↓↓不影响TG、VLDL3.抗AS病变:阻止AS发展和促消退,缩小或消除黄色瘤抑制HMG-CoA还原酶→Ch↓→→LDL-C↓其降低HDL与其引起apoAI下降有关Ⅱa型高脂蛋白血症【临床应用及评价】临床应用可用于各型高Ch血症，但主要用于Ⅱ型特别是Ⅱa型高脂蛋白血症的治疗继发于肾病综合征或糖尿病的Ⅱ型脂蛋白血症可预防PTCA(经皮内冠脉成形术)后的再狭窄.评价因HDL下降，只作为第二线或第三线治疗药在杂合子高Ch血症中，普罗布考是唯一降Ch和使黄瘤消退的降血脂药。【不良反应】少而轻⒈胃肠反应⒉偶有肝功能异常、高尿酸血症、高血糖、PL减少、肌痛、感觉异常⒊可能导致QT间期延长，近期有心肌损害者禁用。注意事项因可降低HDL，长期治疗过程中应密切观察HDL的变化。经治疗3个月后仍无Ch降低者，应停药。为了避免心脏毒性，治疗前后应仔细检查ECG，若有QT间期延长应慎用。⑴用药的条件调整饮食及改善生活方式（3-6月）后，血脂各项诊断指标仍不正常者，进行药物治疗。⑵选药依据根据药物的有效性、安全性、耐受性及治疗成本。根据高脂血症的病因、病情根据药物作用机制及特征根据临床经验⑶各种高脂血症的选药高Ch血症——首选他汀类药物轻、中度——可选用贝特类。高脂蛋白血症的合理用药⑷应用注意①疗程：≥1个月②药后随访、饮食宣传③定期复查血脂，根据疗效调整选药及用药剂量④定期监测相关的安全指标肝功、CKP。如他汀类药物主要监测CK让患者熟知可能出现横纹肌溶解的预兆及症状。高TG血症——首选贝特类药物轻中度——烟酸及其衍生物（如阿西莫司，不良反应较少）轻度——可选用鱼油制剂。⒉.合并用药的指征⑴胆汁酸结合树脂治疗高Ch血症时，VLDL↑↑⑵LDL和VLDL同时升高⑶用一种药物治疗不能使LDL和VLDL降到正常⑷Lp(a)升高和其他高脂血症同时存在.⒊.合并用药的（适应征、依据？）高脂蛋白血症的合并用药⒈联合用药原则增强疗效，减少不良反应的发生⑴胆汁酸结合树脂＋吉非贝齐适应症：烟酸无效的家族性混合性高脂血症有效缺点：促进胆石症的发生VLDL↑LDL↑、TG↑↑、TC↑↑家族性混合性高脂血症（Ⅱb）TG↓、VLDL↓吉非贝齐↓TC和LDL明显胆汁酸结合树脂减少胆汁酸结合树脂用量增加病人依从性治疗↓TG和↑HDL-CTG升高（－）⑵HMG-CoA还原酶抑制剂＋胆汁酸结合树脂适应症：能有效控制家族性高胆固醇血症有效LDL-C↑↑TC↑↑缺点：对家族性混合性高脂血症有时不能控制VLDL↓TC和LDL明显胆汁酸结合树脂LDL-C↓、TC↓TG↓、VLDL↓HMG-CoA还原酶抑制剂治疗⑶烟酸＋胆汁酸结合树脂适应症：①VLDL和LDL同时升高的家族性混合性高脂血症和其它类型高脂血症②杂合子高Ch血症↓TC和LDL明显胆汁酸结合树脂↓TG、VLDL↓LDL-C↑HDL↓Lp(a)烟酸中合酸缺点：胃肠道反应较严重，患者依从性较差TG升高减轻VLDL↑LDL↑、TG↑↑、TC↑↑治疗⑷烟酸＋还原酶抑制剂适应症：家簇性高胆固醇血症（Ⅱa型），尤其是Ⅱb↓TG、VLDL↓LDL-C↑HDL↓Lp(a)烟酸LDL-C↓、TC↓TG↓、VLDL↓HMG-CoA还原酶抑制剂LDL↑TC↑↑Ⅱa型VLDL↑LDL↑TG↑↑TC↑↑Ⅱb⑸树脂、烟酸、还原酶抑制剂三者合并（严重高脂血症）五、抗AS药的新趋向㈠、作用于RAS的抗AS药ACEI:卡托普利、雷米普利等AT1拮抗剂:氯沙坦、缬沙坦等二、抗炎性抗AS药(一)传统抗炎药(二)阻滞AS发展的活性因子1．补充抑AS病变因子2．拮抗促AS病变因子三、基因治疗Questions1.烟酸+阿司匹林，阿司匹林怎样减轻烟酸的扩血管作用、怎样延长其半衰期及防止烟酸所致高尿酸血症?2.HMG-CoA还原酶抑制剂为什么可治疗Ⅱ型糖尿病及肾病综合症所致高Ch血症？是否可用于甲低所致高脂血症，为什么？3.拜斯亭致横纹肌溶解症的原因在哪？与贝特类合用为什么会增加其发病率？4.烟酸为什么会导致高血糖?