弥漫大B性淋巴瘤中国版指南

中国弥漫大B细胞淋巴瘤 诊治指南 简介 近年来，弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL） 的基础研究、诊断标准及治疗等方面取得了巨 大进展。 为提高我国临床医生对DLBCL诊断、鉴 别诊断及规范化治疗水平，中华医学会血液学 分会和中国抗癌学会淋巴瘤专业委员会参考 ESMO DLBCL指南，结合我国实际情况制定 了此指南。 目录 DLBCL简要介绍 DLBCL的诊断、分期及预后判断 DLBCL的治疗推荐 DLBCL的定义 弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)为侵袭性大B淋 巴细胞肿瘤，呈弥漫性生长。肿瘤细胞核与正 常组织细胞核相近或大于组织细胞核，细胞体 积不小于正常淋巴细胞的两倍。 套细胞淋巴瘤 5% 慢性淋巴细胞 白血病/小细 胞淋巴瘤:6% 滤泡性淋巴瘤 8% 结外粘膜相关 淋巴组织 淋巴瘤:10% 弥漫大B细胞 淋巴瘤，特殊 类型:6% 弥漫大B细胞 淋巴瘤，非特 指性:48% B淋巴母细胞 淋巴瘤：3% 未分类的:6% 毛细胞白血病: 0% 脾边缘区淋巴瘤: 1% 淋巴浆细胞性淋巴瘤: 1% 伯基特淋巴瘤: 2% 淋巴结边缘区淋巴瘤: 1% 原发性中枢神经系统淋巴瘤: 3% 滤泡性淋巴瘤是常见的惰性非霍奇金淋巴瘤 LPIS,李小秋教授 DLBCL的临床特征 可发生于任何年龄，高峰年龄为50-70岁，男性 稍多见于女性 淋巴结肿大 40%的患者病变位于结外，包括胃肠道、皮肤、中 枢神经系统、软组织和各种脏器 多为临床III-IV期 预后与年龄、分期、风险分组、LDH等有关 2008 WHO将DLBCL分为三大类型 DLBCL亚型 富于T细胞/组织细胞 DLBCL 原发性CNS DLBCL 原发性皮肤DLBCL，腿型 EBV阳性老年DLBCL 其他DLBCL 原发性纵隔(胸腺) DLBCL 伴慢性炎症的DLBCL 淋巴瘤样肉芽肿病 ALK阳性DLBCL 浆母细胞性淋巴瘤 起自HHV-8相关多中型 Castleman病的DLBCL 原发性渗出性淋巴瘤 DLBCL ，NOS 常见形态学变型 免疫母细胞性 中心母细胞性 变异性 罕见形态变异型 分子学亚群 生发中心B细胞样(GCB) 活化B细胞样(ABC) 免疫组化亚群 CD5+ DLBCL 生发中心B细胞样(GCB) 非生发中心B细胞样(Non-GCB) 两种交界性(灰区)淋巴瘤： –有DLBCL和伯基特淋巴瘤中间特点的B细胞淋巴瘤 –有DLBCL和经典霍奇金淋巴瘤中间特点的B细胞淋巴瘤 2008 WHO分类凸显四大特点 不同类型的DLBCL在细胞起源、遗传学及临床上均有显著差异， 这些差异不仅能被病理医生识别，而且与临床预后相关。 分子学或免疫组化亚型与预后相关：GCB亚型的预后好于非GCB。 表明病毒、慢性炎症及免疫功能异常参与了DLBCL的发生。 列出两种交界性淋巴瘤，有助于病理和临床医生进一步研究。 目录 DLBCL简要介绍 DLBCL的诊断、分期及预后判断 DLBCL的治疗推荐 DLBCL的发生 干细胞 前B细胞 B1细胞 活化的淋巴样母细胞 免疫母细胞 浆细胞 边缘带细胞 生发中心 淋巴结 抗原刺激 滤泡母细胞 中心母细胞 中心细胞 生发中心DLBCL 非生发中心DLBCL 生发中心和非生发中心DLBCL的基因谱系 生发中心B细胞 记忆细胞 浆细胞 “童贞细胞” DLBCL的病理诊断 典型的免疫表型： •泛B细胞表型：CD45+、CD20+、PAX5+、CD3- •生发中心型DLBCL：CD10+或BCL-6+，IRF4/MUM1- •非生发中心型DLBCL：CD10-、IRF4/MUM1+；或BCL-6-、IRF4/MUM1- 诊断有赖于病理检查 初次诊断推荐切除或部分切除活检 粗针或细针穿刺活检仅限于无法进行切除活检时，且需要联合 其他辅助技术，如免疫组化、流式细胞计数、PCR技术等 应用免疫组化进行病理分型对临床预后的指导意义仍有争议 DLBCL的分期 Ann Arbor/Cotswords分期系统 I期 侵犯单个淋巴结区域 (I) 侵犯单个结外部位 (IE) II期 侵犯2个或2个以上淋巴结区域，但均在膈肌的同侧 (II)，可伴有同侧的局限性结外器官侵犯 (IIE) III期 膈肌上下淋巴结区域均有侵犯 (III)，可伴有结外器官 侵犯(IIIE)或脾侵犯 (IIIS)或两者均侵犯 (IIIES) IV期 在淋巴结、脾脏和咽淋巴环之外，一个或多个器官或 组织广受侵犯，伴有或不伴有淋巴结肿大等 Lister TA et al. J of Clin Onc 1989;7(11): 1630-6 DLBCL的体能状态评分 ECOG (美国东部肿瘤协作组)评分 0 正常生活 1 有症状，但不需要卧床，生活能自理 2 50%以上时间不需要卧床，偶尔需要照顾 3 50%以上时间需要卧床，需要特殊照顾 4 卧床不起 DLBCL的预后判断 国际预后指数(IPI) 风险分组 风险数 5年DFS 5年OS 低危 0或1 70% 73% 低-中危 2 50% 51% 高-中危 3 49% 43% 高危 4或5 40% 26% 年龄调整的国际预后指数(aaIPI) 风险分组 风险数 5年DFS 5年OS 低危 0 56% 83% 低-中危 1 44% 69% 高-中危 2 37% 46% 高危 3 21% 32% 年龄： >60岁 体能状态评分： 2-4 LDH： >正常值 结外受累部位： >1个 疾病分期： III或IV期 适用于年龄<60岁的患者 体能状态评分： 2-4 结外受累部位： >1个 疾病分期： III或IV期 The International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med. 1993; 29:987–94 目录 DLBCL简要介绍 DLBCL的诊断、分期及预后判断 DLBCL的治疗推荐 DLBCL的治疗前评估  病史  体格检查：一般状况、行为状态评分、全身浅表淋巴结、韦氏环、心 肺、肝脾、腹部肿块、全身皮肤  体能状态  检查：三大常规、肝肾功能、ECG、LDH、β2-微球蛋白  骨髓活检或穿刺，以明确是否存在骨髓受侵  乙肝相关检查，丙肝检查只需在高危患者中检测  影像学检查  胸部正侧位，纵隔肺门受侵时查胸部CT  肝、脾、腹膜后、盆腔B超或CT  原发于鼻腔和韦氏环时做头颈部CT  胃肠道受侵时做胃肠镜  中枢神经受侵时做腰穿以及颅脑MRI  有条件者可以PET-CT替代CT 疗效标准 (非PET-CT) 治疗反应 体查 淋巴结 淋巴结肿块 骨髓* 完全缓解 正常 正常 正常 正常 不确定的 完全缓解 正常 正常 正常 不确定 正常 正常 缩小75% 以上 正常或 不确定 部分缓解 正常 正常 正常 阳性 正常 缩小50% 以上 缩小50% 以上 无关 肝脾缩小 缩小50% 以上 缩小50% 以上 无关 复发或 进展 肝/脾增大， 新病灶 新发或增大 新发或增大 复发 *骨髓穿刺及活检仅在治疗前阳性患者需要确定CR疗效或治疗随访中有异常血象 等临床指征时才需要进行。 Cheson BD et al. J Clin Oncol 1999; 17:1244 修正疗效标准 (含PET-CT) 疗效 定义 结内肿块 肝、脾 骨髓 完全缓解 所有病灶的证 据均消失 1. 治疗前FDG高亲和性或 PET阳性；PET阴性的任 何大小淋巴结； 2. FDG亲和性不定或PET 阴性，CT显示病灶缩小至 正常大小 不能触及， 结节消失 重复活检结果阴 性；如果形态学 不能确诊，需要 免疫组化结果阴 性 部分缓解 可测量病灶缩 小，没有新病 灶 6个最大病灶SPD缩小 ≥50%；其他结节大小未 增加 1. 治疗前FDG高亲和性或 PET阳性；原受累部位有 1或多个PET阳性病灶 2. FDG亲和性不定或PET 阴性；CT显示病灶缩小 结节SPD （或单个结 节最大横径） 缩小≥50%； 肝脾没有增 大 如果治疗前阳性， 则不作为疗效判 断标准；细胞类 型应该明确 SPD，最大垂直径乘积之和 Cheson BD et al. J Clin Oncol 2007;25(5):579-86 修正疗效标准 (含PET-CT) 疗效 定义 结内肿块 肝、脾 骨髓 疾病稳定 未达完全缓解、 部分缓解或进展 1. 治疗前FDG高亲和性或 PET阳性；治疗后原病灶仍为 PET阳性；CT或PET显示没 有新病灶； 2. FDG亲和性不定或PET阴 性；CT显示原病灶大小没有 改变 - - 复发或进展 任何新增加的病 灶或原病灶，直 径增大≥50% 出现任何径线>1.5 cm的新病 灶；多个病灶SPD增大≥50% 或治疗前短径>1cm的单病灶 的最大径增大≥50%；治疗前 FDG高亲和性或PET阳性病灶 在治疗后PET阳性 任何病灶 SPD增大 >50% 新发或复发 SPD，最大垂直径乘积之和 Cheson BD et al. J Clin Oncol 2007;25(5):579-86 DLBCL的治疗历程 Fisher RI, et al. N Engl J Med 1993; 328:1002–6 美罗华问世前，DLBCL的标准为6-8周期CHOP，约1/3的患者可获 得5年生存。随后出现的更强烈的化疗方案却未能进一步提高患者的生存 率，而毒性显著增加。 2000年以后，随着美罗华的引入，R-CHOP极大提高了DLBCL 的生存率，成为了DLBCL的治疗金标准。 DLBCL的分层标准 预后较差 aaIPI=1 和/或伴大包块 13% 预后良好 aaIPI=0 且无大包块 9% 年轻 (<60 岁) 老年 (≥60岁) 高危aaIPI≥2 18% 预后不良 60% DLBCL患者的一线治疗推荐 老年DLBCL患者的一线治疗推荐： 8R+6CHOP14/CHOP21 年轻DLBCL患者的一线治疗推荐： 预后良好的年轻患者 6-8R+4-6CHOP (aaIPI=0, 无大包块) 预后欠佳的年轻患者 8R+6-8CHOP21/CHOP(E)14 (aaIPI=1和/或有大包块) 年轻高危患者 8R+6-8CHOPE (aaIPI≥2) 支持的临床研究数据 8R+CHOP21— GELA LNH98-5研究 8R+CHOP14—RICOVER-60研究 8R+CHOP14 vs. 8R+CHOP21—NCRI UK研究 GELA LNH98-5研究设计 N=399 • 初治DLBCL • 60-80岁 • II、III、IV期 • PS 0-2 8 x R-CHOP-21 8 x CHOP-21 随 机 分 组 CHOP: 环磷酰胺： 750 mg/m² 多柔比星： 50 mg/m² 长春新碱：1.4 mg/m² 强的松：40 mg/m²/day x 5 days R-CHOP: CHOP+美罗华 375 mg/m2 , d1 Coiffier B, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2009; 114: 3741 GELA LNH98-5研究：完全缓解率 100 80 60 40 20 0 R+CHOP21 （n=202） CHOP21 （n=197） 76% 63% P=0.005 8R+CHOP显著提高CR/CRu C R + C R u （ % ） Coiffier B, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2009; 114: 3741 GELA LNH98-5研究：10年总生存率 (n=202) (n=197) 随访10年时，8×R+CHOP使OS提高55% Coiffier B, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2009; 114: 3741 RICOVER-60研究设计 随 机 分 组 Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol. 2008 Feb;9(2):105-16 N=1222 –初治 –侵袭性B-NHL (DLBCL:80%) –IPI 0-2：60% –I–IV期 – 61–80岁 RICOVER-60研究：完全缓解率 完 全 缓 解 率 * ( % ) 100 50 0 68% 72% 78%* 76% 6×CHOP14 （n=307） 8×CHOP14 （n=305） 8×R+6×CHOP14 （n=306） 8×R+8×CHOP14 （n=304） 8R+6CHOP14获得最高的CR率 *与6×CHOP14治疗组相比，P=0.0069 Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol. 2008 Feb;9(2):105-16 RICOVER-60研究：3年总生存率 总 生 存 率 （ % ） 总生存期（月） *与6×CHOP14治疗组相比，P=0.0181 8×R+6×CHOP14* (n=306) 8×R+8×CHOP14 (n=304) 8×CHOP14 (n=305) 6×CHOP14 (n=307) 8R+6CHOP14的3年OS提高了15% Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol. 2008 Feb;9(2):105-16 NCRI UK研究 0 1 2 3 4 5 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0.0 p = 0.75 时间 (年) 生 存 率 N = 399 2年OS R-CHOP21：83% R-CHOP14：81% Cunningham et al 2011 J Clin Oncol 29:Abstr 8000 R-CHOP 3周或2周方案均获得一致的OS DLBCL患者的一线治疗推荐 老年DLBCL患者的一线治疗推荐： 8R+6CHOP14/CHOP21 年轻DLBCL患者的一线治疗推荐： 预后良好的年轻患者 6-8R+4-6CHOP (aaIPI=0, 无大包块) 预后欠佳的年轻患者 8R+6-8CHOP21/CHOP(E)14 (aaIPI=1和/或有大包块) 年轻高危患者 8R+6-8CHOPE (aaIPI≥2) 支持的临床研究数据： MinT研究随访6年的亚组分析 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 无 事 件 生 存 率 0 24 48 72 96 120 月 P = 0.004 84.2% 70.7% 1.0 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 无 进 展 生 存 率 0 24 48 72 96 120 月 76.7% 89.5% P = 0.002 94.8% 88.1% P = 0.017 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 总 生 存 率 0 24 48 72 96 120 预后欠佳: aaIPI=1 和或伴大包块预后良好: aaIPI=0 且无大包块 EFS PFS OS 月 预后欠佳的患者疗效仍需提高，提示6疗程美罗华疗程不足 M Pfreundschuh et al. 2010 ASH 6R-CHOP-like vs. CHOP-like DLBCL的一线治疗标准 预后较差 8R+6-8CHOP21 /CHOP(E)14 aaIPI=1 和/或伴大包块 13% 预后良好 6-8R+4-6CHOP aaIPI=0 且无大包块 9% 年轻 (<60 岁) 老年 (≥60岁) 高危 8R+6-8CHOPEaaIPI≥2 18% 预后不良 8R+6CHOP14/CHOP21 60% 复发/难治性DLBCL  >30%的DBLCL患者最终复发 大部分在治疗后早期复发 一部分患者在治疗后5年甚至更长时间复发 晚期复发患者即使初治时临床特征较好，复 发后仍然预后较差 复发/难治性DLBCL的治疗推荐 二线化疗方案 ±美罗华 完全或部分缓解 干细胞移植支持下 的大剂量化疗±局 部放疗 (30-40Gy) 病情稳定或进展 临床试验 最佳支持治疗 拟行干细胞移植的患者 二线化疗方案众多，但仍然缺乏标准方案 拟行干细胞移植的患者 DHAP ±美罗华 ESHAP ±美罗华 GDP ±美罗华 Gem OX ±美罗华 ICE ±美罗华 MINE ±美罗华 不干细胞移植的患者 临床试验 来那度胺 美罗华 CEPP +美罗华 EPOCH +美罗华 中枢神经系统复发的防治 DLBCL的中枢神经系统复发罕见， 不推荐常规预防 –中危、高危患者，尤其是一个以上部位结外累及 或LDH升高的患者 –睾丸、乳腺淋巴瘤 原则 适应证 并发症的处理(1) 并发症 处理措施 中枢浸润淋巴瘤 脑脊液检查、CNS MRI; 化疗、放疗、鞘内注射 氨甲喋呤或阿糖胞苷+地塞米松 化疗局部反应 局部热敷，硫酸镁湿敷；蒽环类的渗出可局部应 用右丙亚胺 骨髓抑制 G-CSF、GM-CSF、TPO、EPO等集落刺激因子； 输血 消化道反应 预防性或联合使用止吐药；止吐药引起便秘可使 用润肠剂或灌肠 心脏毒性 控制蒽环类药物的累积总量并使用右丙亚胺保护 心脏。柔红霉素总量<500-600 mg/m2, 阿霉素总 量<450-550 mg/m2, 表阿霉素总量<900 mg/m2， 吡柔比星总量<900 mg/m2, 米托蒽醌总量<140 mg/m2 并发症的处理(2) 并发症 处理 感染 –应根据药敏试验选择抗生素，经 验性抗菌治疗以第三代头孢菌素加 氨基糖苷类为主； –抗真菌感染应持续较长时间； –病毒感染可选择阿昔洛韦； –肺孢子菌感染用复发磺胺甲恶唑 联合卡泊芬净。 病毒性肝炎 美罗华治疗的患者，如果乙肝病毒 拷贝数>104，必须抗病毒治疗；至 拷贝数下降至<103后才能接受免疫 化疗。治疗期间应密切监测乙肝相 关指标。 肝肾毒性 加用护肝药；水化、简化尿液，口 服别嘌醇，美司钠解毒，必要时血 透。 DLBCL的随访 第一年 • 每3个月1 次 第二年 • 每6个月1 次 第三年及以后 • 每年1次 血常规、肝肾功能、LDH、β2-微球蛋白、ECG、肝脏、胰 脏、腹膜后B超、胸片或CT及其他必要检查 总结  CD20单克隆抗体的出现使DLBCL的治疗有了突 破性进展。 中国DLBCL诊治指南不仅保持了ESMO DLBCL 指南的权威性，而且有效解决了国际指南不全符 合中国实际情况的问题。 我们中国医生应当切实遵循指南，为癌症患者做 出更合适的选择，共同提高疾病的治愈率和患者 的生活质量。 谢 谢 附录 • 化疗药物或免疫治疗药物必须按照标准剂量给药 • 体表面积常用计算公式 DuBois&DuBois公式： BSA (m²)=（体重kg0.425 x 身高cm0.725 ）x 0.007184 • 临床应用可使用“体表面积计算尺”简单读数获取