伊曲康唑、氟康唑和酮康唑各优缺点分析

《一》伊曲康唑 【商品名】 斯皮仁诺 【药品类别】 抗真菌类 【药代动力学】 餐后立即服用本品，生物利用度最高。口服本品 200mg 后 4.6±1.3 小时血药浓度达峰值，其血药浓度为 0.32±0.16μg/ml 。本品血浆蛋白结合率为 99.8% ，全血浓度为血浆浓度的 60% ，在肺、肾脏、肝脏、骨 骼、胃、脾脏和肌肉中的药物浓度比相应的血浆浓度高 2 ～ 3 倍。在富含角蛋白的组织中，尤其是皮肤 中的浓度比血浆浓度高 4 倍，而药物清除与表皮再生过程有关。连续用药 4 周后停药， 7 日后已测不到 药物的血药浓度，但皮肤中药物仍可保持治疗浓度达 2 ～ 4 周。开始治疗一周后，在甲角质中就可以测 到伊曲康唑， 3 个月疗程结束后，其药物浓度仍至少存在 6 个月时间。本品存在于皮脂中，汗液中也少 量存在。伊曲康唑同时也集中的分布在易于受到真菌感染的部位。在阴道组织中治疗浓度持续的时间是： 200mg 一日一次治疗 3 日，可持续 2 天； 200mg 一日 2 次治疗 1 日，则可持续 3 天。本品主要在肝 脏中代谢，产生大量代谢产物。其中之一是羟基化伊曲康唑，体外研究发现其抗真菌活性与本品相似，生 物分析法测得抗真菌药物水平约为高压液相色谱分析本品水平的 3 倍。本品血浆中清除呈双相性，终末半 衰期为 23.8±4.7 小时。经粪排泄的原型药约为所用剂量的 3 ～ 18% ，经肾排泄的原型药则低于所用药 剂量的 0.03% ，大约 35% 以代谢物形式在一周内随尿液排泄。 【适应症】 口服：为达到最佳吸收，伊曲康唑用餐后立即给药，胶囊必须整个吞服。适应症剂量疗程备注念珠菌性阴 道炎 200mg 一日二次 1 日 或 200mg ，一日一次 3 日 花斑癣 200mg ，一日一次 7 日 皮肤癣菌病 100mg ，一日一次 15 日高度角化区，如足底部癣、手掌部癣需延长治疗 15 日，一日 100mg 。口腔念 珠菌病 100mg ，一日一次 15 日一些免疫缺陷病人如白血病、爱滋病或器官移植病人，伊曲康唑的口服 生物利用度可能会降低，因此剂量可加倍。真菌性角膜炎 200mg ，一日一次 21 日 甲真菌病 200mg ， 一日一次 3 个月 本品从皮肤和甲组织中清除比血浆慢，因此，对皮肤感染来说，停药后 2 ～ 4 周达到 最理想的临床和真菌学疗效，对甲真菌病来说在停药后 6 ～ 9 个月达到最理想的临床和真菌学疗效。系 统性真菌病 :( 根据不同感染选择不同的剂量用法 ) 适应症剂量平均疗程备注曲霉病 200mg ，一日 1 次 2 ～ 5 个月对侵袭性或播散性感染的患者增加剂量至：200mg 每日二次念珠菌病 100 ～ 200mg 一日 1 次 3 周～ 7 个月 非隐球菌性脑膜炎 200mg ，一日 1 次 2 个月～ 1 年维持治疗，（脑膜感染患者）一 日 1 次隐球菌性脑膜炎 200mg ，一日 2 次 2 个月～ 1 年 组织胞浆菌病 200mg ，一日 1 次或 200mg ，一日 2 次 8 个月 孢子丝菌病 100mg ，一日 1 次 3 个月 副球孢子菌病 100mg ，一日 1 次 6 个月 着色芽生菌病 100 ～ 200mg ，每日一次 6 个月 芽生菌病 100mg ，每日一次或 200mg ，每日 二次 6 个月 【不良反应】 常见胃肠道不适，如厌食、恶心、腹痛和便秘。较少见的副作用包括头痛、可逆性氨基转移酶升高、月经 紊乱、头晕和过敏反应 ( 如瘙痒、红斑、风团和血管性水肿 ) 。有个例报告出现了 Stevens-Johnson 综合 症 ( 重症多形型红斑 ) 。已有潜在病理改变并同时接受多种药物治疗的大多数患者，在接受伊曲康唑长 疗程治疗时可见低血钾症、水肿、肝炎和脱发等症状。有个例报告出现了外周神经病变，但是否与服用伊 曲康唑有关还不能肯定。 【禁忌症】 对本品过敏者禁用。 【注意事项】 1. 对持续用药超过 1 个月的患者，以及治疗过程中如出现厌食、恶心、呕吐、疲劳、腹痛或尿色加深的 患者，建议检查肝功能。如果出现异常，应停止用药。 2. 伊曲康唑绝大部分在肝脏代谢，因而肝功能异 常患者慎用（除非治疗的必要性超过肝损伤的危险性）。 3. 当发生神经系统症状时应终止治疗。 4. 对肾 功能不全的病人，本品的排泄减慢，建议监测本品的血药浓度以确定适宜的剂量。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 1. 孕妇禁用 ( 除非用于系统性真菌病治疗，但仍应权衡利弊 ) 。 2. 哺乳期妇女不宜使用，育龄妇女使 用本品时应采取适当的避孕。 【儿童用药】 因伊曲康唑用于儿童的临床资料有限，因此建议不要把伊曲康唑用于儿童患者，除非潜在利益优于可能出 现的危害。 【药物相互作用】 1. 诱酶药物：如利福平和苯妥英可明显降低本品的口服生物利用度，因此，当与诱酶药物共同服用时应监 测本品的血浆浓度。 2. 体外研究表明，在血浆蛋白结合方面，本品与丙咪嗪、心得安、安定、西咪替丁、 消炎痛、甲糖宁和磺胺二甲基嘧啶之间无相互作用。 3. 已报道当使用本品超过推荐剂量时，与环孢菌素 A 、阿司咪唑和特非那丁有相互作用。这些药物若与本品同服时，应减少剂量。 4. 已报道本品与华法令 和地高辛有相互作用。因此这些药物若与本品同服时，应减少剂量。 5. 尚未观察到本品与 AZT( 齐多夫 定 ) 间的相互作用。 6. 尚未观察到本品对炔雌醇和炔诺酮代谢的诱导效应。 【药物过量】 一旦发生，应采取支持疗法，包括洗胃。本品不能经过血液透析清除，无特殊的解毒药。 《二》氟康唑 其他名称：大扶康 氟康唑 麦尼芬 麦道氟康 性状：片剂、胶囊。 功能主治：有广谱抗真菌作用，抗菌谱与酮康唑近似，对阴道念球菌和一些表皮真菌的抗菌作用比酮 康唑强 10-20倍。主要用于念珠菌病、隐球菌病。 用法及用量：口服：吸收良好，用于念珠菌病、皮真菌病；每日１次，每次 50mg。必要时增至 100mg， 顿服。系统酶菌病试用剂量：1日 150mg。必要时，可增至 300mg，顿服。 不良反应和注意：参见酮康唑。（下） 规格：片剂（或胶囊）：每片（胶囊）50mg。 《三》酮康唑 通用名 酮康唑 药品类别 抗真菌类 性状 本品为胶囊，内含类白色结晶性粉末；无臭，无味。 药理毒理 1.药理：本品属吡咯类抗真菌药，对深部感染真菌如念珠菌属、着色真菌属、球孢子菌属、组织 浆胞菌属、孢子丝菌属等均具抗菌作用，对毛发癣菌等亦具抗菌活性。本品对曲霉、申克氏孢子丝菌、某 些暗色孢科、毛霉属等作用差。本品通过干扰细胞色素 P-450的活性，从而抑制真菌细胞膜主要固醇类-麦 角固醇的生物合成，损伤真菌细胞膜并改变其通透性，以致重要的细胞内物质外漏。本品可抑制真菌的三 酰甘油和磷脂的生物合成，抑制氧化酶和过氧化酶的活性，引起细胞内过氧化氢积聚导致细胞亚微结构变 性和细胞坏死。对白念珠菌则可抑制其自芽孢转变为侵袭性菌丝的过程。 2.毒理：动物长期毒性实验表明， 本品可使碱性磷酸酶明显上升，肝细胞变性。 药代动力学 本品在胃酸内溶解吸收，胃酸酸度减低时可使吸收减少，餐后服用可使其吸收增加。本品餐后 服用的生物利用度为 75%。单剂口服本品 200mg 和 400mg 后，血药峰浓度分别为 3.6±1.65mg/L 和 6.5±1.44mg/L。达峰时间为 1～4小时。本品吸收后在体内分布广泛，可至炎症的关节液、唾液、胆汁、尿 液、肌腱、皮肤软组织、粪便等。对血-脑脊液屏障穿透性差，大多数情况下，脑脊液药物浓度低于 1mg/L。 本品亦可透过血胎盘屏障。血清蛋白结合率约为 90%以上。消除半减期为 6.5～9小时。部分药物在肝内代 谢，降解为无活性的咪唑环和哌嗪环。代谢物及原型药主要由胆汁排泄，经肾脏排出仅占给药量的 13%， 其中约 2～4%为药物原型，本品亦可分泌至乳汁中。 适应症 本品适用于下列系统性真菌感染的治疗 1.念珠菌病、慢性皮肤粘膜念珠菌病、口腔念珠菌感染、 尿路念珠菌感染，局部治疗无效的慢性、复发性阴道念珠菌病。 2.皮炎芽生菌病。 3.球孢子菌病。 4.组 织胞浆菌病。 5.着色真菌病。 6.副球孢子菌病。由皮肤真菌和酵母菌所致的皮肤真菌病、花斑癣及发癣， 当局部治疗或口服灰黄霉素无效，或难以接受灰黄霉素治疗的严重顽固性皮肤真菌感染，可用本品治疗。 用法用量 口服 成人每日 0.2～0.4g，顿服或分 2次服。2岁以上儿童每日 3.3～6.6mg/kg，顿服或分 2次服。 不良反应 1.肝毒性：本品可引起血清氨基转移酶升高，属可逆性。偶有发生严重肝毒性者，主要为肝细胞 型，其发生率约为 0.01%，临床表现为黄疸、尿色深、异常乏力等，通常停药后可恢复，但也有死亡病例 报道，儿童中亦有肝炎样病例发生。 2.胃肠道反应，如恶心、呕吐、纳差等； 3.男性乳房发育及精液缺乏， 此与本品抑制睾酮和肾上腺皮质激素合成有关。 4.其他尚有皮疹、头晕、嗜睡、畏光等不良反应。 禁忌症 对本品过敏者、急慢性肝病患者禁用。 注意事项 1.下列情况应慎用： (1)胃酸缺乏（可能引起本品的吸收减少）。 (2)酒精中毒或肝功能损害（本 品可致肝毒性）。 2.治疗前及治疗期间应定期检查肝功能。血清氨基转移酶的升高可能不伴肝炎症状，然 而，如果血清氨基转移酶值持续升高或加剧，或伴有肝毒性症状时均应中止酮康唑的治疗。 3.如同时应用 西咪替丁或呋喃硫胺，应至少于服用本品 2小时后服用。 4.本品可引起光敏反应，故服药期间应避免长时 间暴露于明亮光照下，可佩戴有色眼镜。 5.服药期间禁服酒精类饮料。如发生头晕、嗜睡时需引起注意。 6.肾功能损害者应用本品不需减量。 7.本品对血-脑脊液屏障穿透性差，不宜用于真菌性脑膜炎的治疗；本 品对曲霉、毛霉或足分支菌感染的疗效亦不佳，亦不宜选用。 8.对诊断的干扰：可致血清氨基转移酶增高， 也可引起血胆红素升高。 孕妇及哺乳期妇女用药 本品可透过血胎盘屏障。动物实验表明本品可致畸，如发生大鼠的并指、少指（趾） 及难产等。美国 FDA资料表明，该药在孕妇中应用属 C类，即动物实验研究有毒性，对人类研究缺乏充 足的资料。因此孕妇应避免应用。 本品可分泌至乳汁中。在人类应用本品尚未证实有问题存在，但本品可 使新生儿发生核黄疸的可能性增加，哺乳期妇女有指征应用时应权衡利弊后决定是否应用。 儿童用药 本品在小儿中的应用缺乏系统的研究资料，2岁以下婴幼儿的应用缺乏资料，因此本品不宜用于 2岁以下小儿。2 岁以上儿童亦不宜应用，如确有指征应用时，需权衡利弊后决定是否应用。 老年患者用药 药物相互作用 1.酒精和肝毒性药物与本品合用时，肝毒性发生机会增多。 2.本品与华法林、香豆素、茚满 二酮衍生物等抗凝药同时应用可增强其作用，导致凝血酶原时间延长，对患者应严密观察，监测凝血酶原 时间，调整抗凝药的剂量。 3.环孢素与本品同时使用会升高前者的血药浓度，并可能使肾毒性发生的危险 性增加。当两药同时使用时，应对环孢素的血药浓度进行监测。 4.制酸药、抗胆碱能药物、解痉药、组胺 H2受体阻滞药、奥美拉唑、硫糖铝等同时应用时可使本品吸收明显减少，因此应于服用本品 2小时后应用 此类药物。 5.利福平与本品同时服用时，前者会降低后者的血药浓度，增加肝脏毒性，因此两药不应同时 服用。与异烟肼同用时可降低本品的血药浓度，故应谨慎合用。 6.苯妥因与吡咯类合用时，可使苯妥因的 代谢减缓，导致苯妥因血药浓度升高，同时使吡咯类血药浓度降低。 7.本品与西沙必利、阿司咪唑、特非 那定合用属禁忌，因合用时抑制细胞色素 P-450代谢通道，可导致心律紊乱。 8.去羟肌苷（didanosine， DDI）所含缓冲剂可使消化道 pH升高，影响本品吸收，必须合用时需间隔 2 小时以上。 9.本品与两性霉 素 B有拮抗作用，合用时疗效减弱。 药物过量 逾量服用本品，无特殊解毒剂，仅为对症处理及支持疗法。