艾滋病治疗

null艾滋病治疗进展 艾滋病治疗进展 浙江大学医学院附一院传研所 陈亚岗建议建议 临床期 CD4计数，病毒载量，其他 抗病毒治疗 急性期或感染 任何水平 不宜进行 12个月之内 无症状期 C04>350／mm3，或HIVRNA>10000 不宜进行 拷贝／ml(bDNA法)>20000拷贝／m1 (RT—PCR) 无症状期 CD4<200／mm3或／和病毒载量 进行 HIV~RNA>10000拷贝／m1（bDNA法) >20000拷贝／m1(RT-PCR) 症状期 任何水平 可以进行 怀孕期 除产前用药为母婴阻断外 不宜进行 null根据作用机理有效抗逆转录病毒 药物的联合应用 目前使用的药物目前使用的药物1、核苷类逆转录酶抑制剂 AZT(Zidovudlne] （立妥威，齐多夫定）* ddI(Didanosine) （惠妥滋，去羟基苷）* ddC(dideoxycytidine) （扎西他宾） d4T(Stavudine) （赛瑞得，司他夫定）* 3TC(Limousine 贺普丁，拉米呋啶) Abacavir(ABC赛进，阿巴卡韦) AZT+3TC (combivir 双肽芝) AZT+3TC+ABC(TriziVir 三协维) FTC (Coviracil)null2．蛋白酶抑制剂 Saquinavir（沙奎那韦 SQV） Indinavir（佳息患 IDV） Ritonavir（利托那韦 RTV） Nelfinavlr（奈非那韦 NFV） Amprenavir（安培那韦 APV） Lopinavir (克力姿 ) Atazanavir (AZV) 3．非核苷类逆转录酶抑制剂 Nevlrapine (维乐命，柰韦拉平)* Delavirrdine （地拉韦啶） Efavirenz （施多宁，依非韦伦）null3．非核苷类逆转录酶抑制剂 Nevlrapine (维乐命，柰韦拉平 NFV)* Delavirrdine （地拉韦啶 DLV） Efavirenz （施多宁，依非韦伦 EFV） 4. 其他 T-20 Enfurirtide NPPI Tipranavir null 近几年来，国外HIV感染的治疗有了显著的改善，使得病人的死亡率明显下降，寿命延长，为更好地合理应用药物，一些概念和关键性的问性尚需强调一下。 1、病毒负荷的意义 1、病毒负荷的意义 外周血病毒负荷的定量测定是抗逆转录病毒治疗的开始和监控的依据。 胞浆中HIVRNA的水平的高低与疾病的病程及存活时间极相关。 抗逆转录病毒治疗的目的在于降低病毒负荷，进而抑制病毒再生。2、病原体的突变型形成 2、病原体的突变型形成 受感染细胞内病毒复制时，由于逆转录酶的高误差率，会导致突变型形成。一般来说不发生病毒复制，就不会出现对使用药物的耐受。病毒再生的进一步减少也导致明显的耐受延缓。理论上认为，H1V-感染确诊后应立即开始用最强的抗逆转录病毒药物治疗。 3、终生治疗 3、终生治疗 原则上抗逆转录病毒治疗为终生治疗。。 开始抗逆转录病毒治疗的最佳时机并未确定。一系列国内、国际大会提出了一些建议，抗逆转录病毒治疗的时机。理论上越早治疗可以及早抑制和控制病毒的复制，免疫功能免遭严重破坏，早期治疗的益处和危险性如下： 潜在的益处： 潜在的益处： 及早控制病毒复制和变异，明显降低体内病毒载量。 防止免疫损伤的进展；有利于维持或重建正常的免疫功能。 推迟AIDS的发展，从而延长寿命。 减少由于复制过程中病毒选择生长而产生耐药突变株的危险。 潜在的危险性： 潜在的危险性： 由于药物的毒付作用和服药所带来的不便，影响生活质量。 早期发生耐药现象。并导致将来用药受限。 尚不清楚长期用药的毒付作用。 尚不清楚长期用药对免疫功能的影响。 因药价昂贵长期用药不胜负荷。 HIV-1慢性感染者开始抗逆转录病毒治疗的指征  * 已有对照数据表明CD4+T细胞＜200/mm3的病人开始治疗所显示的益处，然而，许多专家仍建议开始治疗的CD4+T细胞界限值在＜350/mm3。决定开始治疗的时机取决于无治疗时不威胁生命疾病的进展情况。 HIV-1慢性感染者开始抗逆转录病毒治疗的指征nullnull抗HIV治疗的推荐 Recommended Antiretrovial Agents for Initial Treatment of HIV 抗逆转录病毒治疗的时机抗逆转录病毒治疗的时机当患者有其它慢性疾病需要治疗的时候，病人及医生应对于治疗的好处及弊端作慎重考虑 需对患者进行详细说明ART的益处和风险并和告诫其服药依从性与治疗成败的密切关系等问题 一旦做出治疗的决定，就要取得最大目的的抑制病毒、重建免疫功能、提高生活质量、减少HIV相关疾病的发生率及死亡率抗逆转录病毒治疗的指征抗逆转录病毒治疗的指征所有出现艾滋病临床症状的患者应给与抗逆转录病毒治疗。 无症状期病人当CD4<200/mm3或病毒载量HIV-RNA>10000拷贝/ml（RT-PCR法）或HIV-RNA>33000拷贝/ml（bDNA法）开始治疗。抗逆转录病毒治疗的指征抗逆转录病毒治疗的指征已有对照数据表明CD4+T细胞＜200/mm3的病人开始治疗所显示的益处，然而，许多专家仍建议开始治疗的CD4+T细胞界限值在＜350/mm3。决定开始治疗的时机取决于无治疗时不威胁生命疾病的进展情况nullWHO推荐的方案WHO推荐的方案2PIS+2NRTIS2PIS+2NRTIS2PIs的联合越来越受到重视 特别是对于过去曾接受过ART的病人 ABT-378 Saquinavir+Ritonavir Indinavir+Ritonavir 但这一组合，是否会增加肾结石的发生？ 一线抗病毒治疗方案的主要毒性,影响选择的因素和替换方法 一线抗病毒治疗方案的主要毒性,影响选择的因素和替换方法 药物毒副作用及处理药物毒副作用及处理消化系统反应：如恶心、呕吐、腹胀、腹泻等，多由ddI引起，常出现在治疗开始的前2个月内，但大多数并不严重，可对症处理，随着时间推移将逐渐好转。应鼓励患者继续治疗，严重者可将ddI更换为3TC。（如果不用ddI，则可能与新的一线方案不相应。） 如果因AZT引起，多为自限性，只需对症处理。若持续超过2周或加重需转诊至指定医院处理 null骨髓抑制：主要表现为贫血，主要由AZT引起。治疗后 Hb较基线水平下降>25%应将AZT换成d4T 皮疹：主要由NVP引起，一般发生在治疗的前3个月NVP导入期出现因药物造成的轻中度斑疹、丘疹、干屑，如果在导入期应延长导入期（每日200mg）直到皮疹或改善，然后增加到全剂NVP。在NVP导入期后出现轻中度皮疹，继续ART并同时治疗以抗组胺药，如氯苯扑尔敏。使用NVP的任何段出现3或4级皮疹，应停止所有ART，待皮疹解决后开始含EFV的新方案。 需要明确的是：使用NVP的任何阶段出现伴发热和/或ALT/AST升高的中度皮疹，应停止所有ART，待皮疹解决后开始含EFV（或IDV）的新方案 null肝毒性：主要由NVP引起，表现为黄疸或肝区疼痛。使用NVP时，当ALT或AST>200时，停止所有ART，长期停用NVP。待1个月后开始含EFV的新方案。当使用EFV时，如果HBsAg(+)或HCV-Ab(+)，出现转氨酶升高可能是因为对肝炎的免疫反应，仅当出现临床黄疸时停用所有ART，对症治疗。 null乳酸酸中毒：这种罕见但可致命的不良反应可由NRT1类药物（由于线粒体毒性）引起，主要为d4T（尤其是ddI合用时），通常在治疗的前8至9个月不会发生。典型表现是疲惫、恶心、呕吐、腹痛、肌肉痛、体重减轻和呼吸短绌。对于先前病情平稳而在几天内迅速出现以上症状的病人需要考虑酸中毒的诊断。诊断的肯定指征是低血清重碳酸盐、乳酸酸中毒和高肌酸磷酸激酶，但以上指标都不容易测得。如果临床诊断可疑，病人应转到指定医院做特别咨询。此时最重要的治疗干预措施是立刻停止抗病毒药物治疗。 乳酸酸中毒的发生率在妊娠时增多，因此当以上症状出现于妊娠妇女时应特别提高警惕。其它风险因素包括：a)同时合用甲福明（二甲双胍），b）大量酒精消费，c)豪饮。两种NRT1联合使用，如d4T/ddI在妊娠期应避免，因其可导致更高的乳酸酸中毒的风险 null胰腺炎：可出现于服用d4T或ddI的患者上，特别是服用ddI+d4T组合的患者。对于出现严重上腹痛、恶心或呕吐的患者，检查淀粉酶，如淀粉酶升高到400以上，停用所用ART，当患者临床恢复并淀粉酶随之下降后，考虑恢复ART但不要再使用ddI或者d4T。 AZT/3TC/NVP可用作新方案 null免疫重建综合征：在严重免疫受损的病人，启动抗病毒药物治疗的第一到第二个月有可能因为免疫恢复或免疫重建而导致炎症反应增强。由于免疫恢复或免疫重建而导致的临床疾病被定义为一种治疗矛盾反应，病人应向指定医院转诊。 治疗矛盾反应包括一系列临床表现，包括发热，淋巴结肿大，以及肺和中枢神经系统受累。有潜在结核分支杆菌感染者可发展为明显的结核病。治疗矛盾反应应对症处理，有可能需要使用退热药物，如阿司匹林和抗炎药物、抗生素，甚至要考虑皮质激素。 一个特别的例子是某病人在接受抗病毒药物治疗后很快进展为明显的结核病，此时，抗病毒药物治疗应该立即停止，并应用抗结核药物治疗，一旦病人病情稳定，抗病毒药物治疗可重新启动（参见“结核和HIV合并感染的病人的抗病毒治疗”一节）。 如果病人发生了非结核的其它疾病，抗病毒药物治疗仍应继续 null脂肪异常分布综合征：虽然该征可见于所有抗逆转录酶药物，但通常见于使用蛋白酶抑制剂的病人，临产特点包括向心肥胖及周围组织脂肪消耗。通常还有高血糖和高血脂。如果临床诊断可疑，病人应转院并求得专家指导 HIV感染者的化慢性期护理HIV感染者的规范化慢性期护理规范化慢性期护理的基本原则 1．与患者建立治疗上的伙伴关系； 2．关注患者的担忧与急需解决的问题； 3．采用5A的法——评估(Assess)、建议(Advise)、鼓励(Agree)、帮助(Assist)、安排(ArranSe)； 4．鼓励患者接受教育，进行自我管理； 5．组织积极的随访； 6．在医疗机构中吸纳“病人专家”、同伴教育者和支持人员(在指南中所指的业余护理人员)； 7．使患者与社区资源与支持建立联系； 8．应用书面信息，如登记册、治疗方案、患者日志、治疗卡等进行建档、监控和提示； 9．以医护小组的形式进行工作(并召开小组会议)。每个小组必须包括一名社区抗病毒治疗医师。 10．保证护理的连续性 四、换药： 四、换药： 1、换药的指征： 经HAART治疗4—8周后，血浆中病毒载量不比原水平降低10倍以上。 经HAART治疗6个月后，血浆中病毒载量没有达到“测不出”的水平。 血浆中病毒载量经经HAART治疗有所下降或达到“测不出”的水平后又出现上升。 CD4细胞持续性减少。 临床症状复或加重。 null2、换药的注意事项 决定换药或采用一组新的治疗药物，应该由有丰富临床经验的医师决定。药物的毒付作用引起病人的顺应性差而至治疗效果不理想，则可更换毒付作用较小的药物。如果病毒载量反弹，应考虑产生药物耐受性的可能，经检测后可更换具有耐药性的单一药物。 IDV和ritonavir，nevirapine和delavirdine易产生交叉耐药，如治疗失败，避免选择相互替换。 一般来讲，对治疗失败者，不能更换一种药物或仅仅增加一种药物，最好更换全部三种新药或至少更换二种新药物 六、现有的国产抗HIV药物简介六、现有的国产抗HIV药物简介d4T (Stavudine) ddI (Didanosine) Nevlrapine Efaviren 司他夫定（D4T） 作用机制司他夫定（D4T） 作用机制胸苷核苷类似物，可抑制HIV病毒在人体细胞内的复制。司他夫定通过细胞激酶磷酸化，形成司他夫定的三磷酸盐而发挥抗病毒活性 司他夫定的三磷酸盐也抑制了细胞DNA聚合酶β和r,并显著地减少线粒体DNA的合成司他夫定（D4T） 药代动力学司他夫定（D4T） 药代动力学口服吸收迅速，通常在1小时内达到血浆峰浓度 在0.03-4mg/kg范围内，无论是单独用药或多重用药血浆浓度峰值(Cmax)和血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）与剂量成比例增长 单次用药的清除半衰期为1.44±0.30h 排泄：肾清除率占总剂量的40% 司他夫定（D4T） 适应症和禁忌症司他夫定（D4T） 适应症和禁忌症适应症：司它夫定与其它抗病毒药物联合使用，用于 治疗Ⅰ型HIV（人免疫缺陷病毒）感染 禁忌症：对司他夫定和其它任何配方成分有明显过敏的患者禁用 司他夫定（D4T） 用法用量司他夫定（D4T） 用法用量本品用药间隔为12小时，服药与进餐无关 成年：体重≥60kg，一次40mg，一日两次； 体重< 60kg，一次30mg，一日两次； 儿童: 体重< 30kg, 一次1mg/kg，一日两次； 体重≥30kg，按照成年患者给药。 肾功能不全者，需根据肌苷清除率和患者的体重来推荐剂量 血透患者： 体重≥60kg ，20mg/24小时 体重< 60kg， 15mg/24小时 在完成血透后和非血透日的同一时间服用 司他夫定（D4T） 不良反应 司他夫定（D4T） 不良反应 15-21%可出现外周神经症状及有过敏反应、寒颤、发热，头疼，腹痛、腹泻、恶心、失眠、厌食。低于1%的病例出现胰腺炎，另有贫血，白细胞缺乏症和血小板缺乏症，乳酸酸中毒，肝脂肪变性，肝炎和肝功能衰竭等 司他夫定（D4T） 主要不良反应及处理司他夫定（D4T） 主要不良反应及处理本药的主要毒性为外周神经病变，表现为手足麻木，刺痛，需注意，此毒性与剂量有关，有时呈重度 如出现以上症状，应立即停用，症状可自动消失，某些病例也可加重 症状消失后，成人可用以下剂量 成年： 体重≥60kg，一次20mg，一日两次； 体重< 60kg，一次15mg，一日两次； 儿童: 为推荐剂量的一半 继续应用时，若再出现神经病变，需考虑完全停用本品 司他夫定（D4T） 特殊人群的用药司他夫定（D4T） 特殊人群的用药孕妇及哺乳期妇女用药 ：除非特殊需要，妊娠妇女不要服用本品。 儿童用药 ：儿童对于该药品在药理、毒理及药代动力学方面与成人没有差异。 老年患者用药 ：目前未在65岁以上老年患者中进行临床研究，但老年人通常有肾功能衰竭 应注意调节剂量。 司他夫定（D4T） 药物相互作用 司他夫定（D4T） 药物相互作用 药物相互作用研究以下药物与司他夫定没有显著的临床药代动力学影响：去羟肌苷、拉米夫定、奈韦拉平 齐多夫定(AZT)会竞争性抑制司他夫定(D4T)的磷酸酰化,因此禁止与齐多夫定联合用药司他夫定（D4T） 注意事项司他夫定（D4T） 注意事项警惕外周神经炎：尤其长期过量服用时，在医生指导下调整剂量 乳酸酸中毒/脂肪变性重度肝肿大：与其他核苷类似物合用时可使发生的几率增加，特别是肝功能障碍者，应慎用 胰腺炎：与去羟肌苷 ,羟基脲合用，发生几率增加，故有胰腺炎病史或先期症状出现时，立即停药。去羟肌苷（DDI) Didanosine去羟肌苷（DDI) Didanosine去羟肌苷是 合成的核苷类似物。在细胞内，去羟肌苷通过细胞酶转化成有抗病毒活性的代谢物5'-三磷酸双脱氧腺苷（ddATP)。ddATP抑制HIV-1逆转录酶活性通过与天然底物—5'-三磷酸脱氧腺苷（dATP)竞争和整合进病毒DNA，终止病毒DNA链的延伸。去羟肌苷（DDI） 药代动力学去羟肌苷（DDI） 药代动力学口服吸收迅速，通常在0.25～1.50小时达到血浆峰浓度。在50-400mg范围内，血药浓度随剂量成比例变化 在进餐前半小时服药对生物利用度无明显影响 在体内的代谢途径与内源性嘌呤相同 可以进入脑脊液，是否通过胎盘和乳汁中尚未有 可靠研究 t1/2大约是1.5小时 去羟肌苷（DDI） 适应症和禁忌症去羟肌苷（DDI） 适应症和禁忌症 适应症：与其他抗病毒联合使用，用于治疗Ⅰ型HIV感染 禁忌症：对去羟肌苷和其他配方成分有明显过敏的患者禁用 一般服用注意事项 一般服用注意事项 空腹服用，因为食物可降低ddI在血中的浓度， 故建议餐 前半 小时或餐后至少2小时服用 片剂应充分咀嚼,或在服用前溶解在至少30ml 的水中，搅拌直至完全混匀，立即饮用全部溶液 散剂放入120ml左右的温开水中，搅拌至全部溶解 大约需要2～ 3分钟，不要加果汁和酸性溶液 药物一旦溶解后，只能在1小时内保持稳定故建议立即服用 避免饮酒类饮料。 儿童用药 儿童用药 大于0.7岁的患儿与成年患者的药代动力学相似。去羟肌苷血浆浓度与在80～180 mg/m2范围的口服剂量成比例增加 3个月以上的患儿对去羟肌苷耐受良好，改进神经心理功能、免疫功能、p24抗原水平及增加体重 主要副作用与成人相同，在300mg/m2/天治疗时，有7%患儿出现视网膜失色素症。 老年患者用药 老年患者用药 目前尚无关于老年患者年龄与药效的关系的研究报导，但大部分老年患者肾功能有疾病，应在医生指导下调整剂量。 ddI的不良反应胰腺炎：约9%的用药患者在推荐剂量或低于推荐剂量时发生 外周神经痛：34%的治疗病人在正常推荐剂量或低于推荐剂量情况下出现，表现为麻刺感、灼烧感或疼痛、手脚麻木等 视网膜失色素症：已报道有4名儿童因 应用高于推荐剂量而出现 ddI的不良反应 ddI的不良反应 头痛和腹泻：约33%用药者 恶心、呕吐、腹痛、失眠、药疹、瘙痒 ： 20%～25%病人出现 忧郁、疼痛、便秘、口炎、味觉障碍、肌痛、关节炎、肝脏药物代谢酶活性增强： 10%～20%病人可出现药物相互作用药物相互作用影响胃酸的药物，如IDV、ritonavir、 酮康唑、依曲康唑和四环素等与ddI合用时应相隔2小时。 能引起胰腺炎的药物，如喷他眯、已胺丁醇及酒精与ddI合用应谨慎。 能引起外周神经炎的药物，如顺铂、ddC、d4T、双硫仑、已硫异烟胺、异烟肼、苯妥英、长春新碱、肼屈嗪、甲硝唑和格鲁米特与ddI合用应谨慎或避免。   特别注意特别注意胰腺炎的发生率与药物剂量有关，肾损伤的患者有增大胰腺炎的危险,与d4T合用会增加胰腺炎的危险 因为乳酸酸中毒和脂肪变性肝肿大的危险，所以肝病患者注意 因为视网膜病变和视网膜炎，要定期查视网膜 警惕外周神经病（常见于晚期艾滋病患者，曾有神经病史者或服用过神经毒性药物者） ddI:针对HIV阳性和艾滋病病人ddI:针对HIV阳性和艾滋病病人多种AIDS联合治疗方案中的骨干药物 迅速减少病毒载量，快速控制病情发展 增加CD4细胞数，有效提高患者的存活率 减少发生机会性感染的几率 较少引起耐药性，有利于AIDS的长期治疗 儿童和成人都可以使用的NRTI类药物 罕见骨髓抑制，更利于有贫血和血友病的AIDS病人 奈韦拉平 Nevirapine 奈韦拉平 Nevirapine 作用机制作用机制 化学成分为双嘧啶地平类物质，为非核苷类逆转录酶抑制剂 奈韦拉平与HIV-1的逆转录酶(RT)直接连接并通过使此酶的催化端破裂来阻断DNA聚合酶活性 奈韦拉平是人体免疫缺陷病毒(HIV-1)的非核苷类逆转录酶抑制剂 奈韦拉平不与底物或三磷酸核苷产生竞争 以活性形式进入体内，无需转化，直接起效 药代动力学药代动力学成人药代动力学 特殊人群的药代动力学： 肾功能障碍者的药代动力学 肝功能障碍者的药代动力学 不同性别种族的药代动力学 老年患者的药代动力学 儿童患者的药代动力学成人药代动力学—吸收和生物利用度成人药代动力学—吸收和生物利用度奈韦拉平的禁食与不禁食状态下AUC相似 健康的志愿者和成年的HIV-1感染者口服NVP后快速吸收，显示了较高的生物利用度,可达93±9% 奈韦拉平的吸收不受饮食、抗酸药或其它碱性药物的影响(如去羟肌苷)，生物利用度无明显变化 成人药代动力学— 分布成人药代动力学— 分布 奈韦拉平是亲脂性的，在人体组织内分布广泛 奈韦拉平可快速透过胎盘，并能在乳汁中检测到 奈韦拉平容易透过血脑屏障到达脑部，在人体脑脊 液浓度为其血浆浓度的45%（±5%） 在血浆浓度为1-10μg/mL时，奈韦拉平约60%与 血浆蛋白结合 成人药代动力学— 新陈代谢/消除 成人药代动力学— 新陈代谢/消除 NVP 通过细胞色素P450系统在体内代谢，产生葡糖苷酸结合物，之后葡萄糖醛酸化的代谢物由尿中排出 NVP 也诱导（激活）细胞色素P450系统，引起自身代谢的提高 NVP单次用药的清除半衰期是45小时，多次用药的半衰期稳定在25-30小时，药物动力学随自身诱导保持稳定 NVP主要在肾脏清除：81.3%通过尿液排泄，10.1%通过粪便排泄 药代动力学—特殊人群药代动力学—特殊人群肾功能障碍者：肾损害（轻中重）对本品的药代无显著影响，需要透析的肾衰竭病人一周后，AUC下降43.5%.故每次透析后，增加200mg可抵消清除 肝功能障碍者：中到重度肝功能障碍，可能存在循环系统NVP累积的危险 性别种族无差异药代动力学—特殊人群药代动力学—特殊人群老年患者：对55岁以上患者，无广泛的评价 儿童患者： NVP 曲线下面积和峰浓度随剂量成比例增加,吸收 后,平均血浆浓度随时间下降； 单次给药后 NVP半衰期30.6±9.6h 多次给药稳定后其半衰期25.9±9.6h NVP 清除率在年龄1-2岁达到最高值，之后随年龄下降 适应症 适应症 本品适用于治疗HIV-1感染，应与其他抗HIV-1药物联合用药 可单独用于预防母婴传播。 禁忌症 禁忌症对NVP 及片中任一成分过敏者 严重皮疹，皮疹伴全身症状，过敏反应和NVP引起的肝炎而中断治疗的患者，不能重新服用 服药期间，继往出现ALT/AST>正常上限5倍，重新服用时迅速复发肝功能不正常的患者禁用 用法用量 用法用量 成人用法用量 儿童用法用量 预防母婴传播 用法用量 成人：口服，一次200mg，一日一次，连续14天 （导入期 ）； 后改为一日两次，一次200mg， 任何患者每天的总用药量每日不能超过400mg 儿童患者用药 儿童患者用药 2个月至8岁 推荐口服剂量是用药初始14天内每次4mg/kg，一天一次,之后改为一天两次，每次7mg/kg 8岁及8岁以上的儿童患者推荐剂量为初始14天内，一天一次，每次4mg/kg；之后改为一天两次，每次4mg/kg 任何患者每天的总用药量每日不能超过400mg 预防母婴传播预防母婴传播马上分娩的孕妇：NVP 200mg 口服 新生儿：出生后72小时内，按2mg/kg 单剂量口服给药患者须知患者须知应告知患者按照处方剂量每日服用奈韦拉平的必要性。如果漏服药物，患者应该尽快服用下一次药物，但不要加倍服用 如果患者停用奈韦拉平超过七天，应按照给药的原则重新开始，即200mg药物，每日一次服用，14天之后每次200mg，每日二次 不良反应不良反应除皮疹和肝功能异常外，常见的不良反应有恶心，疲劳，发热，头痛，嗜睡，呕吐，腹泻，腹痛，肌痛 最严重的不良反应为重症肝炎/肝衰竭，SJS/TEN,中毒性表皮坏死溶解症和过敏反应主要不良反应及处理主要不良反应及处理皮疹及处理 肝功能异常及处理 皮疹及处理轻/中度皮疹（包括瘙痒）:可继续用药,不需停药 红斑: 导入期出现皮疹或症状,剂量不再增加,至皮疹消失 弥散性红斑/斑丘疹样皮疹:若停NVP超过7天,需重新导入 荨麻疹:原则同上，但若停用后,则不再重新用药 皮疹及处理皮疹及处理严重皮疹 :广泛红斑样或丘疹样皮疹或湿性脱屑，血管性水肿，类血清病反应，Stenvens-Johnson综合症，毒性表皮溶解坏死 任何皮疹伴有相关全身症状：高热，肝酶升高，全身不适 任何皮疹伴有相关全身症状和器官功能损害：肝炎，粒细胞缺乏症，肾功能障碍等 以上情况应立即并且永久停药肝功异常及处理肝功异常及处理无症状的ALT,GGT升高不是继续治疗的禁忌症，需密切监测肝功，尤其在治疗的初始2-3月内。 若ALT,AST超过正常值上限2倍，定期随访，监测肝功 若ALT,AST超过正常值上限5倍，立即停用，若 ALT,AST 恢复基础水平，患者可以重新按导入期服药，如果肝功再次出现不正常，应永久停药 发生临床肝炎，特征包括：厌食，恶心，黄疸等及实验 室结果不正常，必须永久停药，不能重新应用 注意事项注意事项对肝的影响 皮肤反应 特殊人群用药 其它 注意事项-对肝影响注意事项-对肝影响曾出现严重的致命的肝毒性，包括急性及胆汁淤积性肝炎，肝坏死 严重的肝疾病多发生在治疗的前12周 治疗前有ALT/AST升高的患者，不良事件的危险性增加 最初8周内密切观察，监测 ALT/AST 水平注意事项-皮肤反应注意事项-皮肤反应曾出现严重的致命的皮肤反应： SJS/TEN，表皮中毒性坏死溶解症，及皮疹，全身症状，器官功能紊乱为特点的高敏反应 对严重皮疹伴全身症状者，需永久性停药 导入期可降低皮疹的发生率，若在此期出现皮疹，药物剂量不再增加，直至皮疹消失 在治疗的前14天，同时服用强地松，不能降低皮疹发生率 注意事项-特殊人群用药注意事项-特殊人群用药孕妇用药：仅在治疗的益处大于可能造成的胎儿危害时，才考虑应用。可单独用于母婴传播的阻断 哺乳妇女：可通过胎盘并存在于乳汁中，建议HIV阳性母亲不要哺乳 儿童用药：清除率比成人快，随年龄大而清除率降低 老年患者：大于55岁患者，尚未评估注意事项-其它注意事项-其它 NVP与其他ARV药物合用时，有报道出现过：贫血，胰腺炎，外周神经炎，血小板减少，但与使用本药应无关联 接受NVP和与其他ARV药物治疗的患者，均可能继续发生机会性感染和HIV相关疾病 NVP治疗并未显示可以减少HIV-! 传染给其他人的危险性药物相互作用- CYP3A,CYP2B代谢药物药物相互作用- CYP3A,CYP2B代谢药物NVP是肝细胞色素P450诱导剂 ，可以降低主要由CYP3A,CYP2B代谢的药物的血浆浓度 CYP同工酶诱导剂：利福平---尚无足够的资料进行评估 利福布丁---不需调整剂量 CYP同工酶抑制剂： 克拉霉素不需调整剂量药物相互作用-其它药物相互作用-其它核苷类逆转录酶抑制剂：与AZT或ddI或ddC或3-TC合用时，无需调整剂量 蛋白酶抑制剂：沙奎那韦,利托那韦,奈非那韦无需调整，茚地那韦不肯定 酮康唑和红霉素：抑制NVP的水解代谢， 故不能合用 口服避孕药：含有雌激素或孕酮的药物,可能导致避孕失败，建议其它方式避孕 美沙酮：NVP会增加肝代谢而降低美沙酮的浓度，故需观察戒断综合症并调节剂量 1.Efv(efavirenz,施多宁） T1/2 40-55小时,完全排出需10天,半衰期长,用 药仅需一日一次,依从性好,600mg qd,费用约 910元/月 不易耐药, 不易耐药,一般载逆转录酶N103位 点突变,但是此位点是HIV功能位点,不易突变, 需几个位点同时突变才导致耐药;但是一旦耐 药,不易处理,必须停药,同时对NNRTI产生交 叉耐药,可使一组药物无效 特殊的机构,药代谢时间长,可延长药期,初次 治疗可考虑此药 1.Efv(efavirenz,施多宁） T1/2 40-55小时,完全排出需10天,半衰期长,用 药仅需一日一次,依从性好,600mg qd,费用约 910元/月 不易耐药, 不易耐药,一般载逆转录酶N103位 点突变,但是此位点是HIV功能位点,不易突变, 需几个位点同时突变才导致耐药;但是一旦耐 药,不易处理,必须停药,同时对NNRTI产生交 叉耐药,可使一组药物无效 特殊的机构,药代谢时间长,可延长药期,初次 治疗可考虑此药 NNRTI (Efavirenz,施多宁）NNRTI (Efavirenz,施多宁） T1/2 40-55小时,完全排出需10天,衰期长,用 药仅需一日一次,依从性好,600mg qd,费用约 910元/月 不易耐药, 不易耐药,一般载转录酶N103位 点突变,但是此位点是HIV功能位点,不易突变, 需几个位点同时突变才导致耐药;但是一旦耐 药,不易处理,必须停药,同时对NNRTI产生交 叉耐药,可使一组药物无效 特殊的机构,药代谢时间长,可延长药期,初次 治疗可考虑此药 null可与核甙类抑制剂联合使用,副作用较低,依从性好,可 改善脂类代谢,起降脂作用 副作用以神经系统为主,多在用药早期发生以后逐渐 减少,恶梦、恐惧、失眠、抑郁症和焦虑症患者慎用 孕妇禁用，因为可导致胎儿畸形和兔唇发生率提高15倍 其它药物治疗失败后可以作为补救措施，如PI，NRTI等 耐药，复合型病毒感染等 Efv 200-600mg/indinavir 800-1000mg, 有效率可达84-90% null2.NVP(Nevitrapine,奈韦拉平） 每天两次 200mg bid，也可200mgqdx14d，再 200mg bid 一般治疗28天内产生毒副作用 以药物过敏性皮疹为主，占30-40％ 肝炎发生率升高3倍，ALT升高5倍，重叠肝者慎用 原有肝炎者可使肝炎加重，肝衰竭发生率增高 孕妇、分娩者一次性应用 38％发生肝毒性，8％肝衰竭 10-15％发生肝炎 CD4 较高者易产生NVP毒副作用，应严密监视肝功能，肝衰慎用 注意事项注意事项1.d4T不与AZT合用，因为药物间相互拮抗，及产生毒副作用。 2.Efv不与NVP合用 可导致过敏性皮疹 3. d4T临床很少与ddi合用 可导致神经病变，怀孕后三个月内禁用，还可导致乳酸中毒 4. 3TC 184位点变异，耐药产生快，但是毒副作用 低，在位点变异后病毒载量上升不快，且使病毒 生存能力下降，相应可使其他药物敏感性上升， 故3TC可作为强化药物，即使184位突变，但是不 易导致其它位点突变 其它：NNRTIs优缺点其它：NNRTIs优缺点NNRTIS 类药物有很显著的优点： EFV和NVP都有相对很长的半衰期，这可以减少患者的服药量 NVP,EFV,DLV都能很好的被吸收，而且没有食物禁忌 NVP和EFV 能够进入脑脊液中，NVP还能进入到 精液中和乳液中 与NRTIs和PIs相比，NNRTIs只有很小的不良反应 NNRTIs优缺点 NNRTIs优缺点NNRTIs缺点： 治疗后很短的时间会使HIV-1产生抗性 逆转录酶（RT)上发生的突变并不影响RT聚合酶活性的发挥，HIV-1可以继续增殖 尽管NNRTIs结构各异，但与RT结合部位一致，因此发生突变的RT对NNRTIs形成交叉耐药性 如果治疗继续下去，病毒会不断的进化，产生更多的突变，形成更强的抗性 七、治疗原则 七、治疗原则联合治疗。美国和欧洲提供了3类共11种药物，其作用原理分为2种，它包括5种抑制逆转录酶(RTl)的类核苷酸类及其复合物、3种非核苷酸逆转录酶抑制剂(NNRTl)及4种蛋白酶抑制剂(P1)类药物。 六、治疗监控 六、治疗监控 抗逆转录病毒联合治疗期间，对病人须规律性监控观察。特别是机会性感染的发生。 治疗有效的是在一个典型双相经过中，规律地出现CD4细胞数的增加和血浆HIVRNA水平的下降：细胞数急剧增多及病毒负荷急剧下降。 HIV治疗新进展 HIV治疗新进展 Scheduladantireaovi~TherapyInteruption (计划性逆转录病毒疗法中断) 1、有计划HAART间歇疗法 1、有计划HAART间歇疗法 目的：提供给患者一个药物假期(drugholiday)使HIV反跳，从而再次刺激免疫系统，使恢复对HⅣ的特异性和非特异性免疫反应的协同作用来控制HIV。null方法： 1．患者接受HAART治疗1—5年，HIV降至 低水平半年以上； 2．STI 7天—3月，即停止HAART： 3．用HAART半年以上； 4. STI 7天—3月； 5．用HAART半年以上； 6．STI 7天—3月(反复STI共3次)； 7．用HAART l年以上。 null结果： 1．绝大部分患者在STI期间出现，VL反跳，并在第1个STI时VL反跳到，HAART治疗前水平，但第2，3个STI时，VL反跳呈逐个减弱趋势； 2．经历STI后重复HAART治疗，VL下降速度和幅度均达到前—个“疗程”的效果，即STI不导致抗药性； 3．在STI期间，CD4计数下降，尽管在STI的后一阶段，CD4水平有所回升； 4．STI期间CD4和CD8被激活，针对HIV特异性抗原的CTL免疫反应增加。 2、“细胞内趋化因子”的策略 2、“细胞内趋化因子”的策略 背景 应用细胞内趋化因子，建立基因修饰的人体淋巴细胞，在体外成功地阻断HIV感染，获美国专利。 1996年除CD4外相继发现了HIV感染的多个受体，Fusish，CCR—5等在感染过程中HIV必须先与宿主细胞表面的主受体CD4结合；再与细胞表面的辅受体结合，病毒才能感染细胞，这类辅受体的本质是一些趋化因子的受体。此发现给HIV感染的治疗带来了新契机。 null 方法与效果 把趋化因子的基因修饰；将其导入人T淋巴细胞；修饰趋化因子在细胞内表达后，滞留在细胞内质网中；并在那里结合成新的HIV辅受体，从而使其不能被运输和呈现在细胞表面；随着细胞膜的更新，细胞膜表面原有的辅受体会经代谢而消失；HIV病毒由于因细胞膜表面缺少了辅受体，便不能进入宿主细胞，从而成功地抵HIV于细胞之外。 由于此策略是针对辅受体，而可避免由于病毒的结构多变性带来的治疗失败。 null 关于潜伏储藏库HIV的治疗 （1）（1）有关人员对34例HAART患者进行研究，其血浆内病毒在200拷贝／mL以下，这种潜伏储藏库相当稳定，半衰期平均超过34个月。 对机体潜在感染细胞而言，即使保守估计，清除这种储藏库中的病毒平均时间也需要61年。这项研究发现从这种储藏库中获得的病毒在体内具完全复制的能力，因此患者停止治疗后会复发 。由于这种储藏库衰减速度极慢，清除病毒所需时间长，而目前抗逆转录病毒药物毒副作用的积累等因素干扰使病毒的清除更困难。 （2）（2）在HAART的患者体内，前病毒潜在的直接证据是：用反向PCR法在感染者体内分离纯化的静止性CD4T细胞后发现整合的HIVDNA。因为病毒不能在静止细胞中复制，故这些细胞中发现的病毒就一定是潜伏的或有缺损的。 静止性CD4T细胞中含有整合HIVDNA的概率很低，在血和淋巴结中也一样。这些发现表明，在无症状HIV—1感染时，这种相当稳定的潜伏状态已经建立(早在患者出现逆转录病毒综合征48小时即可检出潜在感染细胞) 。 (3)(3)HIV—1潜伏储藏库相当稳定有几种解释： (1)储藏库是，至少部分是由含整合HIV—1DNA的记忆型T细胞组成。据估计，人类记忆型T细胞半衰期大约为5~6个月。这个数值也是记忆细胞有丝分裂间期的半衰期。 (2)在HAART的患者中，这种储藏库是由持续低水平复制的病毒再接种所致。(4)(4) 针对潜伏储藏库的治疗策略 (1)如果进行性复制维持潜伏储藏库的存在，则强化联合治疗可以阻止残余的复制，而显示出本身的衰减。如果衰减够快的话，则可以清除病毒；null(2)如果储藏库本身相当稳定，则需考虑激活潜在感染细胞，如应用IL—2、GM—CSF、OKT3等活化静止性CD4 T细胞，激活储藏库，促使病毒复制而对HAART敏感，同时联合抗病毒治疗以清除病毒.。以往的经验表明，IL-2可以提高外周血CD4T细胞计数，改善免疫功能，IL-2还可以减少潜在感染细胞的概率。临床上，HAART同时皮下注射IL-2，可取得比单纯HAART更好的疗效； null(3)消灭所有记忆型Cn4T细胞。基于潜在感染病毒存在于记忆型CD4T细胞中，有人在体外试验中用抗CD45RO(CD45细胞记忆亚型)免疫毒素消灭潜在感染细胞，进而降低可恢复复制的病毒数量； (4)增强对HIV特异的免疫应答以控制潜伏储藏厍释放的病毒载量。如HAART辅以HIV疫苗疗法，在停止HAART后，可用HIV疫苗增强HIV特异的免疫力以抑制储藏库释放的病毒。 null