盐酸头孢唑兰的合成研究

June 2011 现代化工 第 31 卷增刊(1) Modern Chemical Industry 2011 年 6 月 盐酸头孢唑兰的合成研究 龚登凰1，贾国宾2，武仙英1，高 利1，郝盼杰1 (1．石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司，河北 石家庄 050051; 2．河北远征药业有限公司，河北 石家庄 050041) 摘要:盐酸头孢唑兰是第四代头孢菌素类抗菌素。以 7 h氨基头孢烷酸(7－ACA)为原料，经硅烷化反应后，与 1－三甲基硅 基咪唑并［1，2－b］哒嗪氢盐酸盐反应，得到中间体 3－氨基－3－［(3－咪唑并［1，2－b］哒嗪)甲基］－3－头孢烯－4－羧酸盐酸盐(7－ ACP) ，然后与(Z)－2－(5－氨基－1，2，4－噻二唑－3－基)－2－甲氧亚氨基硫代乙酸(S－2－苯并噻唑)酯进行缩合反应，得到盐酸头孢 唑兰。反应条件优化后总收率可达 25%，产品纯度在 98%以上。 关键词:头孢类菌素;盐酸头孢唑兰;合成 中图分类号:Q599 文献标识码:A 文章编号:0253 － 4320(2011)S1 － 0110 － 02 Study on synthesis of cefozopran hydrochloride GONG Deng-huang，JIA Guo-bin，WU Xian-ying，GAO Li，HAO Pan-jie (1． Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang)Co． Ltd，Shijiazhuang Pharmaceutical Group， Shijiazhuang 050051，China;2． Hebei Yuanzheng Pharmaceutical Co． Ltd，Shijiazhuang 050041，China) Abstract:Cefozopran hydrochloride is the fourth generation cephalosporin． The intermediate 7-amino-3-［(3- imidazo［1，2-b］pyridazin-4-ium-1-y1)methyl］-3-cephem-4-carboxylic acid hydrochloride was synthesized from 7- Aminocephalosporanic acid，which was protected by silanization and reacted with the intermediate 1-(trimethylsilyl)- imidazo-［1，2-b］pyridazin-1-ium iodide，and condensed with (S)-2-Benzothiazolyl (Z)-2-(5-amino-1，2，4-thiadiazol-3- yl)-2-methoxyiminothioacetate to afford cefozopran hydrochloride． The total yield can be up to 25%，with the purity higher than 98%，under the optimal reaction conditions． Key words:cephalosporin;cefozopran hydrochloride;synthesis 收稿日期:2010 － 11 － 29 基金项目:科技部“十一五”重大新药创制，石药集团创新药物研制产学研联盟建设(2008ZX09401) 作者简介:龚登凰(1975 －) ，男，博士，高级工程师，主要从事药物研发和生产方面的研究，通讯联系人，denghuanggong@ gmail． com。 盐酸头孢唑兰(cefozopran hydrochloride)是日本 武田公司研发的第四代注射头孢菌素。1995 年以 Firstcin的商品名首次在日本上市。盐酸头孢唑兰 对包括葡萄球菌在内的革兰阳性菌以及包括绿脓杆 菌的革兰阴性菌均具有抗菌作用［1］。文献［2 － 5］ 报道了盐酸头孢唑兰的几种合成方法，这些方法存 在着原料不易得，使用柱层析分离收率低(只有 9. 5% ～15. 0%) ，不利于工业化生产等特点。本文 中参考文献［6 － 7］，以 7－ACA(4)为原料，经硅烷化 保护氨基和羧基，与 1－三甲基硅基咪唑并［1，2－b］ 哒嗪氢盐酸盐(3)进行取代反应，得到 3－氨基－3－ ［(3－咪唑并［1，2－b］哒嗪)甲基］－3－头孢烯－4－羧 酸盐酸盐(6) ，再与头孢唑兰活性酯(7)进行缩合反 应，得到盐酸头孢唑兰(1)。 1 实验部分 1. 1 合成路线 盐酸头孢唑兰的合成工艺路线如图 1。 图 1 盐酸头孢唑兰的合成工艺路线 1. 2 主要试剂和仪器 7－ACA(纯度 ＞ 99%)、六甲基二硅氮烷(纯度 ＞ 98%)、咪唑并［1，2－b］哒嗪(纯度 ＞ 97. 8%)、三 ·011· 2011 年 6 月 龚登凰等:盐酸头孢唑兰的合成研究 甲基碘硅烷(纯度 ＞ 98. 5%)、头孢唑兰活性酯(纯 度 ＞ 98. 2%)等，工业品。Agilent 1100 高效液相色 谱仪;AB 公司 API4000 质谱仪;Bruker 公司 AV － 500 核磁共振仪。 1. 3 化合物(6)的制备 100 mL三口瓶中，加 7 g 7－ACA和二氯甲烷 70 mL，加 17 mL六甲基二硅氮烷，滴加浓硫酸 3 滴，然 后加热至 55℃，反应 3 h，反应液备用。 250 mL三口瓶中，加 10. 5 g 咪唑并［1，2－b］哒 嗪和 50 mL二氯甲烷，加 10. 9 mL三甲基碘硅烷，升 温至 35℃，反应 5 h。冷却至室温，加入前面备用反 应液，保持在 35℃左右反应 5 h。反应液冷却至 0℃，滴加 10 mL甲醇，搅拌反应 1 h，过滤，固体用预 冷的甲醇洗涤，干燥。将所得固体加到 60 mL水中， 加 8%的 NaHCO3，溶液调 pH 至 8 ～ 9，搅拌使固体 溶解，乙酸乙酯萃取，水相活性炭脱色，过滤，滴加 3N盐酸调 pH 2. 8 左右，0℃搅拌 1 h，抽滤，固体用 预冷的水洗涤，真空干燥，得到浅黄色固体 4. 25 g， 收率 45%，熔点 227 ～ 229℃ (文献值 231 ～ 236℃［4］)。MS(m/z，C14 H13 N5O3S) :331. 3［M］ +， 332. 4［M + H］+。 1. 4 盐酸头孢唑兰的制备 向 250 mL反应瓶中加 5 g化合物(6)、6. 2 g活 性酯(7)、40 mL水和 68 mL四氢呋喃，加 2. 3 mL三 乙胺，然后在 35℃反应 8 h。反应液里加 100 mL乙 酸乙酯，分相，水相用乙酸乙酯萃取，然后冷却到 0℃，用 3N盐酸调 pH 1. 5 左右，加 150 mL 异丙醇， 搅拌 1 h。过滤，固体用冷的异丙醇洗涤，真空干燥， 得到盐酸头孢唑兰 4. 0 g，收率 55%，HPLC 含量 98. 3%。MS (m/z，C19 H17 N9O5S2) :516. 2［M + H］+，538. 1［M + Na］+。1H－NMR(DMSO)δ:3. 15 (d，1H，J = 18. 0 Hz，SCH2) ;3. 45(d，1H，J = 17. 5 Hz，SCH2) ;3. 82(3H，s，CH3) ;5. 05(d，1H，J = 5. 0 Hz，SCH) ;5. 36(d，1H，J = 14. 0 Hz，NCH2) ;5. 46 (d，1H，J = 14. 5 Hz，NCH2) ;5. 71(dd，1H，J = 9. 5， 4. 5 Hz，COCH) ;7. 99(dd，1H，J = 4. 5，9. 5 Hz) ; 8. 13(2H，s，NH2) ;8. 62(d，1H，J = 1. 5 Hz) ;8. 80 (d，1H，J = 1. 5 Hz) ;9. 08(d，1H，J = 3. 5 Hz) ;9. 16 (d，1H，J = 9. 5 Hz) ;9. 53 (d，1H，J = 8. 0 Hz， CONH)。 2 结果和讨论 在制备中间体 6 的反应中，由于中间体 3 和 5 极不稳定，容易分解，中间体不需分离，直接进行取 代反应，经“一锅煮”方法得到中间体 6，把三步反应 整合为一步，简化了操作过程。由于咪唑并［1，2－ b］哒嗪是一个 10π 电子体系［5］，碱性比咪唑更弱 (pKa = 4. 4) ，亲核性较弱，而三甲基硅碘烷则是非 常活泼的碘化试剂［6 － 7］，和咪唑并［1，2－b］哒嗪反 应，生成中间体 3，由于其 Si—N键中的 Si原子体积 比 N原子大，电负性小，而且有 3d轨道，容易形成 5 配位或 6 配位化合物，Si—N 键更容易发生亲核取 代反应，所以中间体 3 的亲核性较强，比咪唑并 ［1，2－b］哒嗪更容易发生取代反应。 在制备盐酸头孢唑兰 1 的反应中，研究了氢氧 化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸钾等无机 碱，三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺等有机碱，对反应 的影响。实验明，使用无机碱催化，反应的收率只 有 5% ～15%，而使用有机碱收率可提高到 40% ～ 55%，原因是无机碱与有机反应物接触不充分，而有 机碱可以充分接触，有效催化反应进行。在有机碱 中，在相同反应条件下，三丁胺和二异丙基乙胺作 碱，反应时间约需 18 h，而使用三乙胺作碱，反应时 间只需 8 h左右，大大缩短了反应时间。 该合成工艺路线短，原料易得，操作简单，易于 工业化生产，总收率可达 25%，今后将进一步研究 和提高反应的收率。 参考文献 ［1］张致平．抗菌药物研究进展［J］．中国抗生素杂志，2002，27(2) : 67 － 69． ［2］Miyake A，Kondo M，Fujino M，et al． Antibacterial compounds，their p roduction and use:WO，8605183［P］． 19862 － 09 － 21． ［3］Miyake A，Yoshimura Y，Yamaoka M，et al． Studies on condensed heterocyclic azolium cephalosporins Ⅳ:synthesis and antibacterial acivity of 7β-［2-(5-amino-1，2，4-thiadiazol-3-yl )-2 (Z ) 2alkoxyiminoacetamido］-3-(condensed heterocyclic azolium)methyl cephalosporins，including SCE22787［J］． J Antibiot，1992，45(5) : 709 － 720． ［4］于韬，张珂良，王晖等．盐酸头孢唑兰的合成［J］．中国药物化学 杂志，2006，16(2) :91 － 92． ［5］陈国华，任重，杨阳． 盐酸头孢唑兰的合成［J］． 中国抗生素杂 志，2009，34(8) :479 － 480． ［6］Walker D，Brodfuehrer P，Brundidge S，et al． Use of bistrimethylsily- lated intermediates in the preparation of semisynthetic 7-amino-3- substituted cephems． Expedient syntheses of a new 3-［(1-methyl-1- pyrrolidinio)methyl］cephalosporin［J］． Journal of Organic Chemis- try，1988，53(5) :983 － 91． ［7］Datta D，Rai B，Mehre K． A process for the manufacture of ceftazi- dime:IN，182120［P］． 1997 － 01 － 16．■ ·111·