19 甲状腺素201104

nullnull 甲状腺激素和抗甲状腺药 THRYOID HORMONES AND ANTITHROID DRUGS中南大学药理学 涂江华讲授内容讲授内容一、甲状腺激素 二、抗甲状腺药 1、硫脲类 2、碘及碘化物 3、放射性碘 4、B受体阻断药null甲状腺null甲状腺被膜/间质 （结缔组织）滤泡 滤泡旁细胞实质：分多个小叶null滤泡 follicle形态组成滤泡腔内含胶质，切片上呈均质状、嗜酸性、为甲状腺球蛋白 一般结构大小不等、圆/椭圆/不规则滤泡上皮 follicular epithelium立方形/随功能状态变高或变低nullnull甲亢甲低地甲甲状腺激素引起的临床疾病null甲亢症状Graves病眼突重症患者眶周明显水肿，球结膜充血， 眼球突出，眼球向上、向两侧 活动明显受限，视力下降正常人Gravers病轻度眼突患者 眼突，虹膜上下白巩膜显露，眶周轻度水肿 null甲状腺激素引起的临床疾病甲亢图示甲亢引起的突眼（左图），以及治疗后（右图）null单纯性甲状腺肿 null 来源： 1、提取：天然 2、人工合成： 碘赛罗宁 左甲状腺素 碘：甲状腺中含全身总量的90%， 为血浆中25~50倍。 甲亢时达250倍。 T4：甲状腺素 T3：三碘甲状腺原氨酸甲状腺激素 Thyroid Hormonesnullnull甲状腺激素分子结构null甲状腺激素分子结构null图30-2. 甲状腺激素释放过程碘的摄取碘化与耦联胞饮与分泌溶酶体吞噬体内质网MIT DITT3 T4I-I-I-蛋白水解酶 甲状腺过氧化物酶 +H2O2滤泡腔滤泡细胞血浆蛋白合成甲状腺激素合成 贮存 分泌null甲状腺激素合成 贮存 分泌 运输 代谢 调节null图30-3. 下丘脑及脑垂体对甲状腺功能的调节T3,T4靶细胞甲状腺腺垂体下丘脑血浆－－－null甲状腺激素药理作用正常人每日分泌T4> 75μg T3 25μg 可调节几种生长因子的合成和分泌： 生长介素、上皮生长因子、神经生长因子促进物质氧化，增加氧耗，提高BMRnull1） 糖代： 促进糖吸收 促进糖原分解 、糖异生，糖耐量降低，，血糖↑可诱发和加重糖尿病。 2） 脂代： 增强脂肪酶活性，非酯化脂肪酸水平↑ 促进胆固醇转化为胆酸由胆汁排出。 甲状腺激素药理作用null3)水代谢：促进淋巴循环 甲低时，粘液性水肿甲状腺激素药理作用null甲状腺激素生物学和药理作用null甲状腺激素药理作用机制核受体介导诱导特异蛋白质的合成T3与核内受体结合激活靶基因启动mRNA转录产生生物效应null甲状腺激素体内过程口服、生物利用度T4:50-70% T3:90-95%血浆蛋白结合率高，T3游 离量为T4的10倍与葡萄糖醛酸或硫酸结合 经肾排泄肝、肾线粒体内脱碘失活null甲状腺激素临床应用及不良反应呆小病 成年型粘性水肿 单纯性甲状腺肿临床应用null毛发稀疏、粗、脆，无光泽，前发际低，眼距宽，眼睑裂小，鼻根低平，唇厚，舌大宽常伸出在唇间形成典型面容 先天性甲状腺功能减低症（克汀病） null克汀病主要特点有三 智力迟钝 生长发育迟缓 基础代谢率低下null克汀病治疗和预防 预防关键是做好孕期保健：孕期避免感染和服用抗甲状腺药物。在甲状腺肿流行区用碘化食盐。在妊娠早期补充足够的碘 null有资料明，一个月内治疗一般无智能落后，三个月内治疗，25%的患儿智商有不同程度的降低，如果6个月以后才开始治疗，有50%的患儿智能将受到影响。在很多国家，呆小病的筛查已成为法规，每个新生儿必须接受呆小病的检查。我们国家目前法定的筛查病种有苯丙酮尿症、先天性甲状腺功能低下及听力障碍。1案例1 患者，女，62岁，有甲状腺功能减退症（甲减））病史7年，出现粘液性水肿2年，一直用左甲状腺素进行替代治疗。近因肺部严重感染病情加重，出现畏寒、乏力、嗜睡，进而呼吸浅慢，呼之不应，遂就诊。体查：体温35度，脉搏55次/分，血压90/60mmHg，腱反射消失，昏迷。诊断：甲减合并粘液性水肿昏迷。经用三碘甲状腺原氨酸、氢化可的松、青霉素等药综合治疗，同时采取保暖、给氧、补液、升压等对症处理后病情缓解。 null案例1甲状腺激素在维持机体内环境稳定方面起着重要作用。甲减时需采用甲状腺激素长期替代治疗。 感染、外伤等应激状态易诱发黏液性水肿昏迷。 T3起效快，作用强，能及时补充体内甲状腺激素的不足。 同时应用氢化可的松、青霉素有利于提高机体应激能力并抗感染。 null抗甲状腺药(Antithyroid Drugs)①硫脲类：直接抑制甲状腺激素合成 ②离子抑制药：阻断碘化物转运机制 ③大剂量碘剂：减少甲状腺激素合成和释放 ④放射性碘：利用射线破坏腺体组织 ⑤辅助治疗药物：不影响甲状腺激素生成，但可减轻甲亢症状。 null抗甲状腺药 硫脲类(Thioureas)1null抗甲状腺药 硫脲类(Thioureas)1null抗甲状腺药 硫脲类2先服硫脲类→术前7-10天加用碘化物、腺体缩小、变韧，以利手术 ↓出血。 术前准备： null用丙硫氧嘧啶大剂量800-1000mg/日 <1周大剂量碘 综合措施 冬眠合剂 β受体阻断药等。甲状腺危象抗甲状腺药 硫脲类3某些诱因（感染、外伤、精神因素）使甲状腺激素大量释放入血，可出现高热、焦虑、虚脱、心力衰竭、肺水肿等急性征候群。治疗措施null抗甲状腺药 硫脲类3null抗甲状腺药 大剂量碘化物1碘和碘化物是治疗甲状腺疾病最古老的药物。 不同剂量碘化物对甲状腺功能有不同的影响。 null抗甲状腺药 大剂量碘化物1作用机制使TG对蛋白水解酶不敏感，抑制T3、T4释放 限制自身转运能力,大剂量碘引起T3、T4 合成减少（ Wolff-Chaikoff效应） 抑制TSH使甲状腺腺体增生的作用 null抗甲状腺药 大剂量碘化物2作用特点作用快，10-15天达最大效应 使腺体缩小变硬，血管减少. 不能单独用于甲亢内科治疗 思考： 大剂量碘剂为什么起效快而强，而疗效不持久且不能长时间使用？连续应用发生脱逸→I–摄取↓→胞内I–浓度↓。失去抑制甲状腺素合成效应→复发或加剧。null抗甲状腺药 大剂量碘化物3临床应用术前准备——术前二周加用复方碘溶液（Lugol’s Solution） 甲状腺危象的抢救——将碘化物加入10%葡萄糖溶液中静滴。配合用PTU、普奈洛尔等药物null不良反应过敏反应 发热、皮疹、血管神经性水肿、上呼吸道水肿及严重喉头水肿，用药几小时内发生。 慢性碘中毒： 口腔及喉烧灼感、唾液分泌↑、眼刺激症状等 诱发甲状腺功能紊乱：长期应用可诱发甲亢。 （可通过胎盘或进入乳汁，孕妇、乳母慎用）抗甲状腺药 大剂量碘化物3null抗甲状腺药 放射性碘131II131作用： β射线： 占99%，射程2mm，仅破坏甲状腺实质 γ射线：占1%，用甲状腺摄I功能测定 作用机制:直接破坏腺泡上皮细胞null抗甲状腺药 放射性碘131I甲亢治疗： 适用于中度,年龄>25岁 不宜手术或手术后复发； 及硫脲类药物无效或过敏者 我国药典规定，20岁以下患者，妊娠或哺乳的妇女及肾功能不良者均不宜应用null抗甲状腺药 放射性碘131I 甲状腺功能检查： 甲亢：摄碘率↑，高峰前移 甲低：摄碘率↓，高峰后延 摄碘最高不超过15%，高峰在24h以后 null抗甲状腺药 放射性碘131I 不良反应 早期反应：皮疹、暂时性甲亢加重憋气及甲状腺部位疼痛等。由于腺体破坏，使甲状腺激素大量释放入血发生甲状腺危象 永久性甲状腺机能减退 因剂量过大在数月或十余年后发生永久性的甲状腺功能减退。null抗甲状腺药 β受体阻断药案例2案例2 患者，女，39岁，患甲状腺功能亢进症（甲亢）4年，接受甲巯咪唑治疗，服药不规律，昨与丈夫争执，情绪激动，随后大汗淋漓，恶心、呕吐，神志不清。就诊时检查：体温：40度，脉搏160次/分，眼球突出，甲状腺肿大并有血管杂音，心音亢进。诊断：甲亢，甲状腺危象。患者经用丙硫氧嘧啶、碘化钠、普奈洛尔、氢化可的松等措施后逐渐好转。 案例2分析案例2分析 本例患者不规律用硫脲类药物，加之情绪过度激动诱发甲状腺危象。 丙硫氧嘧啶能抑制外周组织的T4转化为T3。 大剂量碘剂碘化钠抑制甲状腺激素的释放，作用快而强。 普奈洛尔阻断β受体可对抗交感神经兴奋的症状，还能抑制外周T4脱碘乘T3。 案例3案例3 患者，女，40岁，患有甲亢，服用硫脲类药物半年后因出现白细胞减少终止治疗。医生建议服用I131治疗，连续两次，两个月后患者血清T3、T4正常，病情好转，一年半后，逐渐感全身不适，面黄、浮肿，乏力嗜睡，食欲减退，怕冷，反应迟钝，脱发。诊断：甲状腺功能减退。服用左甲状腺素初始剂量20-50ug/d，逐渐增至足量，基础代谢恢复正常后，减到维持量。null案例3分析甲亢患者在硫脲类药物无效或有严重不良反应，不宜手术等情况下，可选用131I治疗。 但应严格掌握剂量，本例患者短期内连续服用2次，因放射性碘过量导致甲状腺功能减退。 一旦发生甲减立即停用，并补充甲状腺激素对抗。 null硫脲类药物为什么起效慢，疗效持久，用药后基础代谢逐渐降低，而甲状腺腺体则逐渐增大？ 小剂量碘与大剂量碘对合成甲状腺素的影响。大剂量碘剂为什么起效快而强，而疗效不持久且不能长时间使用？ 甲亢病人作甲状腺次全切除术时，用硫脲类和大剂量碘剂的目的是什么？ 思考题null28．有关硫脲类抗甲状腺药的叙述，错误的是 A．硫脲类是最常用的抗甲状腺药 B．主要代表药为甲硫氧嘧啶 C．可用于甲状腺危象时的辅助治疗 D．可用于甲状腺手术前准备 E．可用于甲亢的外科治疗 历年执业医师考试真题点津null65、复方碘溶液治疗用于 　　A、甲亢术前准备 B、甲亢术后复发 　　C、甲状腺癌 D、甲减 E、亚急性甲状腺炎 　　历年执业医师考试真题点津Anull66、甲亢治疗时粒细胞减少多见于 　　A、放射性核素131I治疗 　　B、复方碘溶液治疗 　　C、抗甲状腺药物治疗 　　D、甲状腺次全切除术 　　E、甲状腺素治疗 C历年执业医师考试真题点津null104、女性，38岁，Graves病甲状腺次全切除术后10年。近4个月心慌、怕热、多汗、手颤抖，体重下降5kg.血TSH、PT3、FT4检查证实甲亢复发，服他巴唑2周后因严重药疹而停药。下一步治疗应 　　A、他巴唑加抗过敏药物 　　B、改用丙基硫氧嘧啶 　　C、改用β受体阻滞剂 　　D、再次手术治疗 　　E、用核素131I治疗E历年执业医师考试真题点津null硫脲类抗甲状腺药可引起的严重不良反应是 　　A.粘液性水肿 　　B.心动过缓 　　C.粒细胞缺乏症 　　D.低蛋白血症 　　E.再生障碍性贫血历年执业医师考试真题点津C肝素与香豆素类抗凝的比较肝素与香豆素类抗凝的比较 肝素 香豆素 机制 增强AT-III作用 VitK拮抗剂，阻止谷AA 灭活多种凝血因子 残基的r-羧化，减少II， VII，IX，X因子的活化 抗凝特点 体内体外 体内 强，快，短 慢，长 用途 血栓栓塞性疾病,DIC 血栓栓塞性疾病 检测指标 部分凝血活酶时间 凝血酶原时间 APTT PT 解毒 鱼精蛋白 Vit K１null活化部分凝血活酶时间 (Activated partial thromboplastin time, APTT) APTT:反映内源性凝血系统凝血因子总的凝血状态的筛选实验. 在受检血浆中加入APTT试剂(接触因子激活剂和部分磷脂)和Ca 2+ ,观察其凝固时间null血浆凝血酶原时间 (Prothrombing time, PT) PT反映外源性凝血系统各凝血因子总的凝血状态的筛选实验。 PT测定是在被检血浆中加入Ca2+和组织因子观测血浆的凝固时间