中药颗粒剂辅料的筛选

9 中药颗粒剂辅料的筛选 [摘要] 目的：优选中药颗粒剂的处方组成，通过对中药颗粒剂的5种指标的考察，筛选出最优辅料。：考察不同辅料对颗粒剂成型性、堆密度、休止角、吸湿性和临界相对湿度的影响，并用综合评分法筛选出制备颗粒剂的最优辅料及处方组成。结果：筛选出最佳制备颗粒剂的辅料为乳糖,最佳处方组成为1份浸膏粉与1份乳糖混合制粒。所制颗粒成型性好，溶解性好，且不易吸湿，较为理想。 [关键词] 中药颗粒剂；综合评分法；辅料筛选 1.中药颗粒剂的辅料的概述[1]，[2] 中药颗粒剂的处方组成中除主药外，常需加入各种作用的辅料，如降低吸湿性的辅料，具有粘性成分的主药则只要加入润湿剂，粘性差的主药应加入粘合剂使之成粒，为了能及时崩解应加入崩解剂等等。随着新辅料的不断涌现，逐步代替冲剂中的蔗糖，制成外观成粒的低糖或无糖颗粒剂。 辅料的加入，应与提取物主药混匀，具有良好的流动性，吸湿性低，易成型，有润滑性，有利于溶出和崩解，应不影响指标成分的检出（TLC），应不影响指标成分的含量测定，不与指标成分起相互作用，最终不影响疗效为原则。 常用的辅料：乳糖、淀粉、可压性淀粉、羧甲基淀粉、微晶纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶、木糖醇及其他（无机钙、铝、镁盐或中药材粉末）。 根据提取物主药的性质，服用量，辅料可以是单一的，也可以是多种辅料的组合，在处方中起填充、稀释、润滑、润湿、粘合以及崩解等作用。 2.仪器与试药 2.1.1 仪器 电热恒温干燥箱（湖北省黄石市医疗器械厂）；Sartorius(北京赛多斯天平有限公司)；KUDOS超声波清洗器-SK3300H（上海科导超声仪器有限公司） 2.1.2 试药 干浸膏粉以及制成的颗粒、辅料（糖粉、乳糖、淀粉、微晶纤维素、木糖醇、甘露醇）、乙醇（70%、80%、90%、95%）、坩埚。 2.1.3 颗粒剂的制备 称取干浸膏粉5g，糖粉过40目筛后称取5g；将干浸膏粉和糖粉一起过40目筛3次，使其混合均匀；将干浸膏粉和糖粉放入坩埚内，滴加乙醇（视情况选取或改变浓度），并用手指不断搓捏，混匀，至“手捏成团，压之即散”；制软材，在14目筛上制粒，放入烘箱内，60℃，3h。 辅料与干浸膏粉混合后，若粘性大则增加乙醇浓度。 3.辅料筛选 辅料选择依据：根据辅料与浸膏粉混匀后制成颗粒的吸湿性、成型性、溶化性、堆密度以及休止角来选择恰当辅料。 实验方法：取处方量药材按优选出的最佳提取工艺提取、除杂、浓缩后，喷雾干燥得干浸膏粉，按1取规定量浸膏粉与辅料（1：1）混匀，测定成型性、堆密度、休止角、溶化性以及吸湿性。并以成型性、堆密度、休止角、溶化性以及吸湿性为指标综合评价，优选最佳辅料。 综合指标=（15/最大成型性值）×成型性值+（15/最大堆密度值）×堆密度值+（最小休止角值×15）/休止角值+（20/最大溶化性值）×溶化性值+（最小吸湿率值×35）/吸湿率值 表1 不同辅料与浸膏粉的配伍处方 处方 辅料 处 方 号 1 2 3 4 5 6 0 纯浸膏粉 10 10 10 10 10 10 1 糖 粉 10 2 乳 糖 10 3 淀 粉 10 4 微晶纤维素 10 木 糖 醇 10 甘 露 醇 10 3.1 成型性的测定[5] 3.1.1 实验方法 将制备好的颗粒称重，先过一号筛，再过四号筛，收集能通过一号筛但不能通过四号筛的颗粒，称重。 成型率=过筛后颗粒质量/过筛前颗粒质量*100% 成型性分值计算运用公式：（15/最大成型性值）×成型性值， 结果见表2。 表2 成 型 性 的 测 定 辅 料 过筛前质量(g) 过筛后质量(g) 成型率(%) 分值(15分) 糖 粉 6.0192 3.4789 57.80 12.37 乳 糖 7.3116 3.8760 53.01 11.34 淀 粉 8.0616 4.7236 58.59 12.54 微晶纤维素 6.8587 4.8084 70.11 15.00 木糖醇 9.3484 5.7548 61.58 13.18 甘露醇 7.7219 2.6159 33.88 7.25 3.2 堆密度的测定[1] 堆密度又称表观密度或松密度，系指单位体积颗粒的质量。堆密度所用的体积是指颗粒及其本身空隙以及颗粒与颗粒之间空隙在内的总体积。颗粒的堆密度大即堆体积小，可表示颗粒机密的程度以及决定体积分剂量的多少。[5] 3.2.1 实验步骤 将过筛后的颗粒放入干燥的量筒中，轻轻振动，读出其近刻度处的ml数（V）；将过筛后的质量作为M（g）,两者的比值即为堆密度。堆密度=M/V 堆密度分值计算运用公式：（15/最大堆密度值）×堆密度值，结果见表3。 表3 堆 密 度 的 测 定 辅 料 M(g) V(ml) 堆密度(g/ml) 分值(15分) 糖 粉 3.4789 8.1 0.4296 13.43 乳 糖 3.8760 9.4 0.4132 12.92 淀 粉 4.6236 16.0 0.2952 9.23 微晶纤维素 4.8084 17.1 0.2812 8.79 木糖醇 5.7548 12.0 0.4796 15.00 甘露醇 2.6159 11.6 0.2255 7.05 3.3 休止角的测定[1]，[6] 流动性是颗粒剂的重要性质之一，流动性的好坏与颗粒的质量、分剂量的准确度有关，药剂学上常用流动率和休止角表示。休止角愈小，流动性愈好。通常粒径越小或粒度分布宽的颗粒，其休止角愈大；而粒径圆、大且均匀的颗粒易流动，休止角小。 3.3.1 实验步骤[3] 采用固定漏斗法，将3只漏斗串联并固定于水平放置的坐标纸上1cm的高度处，小心地将颗粒沿漏斗壁倒入最上的漏斗中直到坐标纸上形成的颗粒圆锥体尖端接触到漏斗口为止，由坐标纸测出圆锥底部的直径（2R），计算出休止角tga=H/R.做5次，计算平均值。 休止角分值计算运用公式：（最小休止角值×15）/休止角值，结果见表4。 3.4 溶化率的测定[4] 3.4.1 实验步骤 在干燥恒重的5ml离心管（最小刻度0.1ml）中加入精密称定的颗粒，精密加入沸水5ml，搅拌振荡5min，3000r/min离心15min，弃去上清液，在80℃将残渣烘干至恒重，精密称定，计算溶化率。结果见表5。 溶化率=溶化颗粒质量/颗粒质量*100% 溶化率分值计算运用公式：（20/最大溶化性值）×溶化性值，结果见表5。 表5 溶 化 率 测 定 辅 料 颗粒质量(g) 溶化颗粒质量(g) 溶化率(%) 分值(15分) 糖 粉 0.2502 0.2385 95.32 20.00 乳 糖 0.2504 0.2370 94.65 19.86 淀 粉 0.2505 0.1057 42.20 8.85 微晶纤维素 0.2501 0.1055 42.18 8.84 木糖醇 0.2505 0.2073 82.75 17.36 甘露醇 0.2503 0.2379 95.05 19.94 表4 休 止 角 的 测 定 项目 辅料 糖粉 乳糖 淀粉 微晶纤维素 木糖醇 甘露醇 第一次 h(cm) 1.45 1.65 1.95 2.05 1.65 1.75 r(cm) 2.35 2.40 2.85 2.75 2.40 2.85 第二次 h(cm) 1.45 1.55 1.95 2.05 1.55 1.75 r(cm) 2.50 2.40 2.90 2.75 2.40 2.70 第三次 h(cm) 1.45 1.55 2.05 2.05 1.55 1.75 r(cm) 2.55 2.40 2.65 2.75 2.40 2.65 第四次 h(cm) 1.55 1.65 2.05 2.05 1.65 1.76 r(cm) 2.20 2.80 2.55 2.80 2.80 2.80 第五次 h(cm) 1.55 1.65 1.95 2.05 1.65 1.85 r(cm) 2.20 1.79 2.75 2.65 2.70 2.75 a平均值 32.5 32.4 36.0 36.8 32.4 32.7 分值（15分） 14.95 15.00 13.50 13.20 15.00 14.86 3.5 吸湿性的测定[5] 3.5.1 实验步骤 取一定量的浸膏粉，置30℃烘箱中恒重48h。将底部放有NaCl饱和溶液的玻璃干燥器中定时放入NaCl直到形成NaCl过饱和溶液，此时干燥器内的相对湿度为75%。在已恒重的扁称量瓶底部放入厚约2mm的药粉，准确称重后置于上述干燥器内（扁称量瓶打开）。48h后称量，计算吸湿百分率。[7]共做两组，计算平均值。 吸湿后重量 - 吸湿前重量 吸湿百分率% = ×100% 吸湿前重量 吸湿率分值计算运用公式：（最小吸湿率值×35）/吸湿率值，结果见表6。 3.6 性状描述 表7 性 状 描 述 颗粒 硬度 结块 颜色 糖 粉 均匀 适中 无 灰棕色 乳 糖 均匀 适中 无 灰棕色 淀 粉 不均匀， 粗颗粒较多 手捏即碎 极少 棕黄色 微晶纤维素 均匀 大 无 灰棕色 木糖醇 稍均匀 手捏即碎 无 深棕色 甘露醇 不均匀 手捏即碎 较少 棕黄色 表6 吸 湿 性 的 测 定 辅 料 吸湿前颗粒重(g) 吸湿后颗粒重(g) 吸湿百分率(%) 平均值(%) 分值(15分) 糖 粉 1.0018 0.2769 17.64 31.72 20.23 1.0000 0.3580 35.80 乳 糖 1.0000 0.1643 16.43 18.33 35.00 1.0006 0.2024 20.23 淀 粉 0.9984 0.2373 23.77 24.66 26.02 1.0005 0.2556 25.55 微晶纤维素 1.0019 0.1932 19.28 20.77 30.89 1.0000 0.4121 41.20 木糖醇 1.0000 0.2099 20.99 21.84 29.38 1.0006 0.2270 22.69 甘露醇 0.9721 0.2894 29.77 31.97 20.07 1.0007 0.3418 34.16 3.7 综合评分 对上述5项测试结果进行综合评价，结果见表8。 表8 综合评分 辅 料 成型率（15）堆密度（15）休止角（15）溶化性（20）吸湿性（35） 总分 糖 粉 12.37 13.43 14.95 20.00 20.23 80.89 乳 糖 11.34 12.92 15.00 19.86 35.00 94.12 淀 粉 12.54 9.23 13.50 8.85 26.02 70.14 微晶纤维素 15.00 8.79 13.20 8.84 30.89 76.73 木糖醇 13.18 15.00 15.00 17.36 16.94 77.48 甘露醇 7.25 7.05 14.86 19.94 20.07 69.17 根据表中数据综合评分可看出,乳糖的分值最高，为94.12，故筛选出来的最优辅料为乳糖。 3.8 临界相对湿度[6]，[7] 3.8.1 实验方法 将用乳糖与干浸膏粉制备好的颗粒干燥至恒重后，在已恒重的扁称量瓶底部放入厚约2mm的颗粒，准确称量后置于不同RH%的8种不同盐的过饱和溶液的干燥器内，于室温保持7d后称重。由于环境湿度对颗粒剂灌装影响很大，为此测定了颗粒临界相对湿度。 按表9配制不同盐的过饱和溶液，分别置于玻璃干燥器中，室温放置48小时，使其内部湿度平衡构成不同相对湿度的环境，将已干燥至恒重的样品颗粒1.0g置恒重的扁称量瓶中，精密称量，打开称量瓶盖，放入上述不同湿度的干燥器中，恒温中吸湿至恒重，精密称定计算吸湿率，测定临界相对湿度（CRH）[9]，[10]，结果见表10和图1。 表9 不同盐饱和溶液在25℃时的相对湿度 饱和盐 H2O KNO3 KCl NaCl NaBr K2CO3 MgCl2 CH3COOK 相对湿度 100.00 92.48 84.26 75.28 57.70 42.76 33.00 22.45 表10 临界相对湿度测定数据 编号 RH 22.45 33.00 42.76 57.70 75.28 84.26 92.48 100.00 颗粒重(g) 1.0007 0.9995 0.9995 0.9998 1.0000 1.0000 1.0000 1.0001 1 水分重(g) 0.0034 0.0115 0.1564 0.0615 0.1663 0.3458 0.5915 0.7382 吸水率(%) 0.34 1.15 15.65 6.15 16.63 43.58 59.15 73.81 颗粒重(g) 1.0006 1.0004 0.9996 1.0003 1.0000 1.0005 1.0003 1.0002 2 水分重(g) 0.0036 0.0119 0.1560 0.0589 0.1809 0.3503 0.6310 0.8589 吸水率(%) 0.36 1.19 15.61 5.89 18.09 35.01 63.62 85.87 平均吸水率(%)0.35 1.17 15.63 6.02 17.36 34.80 61.39 79.84 3.8.2 以表10中的吸湿百分率%为纵坐标，相对湿度RH%为横坐标作图。作图中曲线两端的切线，两切线交点对应的横坐标即为临界相对湿度[7]。由以上实验项目可知，乳糖的临界相对湿度CRH为72%,即制粒、分装及贮存时，环境湿度必须控制在72%以下，以减少水分对药物性质及稳定性的影响。 图1 不同相对湿度下颗粒吸湿百分率 4．讨论 4．1 中药浸膏粉通常具有较强的吸湿性，故直接制粒有一定难度。为了降低其吸湿性而便于制粒，一般加入适量的辅料与之混合。本实验结果表明，将乳糖与干浸膏粉（1：1）混合制成的颗粒容易制粒，稳定不容易吸湿，易于溶化，且流动性好，制成颗粒后有助于分装和贮存的稳定性。故选用乳糖为辅料制粒最好。 4．2 从表6中可知干浸膏粉的本身有吸湿性。实验证明，选用乳糖与干浸膏粉制粒，可降低其吸湿性。该颗粒剂的临界相对湿度（CRH）约为72%，大生产中分装颗粒时可参考此值对车间的相对湿度进行控制，以避免吸湿使产品的含水量过高而影响质量。 [参考文献] [1] 陆彬.中药颗粒剂处方组成的探讨.华西医学杂志，1995；10（4）：229-233. 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