阿托伐他汀钙合成路线

蔓!j!竺!!!!竺!!!!塑!!旦!!g!!!!!，!t!!l!堕!．!! 阿托伐他汀钙合成路线 中凼新药杂志2006年第15卷第22期 徐颂 (天津药物研究院医药信息中心，天津300193) [摘要] 对调血脂药阿托伐他汀钙的合成路线进行了归纳和分析。根据经过的中间体的不同，将合成路线分 为两大类。经过中间体G的路线有一定的参考价值，为进一步工业化生产和技术创新打下基础。， [关键词] 阿托伐他汀钙；合成路线；中间体 [中图分类号]R972．6；R916．1[文献标识码]A [文章编号]1003—3734(2006)22—1913—05 Graphicalsyntheticroutesofatorvastatincalcium XUSong (CenterofPharmaceuticalInformation，TianjinInstituteofPharmaceuticalResearch，Tianjin300193，China) [Abstract]Thisreviewsummarizedthevarioussyntheticprocessesofatorvastatincalcium．The syntheticroutemaybecategorizedintotwoclassesaccordingtotheintermediatesinvolved．Theroutewith theintermediateGshowsmorefavorablecommercialvalueinthemanufacturingscale． [Keywords]atorvastatincalcium；syntheticroutes；intermediate 阿托伐他汀钙(atorvastatincalcium，1)，为一种 新型3一羟基一3一甲基戊二酰辅酶A(HMGCoA)还原 酶抑制剂，化学名为：[R一(R8，R4)]一2一(4一氟苯基)一 B，8一二羟基一5一(1一甲基乙基)一3一苯基一4．[(苯胺基)一 羰基]一1日一吡咯一1一庚酸钙盐(2：1)⋯，临床用其三水 合物，具有同时降低血清胆固醇和三酰甘油的作 用，调脂作用高于其他HMG—CoA还原酶抑制剂，不 良反应小，属于第三代全合成的他汀类调血脂药。 笔者对近年来有关阿托伐他汀钙的合成方法进 行了分析和总结，按其经过的合成中问体的不同分 为两大类：一类是经Paal—Knorr反应进行的环合过 程；另一类是经过中问体5一(4一氟．苯基)一1一(3一丙 醛)一2一异丙基一4一苯基．1日一吡咯一3一羧酸苯胺(3)的 过程。 1经Paal-Knorr反应的合成路线 由4一甲基一3一氧代一Ⅳ一苯基戊酰胺(4)与苯甲醛 反应，再在三乙胺中以3一乙基．5。(2一羟乙基)一4一甲基 溴化噻唑翁为催化剂与对氟苯甲醛合成得到4一(4一 氟苯基)一2一异丁酰基一4．氧代一3一苯基一Ⅳ一苯基丁酰胺 (2)。合成路线见图1[2J。 5 图1 2的合成 将(R)一4一氰基一3一羟基一丁酸乙酯(6)与Ⅳ，Ⅳ一二 苯基乙酰胺在二异丙氨基锂(LDA)作用，经过 Claisen缩合得到(R)一6一氰基一5一羟基一3一氧代一Ⅳ，Ⅳ一二 苯基己酰氨(7)，还原羟基得到[R，(R+，R。)]一6一氰 基。3，5一二羟基一Ⅳ，Ⅳ一二苯基己酰氨(8)，以2，2一二甲 氧丙烷保护羟基得到(4R一顺)一6一氰甲基一2，2-二甲 基一Ⅳ，Ⅳ一二苯基一1，3一二嚅烷一4一乙酰氨(9)，还原氰 基得到(4R一顺)一6一(2-氨乙基)一2，2一二甲基一Ⅳ，Ⅳ一二 苯基一1，3一二嘿烷一4一乙酰胺，即中问体川3『。 以异抗坏血酸为原料”1，经过一系列反应得到 tt。w r————-·c：：：；；；；；!i：：卜c一。 嘞Ph EU 硅烷基保护的中问体，再经酯缩合、脱硅烷基、选择 性还原、羟基保护、氢化还原得中问体B。也可以化 合物16为原料。5。。，在碱性条件下，与4一氯苯磺酰 氯(较好的离去基团)酯化得17，氰化、氢化还原得 化合物B，后两步收率85％～90％Is,9]。以氯乙醛 (18)为起始原料¨oJ，氰基直接取代氯得化合物21， 在2，2一二甲基甲丙醚和对甲苯磺酸作用下得到化 合物22，成酰氯、叔丁基醇酯化亦可得到中问体B。 或将乙酸叔丁基酯与化合物27【⋯反应得到化合物 15，此步收率75％一80％，还原氰基得中间体B，是 一1913一 ㈣囟fl卟◇ 万方数据 蔓垒!璺曼!皇12竺!翌兰!竺!型!!些!坠竖!圣塑坠鱼!!!!：!兰型竺：兰兰 比较简单且经济的一种方法。 用1，6．庚二烯．4．醇(33)与正丁基锂、二氧化碳 和碘作用，在p-TsOH／无水丙酮条件下由碘化物(34) 制得缩酮(35)，收率90％，与KCN反应125h得到烯 (36)，收率75％～80％，再经间氯过氧苯甲酸(mCP— BA)和高碘酸氧化得醛(38)。121。此路线中每步收率 都较高，且省去了以往使用臭氧和有毒的四氧化锇的 过程限9I。经氧化、还原氰基得中间体C¨3“引。 由(4R．顺)一6一(2-氰甲基)一4一(2-羟乙基)-2，2一 二甲基．1，3一二{：I烷．4一乙酸叔丁基酯(15)经氢化铝 锂在无水乙醚中反应得到(4R．顺)．6一(2一氨基乙 醇)一4一(2-羟乙基)一2，2-二甲基一1，3--1111111／111烷(40)，收 率92．1％，与甲基叔丁基醚(MtBE)和三甲基乙酸 生国堑堑苤查!!堂生箜!!鲞星!!塑 加热回流得(4R一顺)-6一(2-氨乙基)一4一(2一羟乙基)一 2，2．二甲基．1，3．二《烷三甲基乙酸盐，即中间体 DⅢ1。中间体B与37％盐酸7室温反应30rain脱去 异亚丙基，所得盐酸盐(32)进一步与氯代叔丁基二 甲基硅烷(TBDMSCl)、三乙胺反应得7一氨基一(3R， 5R)一二(叔丁基二甲基硅烷)庚酸叔丁基酯，即中间 体E。由6．氰基一3，5一二羟基庚酸叔丁基酯(29)在 二氯甲烷溶液中与二氯二异丙基硅烷、三乙胺Ⅳ一羟 基苯并三唑(HOBT)中回流得到二异丙基硅保护的 化合物(30)，收率84．8％。该化合物经氢气还原氰 基，三甲基乙酸成盐得6一(2一氨乙基)一2，2一二异丙 基．1，3一二氧一2一硅环己烷．4．乙酸叔丁基酯三甲基乙 酸盐，即中间体F。合成路线如图2。 一1914一 ●睾马。如。粤芦一c粤湍“c挚薯rO搿z／14茹O粤。。∞ ¨ 筠 一 ＼ 一一 埘 ⋯。9⋯H2c|2＼v／“5”非’2。 图2经过中间体A，B，C，D，E，F合成阿托伐他汀钙的合成路线 万方数据 竺!!!望!!!!!!!!!!型!!旦翌g!!!!!!!!!：!i型!：丝 由化合物18经2次催化剂2一脱氧核糖一5一磷酸醛 缩酶(DERA)作用下与乙醛反应得中间体19，甲基化 得到手性内酯化合物(2S，4R)。2-氯甲基．6一甲氧四氢 吡喃一4一醇(51)¨⋯，经一系列反应得2一[(2R，4R)．4．苯 甲酰基一6一甲氧四氢毗喃-2一醇]乙胺，即中间体G¨⋯。 以氰基乙酸甲酯(56)为起始原料的路线，避免 主国堑堑苤壹!!堕生筮!!鲞箜!!塑 了使用昂贵的手性原料(R)一4-氰基．3．羟基一丁酸乙 酯(6)和低温非对应选择性硼烷还原。首先与Mt— BE和吗啉在55℃反应12～18h，得到3一吗啉．3．氧 代一丙腈(57)，加氢还原得盐(58)，进一步在苯乙酸 作用下得3一氨基．1一吗啉一1一丙酮苯乙酸盐，即中间体 H[20’2“。合成路线如图3。 08z O-H 11。l＼，，△。_詈。。＼．．△。黄c～，Q。满 图3经过中l司体G，H的合成路线 含芳基的1，4-二羰基物(2)与含氨基和2个手 Roth等旧叫以醛中间体与手性试剂(s)-(+)一2一 性碳原子的侧链中间体A，B，C，D，E，F，G，H缩乙酰氧基．1，1，2-三苯基乙醇和溴化镁反应得到化 合，经脱保护、水解、成盐等反应可制得1。合成路 合物81，对映选择性为97％，即经过重结晶纯化可 线如图2，3所示。 得几乎单一的异构体，经酯交换、与乙酸叔丁酯缩合 2经中间体5-(4·氟-苯基)一1-(3-丙醛)．2·异丙基-得到8．羟基．13一酮酯(83)。硼氢化钠还原、水解、成 4一苯基-1I-I-吡咯-3-羧酸苯胺(3)的路线 盐可得到1。 Roth等旧“”1研究了一条由化合物66通过1， 醛中间体(3)与(+)一二乙基酒石酸盐在四氢 3-偶极环加成反应合成5一(4一氟一苯基)一1一(3-丙醛)一 2一异丙基一4一苯基．1H-吡咯一3一羧酸苯胺(3)的方法， 或直接由中间体2与氨基化合物经Paal—Knorr反应， 再脱保护基得到醛中间体(3)。合成路线见图4。 3．氧代．丁酸甲酯在碱性条件下与醛中间体(3) 反应得到的外消旋体80旧“，经三丁基甲硼烷和硼 氢化钠作用，脱保护基，引入(R)一(+)一d一甲基苯胺 可以经过拆分成盐得1口“。 呋喃中与丙二烯硼酸(allenylboronicacid)不对称合 成得到异构体74旧7|，再经Lindlar催化剂还原得到 烯中间体75，也可直接与烯丙基三丁基锡反应直接 得到75，手性路易斯酸可以增加产物的对应选择 性，这里使用的是三溴化硼和(S，S)一1，2一二胺．1，2一 二苯乙烷-顺一甲磺酰胺，使对映选择性达94．4％，再 经丙烯酰氯和二甲氨基吡啶(DMAP)作用得到酯中 间体76，Grubb’s催化剂和丙烯酸酯成环得化合物 一1915— 万方数据 曼墅!!!!!!!翌!!!!堕!!旦!!g!!!!!!!!!：!!堕!：!1 77，经1，4-加成、氢解、成盐得到1。合成路线如图4。 ，．；。。。+，。。。：一，．；i。。，。 蠢罗 NH2 生垦堑蔓盘查!!!!生箜!!鲞箜丝塑 1丌HF 21AcOH 图4经过中间体3的合成路线 3经过其他中间体的路线 Pandey等汹1发展了另一条经过1，3．偶极环加 成反应的路线，合成了关键中间体Ⅳ3，4．二苯基-5一 (4一氟苯)一2一异丙基一1H一3-吡咯酰胺(91)，见图5。 此路线以天然￡一缬氨酸(85)为起始原料，研究发现 1)HCl，CHaOH，CmN00“篆蠕，．。】旷酐 ‘ 83％ Ph NH ∞ 一 1)NaOH／ 2)Ca(OAc)2／ ／ ”时≮／ ju李2 Ph7、=o ph／NH 化合物89和90并不是以1：1的比例得到，而是化 合物89更多一些，而且很容易由重结晶分离而得， 这就提高了中间体9l的收率。此方法方便经济，进 一步研究正在进行中，有可能会成为合成阿托伐他 汀钙的新路线。 DCC F妨球o o 0 Ph-C￡}，，LNH—Ph 88 80％ H卧等；p器+，∥PhHNOC器Ph ，， 等，∥!≥+，∥祭 90 图5经过其他中同体的合成路线 综上所述，可以看出，经过中间体G的合成路 I-3]BUTLERDE，DEERINGCF，MILLARA，e‘al·Processfor 线步骤短，收率高，所用试剂方便经济，已广泛用于 ‘““8。6。(2。(8“68‘iⅢ。8。pyrr01_1一Y1)81。y1)PYY8“之“。inhi6i附8 有机合成反应中，是一条有参考价值的合成路线。 of。“。188‘。”18y“‘“。8i8：u8’5003080[P]·1991-03-26． [作者简介] 徐颂(1980一)，女，硕士，主要从事药物化学 [41VoLANTERP'VERHoEVENTR'8LET21NGERM'8‘。2· 及医药信息研究。联系电话：(022)23006829,E-mail：xs_tjipri。t。Ⅱn。diat。。。二p二。d。e．npl。yedtherei。：us，4611067[P]． @126-corn。 1986-09-09 [ 参考 文 献 ] 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ofcholesterolsynthesis：US，5124482[P]．1992—06—23． BUTLERDE，DEERINGCF，MILI．ARA，eta1．Processfor trans-6·[2-(substituted—pyrrol·1一y1)alkyl]pyran-2一oneinhibitors ofcholesterolsynthesis：US，5149837[P]1992—09—22． BUTLERDE，DEERINGCF，MILLARA，eta1．Improved processfortransJo一[2一(substituted—pyrrol一1·y1)alkyl]pyran-2一 oneinhibitorsofcholesterolsynthesis：WO，1989／007598[P]． [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] 1989一08—24 [17]ORENJ，DOI，ITZKYBZ，HARELZ，eta1．Synthesisof3，5-di-[28] hydruxy-7一pyrrol一1-ylheptanoicacid：WO，2004／046105[P]． 2004一06一03． [18]GREENBERGWA，VARVAKA，HANSONSR．eta1．Develop mentofanefficient，scalable，aldolase—cata]yzedprocessforen antioselectivesyhthesisofstatinintermediates[J]．PNAS，2004 101(16)：5788—5793． 中国新药杂志2006年第15卷第22期 MOODYDJ，WIFFENJW．Processandintermediatecompounds usefulinthepreparationofstatins，particularlyatorvastatin：WO， 2005／012246[P]．2005—02—10 BUTLERDE，DEJONGRL，NEI。SONJD，eta1．Novelprocess forthesynthesisof5一(4-flumophenyl)·1-E2-((2R，4R)一4-hy— droxy一6一oxo-tetrahydro—pyran-2一y1)一ethyl]一2-isopropyl一4一phenyl一 1H-pyrrole-3-carboxylicacidphenylamide：WO，2002／055519 『P]．2002—07—18． NELSONJD，PAMMENTMG．Processforpf'eparing5-(4-flu— orophenyl)一1-E(2R，4R)一4-hydroxy-6一OXO—tetrahydro—pyran一2一 y1)ethyl]一2-isopropyl-4一phenyl-1H-pyrrule一3一carboxylicacid phenyla—mide：WO，2004／014896[P]．2004—02—19． ROTHBD，BLANK[．EYCJ，CHUCHO[，0WSKIAW，eta1．In— hibitorsofcholesterolbiosynthesis．3．Tetrahydro一4一hydroxyl6一 [2·(1H—pyrrol一1一y1)ethyl]-2H—pyran-2一oneinhibitorsofHMG— CoAreductase．2．Effectsofintroducingsubstituentsatpositions threeandfourofthepyrrolenucleus[J]．JMedChem，1991，34 (1)：357—366． BJORGESM，BLACKAE，ROTHBD，eta1．[(Hydroxypheny— lamino)carbonyl]pyrroles：US，5385929[P]．1995—01—31 GRAULA，CASTANERJ．Atorvastatincalcium[J]．DrugsFut， 1997，22(9)：956—968． ROTHBD，ARBORA．Trans-6一[2一(3一or4·carboxamidu—sub— stituedpyrrol一1一y1)alkyl]一4一hydroxypyran-2一oneinhibitorsof cholesterolsynthesis：US，4681893【P]．1987—07—21， ROTHBD，ARBORA，MICH．[R一(R+R+)]_2一(4一fluorophe— nyl)一B，,y-dihydroxy-5一(1一methylethyl一3-phenyl一4-[(phenylami— no)carbonyl]一1H—pyrrole-I—heptanoicacid，itslactoneformand saltsthereof：US，5273995[P]．1993—12—28 NEI．SONJD．PAMMENTMG．Processf0’preparing5一f4-fin— oropheny|)一1-E(2R，4R)一4-hydroxy_6一OXO—tetrahydro—pyran一2一 y1)ethyl]-2一isopropyl一4一phenyl一1H—pyrrole一3一carboxylicacid phenylamide：WO，2004／089894[P]．2004—10—21． PANDEYPS，RAOTS．AnefficientsynthesisofN3，4-diphenyl一 5一(4-fluorophenyl)-2-isoprepyl—lH一3一pyrrolecarboxamide．akey intermediateforatorvastatinsynthesis[J]．BiolMedChemLett， 2004，14(1)：129一131． 编辑：王宇梅／接受日期：2006—07—06 ★美国治糖尿病新药通过审批 美国FDA近日宣布，新药加努维亚(音译)在治疗糖尿病方面确实有效。加努维亚是一 种口服的抑制剂，属非胰岛素治疗药物。这种药是第一种能通过改善患者自身能力来控制血糖的糖尿病药物。 FDA研究证实，加努维亚主要用于治疗2型糖尿病，无论是单独服用还是作为其他药物的佐剂一起服用，都能起到很好 的控制血糖的效果。加努维亚能让患者在进食期间从胃和肠道产生更多激素，从而在抑制肝脏产生糖的同时，让胰脏生成更 多的胰岛素。 加努维亚是由美国默克公司研制的。通过对2719例患者长达1年的临床观察中发现，加努维亚不会造成肥胖、低血糖 等不良反应，最常见的不良反应是困倦、流鼻涕、咽喉疼痛、头疼、腹泻和关节痛等。 1917— 万方数据 阿托伐他汀钙合成路线 作者： 徐颂， XU Song 作者单位： 天津药物研究院医药信息中心,天津,300193 刊名： 中国新药杂志 英文刊名： CHINESE JOURNAL OF NEW DRUGS 年，卷(期)： 2006，15(22) 引用次数： 0次 参考文献(28条) 1.卢海儒 立普妥[期刊论文]-中国新药杂志 2001(12) 2.BAUMANN KL.BUTLER DE.DEERING CF The convergent synthesis of CI-981,an optically active,highly potent,tissue selective inhibitor of HMG-CoA reductase 1992(17) 3.BUTLER DE.DEERING CF.MILLAR A Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl) alkyl) pyyan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis 1991 4.VOLANTE RP.VERHOEVEN TR.SLETZINGER M Process for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitor and intermediate compounds employed therein 1986 5.BROWER PL.BUTLER DE.DEERING CF The synthesis of(4R-cis) -1,1 -dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2- dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate,a key intermediate for the preparation of CI-981,a highly potent,tissue selective inhibitor of HMG-CoA reductase 1992(17) 6.MILLAR A.BUTLER DE Process for the synthesis of(4R-cis)-1,1-dimethylethyl-6-cyanomethyl -2,2- dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate 1992 7.MILLAR A.BUTLER DE Process for the synthesis of(4R-cis)-1,1-dimethylethyl-6-iudomethyl or 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trans-6-[2-(substituted-pyrrol -1 -yl) alkyl] pyran-2- one inhibitors of cholesterol synthesis 1992 16.BUTLER DE.DEERING CF.MILLAR A Improved process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol -1-yl) alkyl] pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis 1989 17.OREN J.DOLITZKY BZ.HAREL Z Synthesis of 3,5-dihydroxy-7-pyrrol-1-yl heptanoic acid 2004 18.GREENBERG WA.VARVAK A.HANSON SR Development of an efficient,scalable,aldolase-catalyzed process for enantioselective syhthesis of statin intermediates 2004(16) 19.MOODY DJ.WIFFEN JW Process and intermediate compounds useful in the preparation of statins,pariicularly atorvastatin 2005 20.BUTLER DE.DEJONG RL.NELSON JD Novel process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl) -1 -[2- ((2R,4R) -4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl) -ethyl] -2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3- carboxylic acid phenylamide 2002 21.NELSON JD.PAMMENT MG Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[(2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo- tetrahydro-pyran-2-yl) ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-lH-pyrrole-3-carboxylic acid phenyla-mide 2004 22.ROTH BD.BLANKLEY CJ.CHUCHOLOWSKI AW Inhibitors of cholesterol biosynthesis.3.Tetrahydro-4- hydroxy-6-[2-(1H-pyrrol-1-yl) ethyl]-2H-pyran-2-one inhibitors of HMGCoA reductase.2.Effects of introducing substitueuts at positions three and four of the pyrrole nucleus 1991(1) 23.BJORGE SM.BLACK AE.ROTH BD [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles 1995 24.GRAUL A.CASTANER J Atorvastatin calcium 1997(9) 25.ROTH BD.ARBOR A Trans-6-[2-(3-or 4-carboxamido-substitued pyrrol-1-yl) alkyl] -4-hydroxypyran-2- one inhibitors of cholesterol synthesis 1987 26.ROTH BD.ARBOR A.MICH [R-(R*R*)]-2-(4-fluorophenyl) -β,γ-dihydroxy-5-(1 -methylethyl -3-phenyl- 4-[(phenylamino) carbonyl]-1 H-pyrrole-1-heptanoic acid,its lactone form and salts thereof 1993 27.NELSON JD.PAMMENT MG Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[(2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo- tetrahydro-pyran-2-yl) ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide 2004 28.PANDEY PS.RAO TS An efficient synthesis of N3,4-diphenyl5-(4-fluorophenyl) -2-isopropyl -1 H-3- pyrrolecarboxamide,a key intermediate for atorvastatin synthesis 2004(1) 相似文献(2条) 1.学位论文 张宪恕 两种含1，4-双羟基结构脂肪酸的首次不对称全合成&降血脂药物阿托伐他汀钙的新研发 2008 本论文以两种含1，4-双羟基结构脂肪酸的首次不对称全合成和降血脂药物阿托伐他汀钙的新工艺研发为研究对象，共包括以下三章： 第一章 两种含1，4-双羟基结构脂肪酸的首次不对称全合成；我们以异戊基溴为起始原料，经环氧开环、不对称烯丙基烷基化、硼氢化氧化、高锰酸钾氧化、 Yamaguchi酯化等反应步骤，分别经过十一步反应和十四步反应完成了对天然产物(-)-(3S6R)-3，6-二羟基-10-甲基十一酸及其三聚体的首次不对称全合 成，其中手性中心均通过Brown的不对称烯丙基化的方法建立，合成三聚体的关键步骤为Yamaguchi酯化反应。 第二章降血脂药物阿托伐他汀钙的 新工艺研发；我们设计了以异丙基甲基酮和天然的(S)-苹果酸为起始原料，以Stetter反应、BH3-SMe2-NaBH4的区域选择性还原反应、底物控制的手性还 原反应和Paal Knoor反应为关键步骤新合成路线，通过汇聚法，以十四步反应，23.5％的产率成功的一实现了目标分子阿托伐他汀钙的全合成。该方法 不仅避开了专利方法，而且高效、原料便宜易得、成本低，具有很大的应用前景。 第三章有机分子催化的反应在天然产物及药物分子合成中的应 用；综述了有机小分子催化催化的有机反应的发展状况，并着重介绍了有机小分子催化的不对称有机反应在合成天然产物及药物分子中的应用，全文共 引证文献一百余篇。 2.学位论文 陈佳 阿托伐他汀钙中间体和几个基于氨基酸的有机小分子催化剂的合成 2007 本论文分两部分: 第一部分：阿托伐他汀钙中间体的合成 阿托伐他汀钙是新一代羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(他汀类降 血脂药)，本文对其关键中间体：4-氟-α-(2-甲基-1-氧丙基)-γ-氧-N,β-二苯基-苯丁酰胺的合成工艺作了改进。 以苯乙酸和氟苯为原料，通过 傅-克酰基化反应得到4-氟苯基苯乙酮。4-氟苯基苯乙酮在HBr/H2O2作用下发生α-溴代，得到2-溴-1-(4-氟苯基)-苯乙酮，收率93﹪。以异丁酸和 Meldrum'sacid为原料，在DCC和DMAP的作用下直接脱水缩合，得到异丁酰乙酰苯胺，收率65﹪。2-溴-1-(4-氟苯基)-苯乙酮与异丁酰乙酰苯胺在碱性条 件下发生α-碳上的取代反应，得到4-氟-α-(2-甲基-1-氧丙基)-γ-氧-N,β-二苯基-苯丁酰胺，收率63﹪。该合成路线操作简便，原料易得，避免了液 溴等有毒有害试剂的使用，更适合工业化生产。 第二部分：几个基于氨基酸的有机小分子催化剂的合成 氨基酸及其衍生物作为有机小分子 催化剂已经越来越多地被运用于不对称合成中。本文以氨基酸为原料，设计了几个咪唑烷类的手性催化剂。 以(S)-苯丙氨醇为原料，经氨基保护 、羟基活化、环合，得到了手性辅基：(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮，收率：57﹪。以(R)-苯丙氨酸为原料，经酯化、氨解、环合、成盐，得到了(R)-5-苄基 -2,2,3-三甲基-4-咪唑烷酮盐酸盐，收率：62﹪。以(S)-酪氨酸为原料，经酯化、氨解、环合、得到了(S)-5-(4-羟基苯基)-2,2,3-三甲基-4-咪唑烷酮 和(S)-5-(4-羟基苯基)-3-乙基-2,2-二甲基-4-咪唑烷酮，收率分别为：66﹪和59﹪。(S)-5-(4-羟基苯基）-2,2,3-三甲基-4-咪唑烷酮与二叔丁基二碳 酸酯反应，得到了(S)-5-(4-O-叔丁氧羰基-苯基）-2,2,3-三甲基-4-咪唑烷酮。目标化合物及其关键中间体的结构均经红外、质谱、核磁共振氢谱确认 。这些化合物的催化活性有待进一步研究。 本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_zgxyzz200622006.aspx 下载时间：2010年2月24日