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第七篇 第十三章 库欣综合征

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第七篇 第十三章 库欣综合征nullnull第七篇 内分泌系统疾病 第十三章Cushing综合征 (Cushing’s syndrome) 青岛市立医院内分泌科 路巍null1. 掌握皮质醇增多症(库欣综合征)的主要病因、诊断依据、病因诊断、鉴别诊断 2. 熟悉病因、病机、临床表现和治疗原则讲授目的和要求 Cushing’s syndrome 又称皮质醇增多症(hypercortisolism) 各种原因引起的肾上腺分泌糖皮质激素(以皮...
第七篇 第十三章 库欣综合征
nullnull第七篇 内分泌系统疾病 第十三章Cushing综合征 (Cushing’s syndrome) 青岛市立医院内分泌科 路巍null1. 掌握皮质醇增多症(库欣综合征)的主要病因、诊断依据、病因诊断、鉴别诊断 2. 熟悉病因、病机、临床现和治疗原则讲授目的和要求 Cushing’s syndrome 又称皮质醇增多症(hypercortisolism) 各种原因引起的肾上腺分泌糖皮质激素(以皮质醇为主)过多导致的临床综合征,伴肾上腺雄性激素以及盐皮质激素不同程度分泌增多 Cushing’s syndrome 又称皮质醇增多症(hypercortisolism) 各种原因引起的肾上腺分泌糖皮质激素(以皮质醇为主)过多导致的临床综合征,伴肾上腺雄性激素以及盐皮质激素不同程度分泌增多定 义 库欣综合征分类库欣综合征分类经典库欣综合征---皮质醇增多症 现代: 下丘脑-垂体病变-----库欣病(依赖ACTH的库欣综合征 肾上腺病变-----库欣综合征(不依赖ACTH的库欣综合征 其他部位或原因----异位、医源等 nullnull下丘脑垂体肾上腺 F-CBG FF靶组织血液循环CRHACTHF 刺激 抑制正常垂体-肾上腺皮质轴(HPA)功能调节null下丘脑垂体肾上腺 F-CBG  FF 靶组织功能血液循环CRHACTH F  刺激增强 抑制增强库欣病垂体-肾上腺皮质轴功能调节×null下丘脑垂体肾上腺 F-CBG  FF 靶组织功能血液循环CRH ACTHF  刺激减弱 抑制增强肾上腺皮质腺瘤垂体-肾上腺皮质轴功能调节null库欣综合征临床类型: 1.典型病例 2.重型 3.早期病例 4.以并发症为主者 5.周期性/间歇性临床表现 null 机制:过多Cortisol促使脂肪动员、分解增多、合成减少;糖异生加强,血糖升高,INS分泌增多。促进脂肪合成和重新分布 1)脂质代谢紊乱: 向心性肥胖、满月脸、水牛背、多血质、紫纹等。锁骨上窝脂肪垫。颊部及锁骨上窝脂肪堆积有特征性典型病例null 2)蛋白质代谢紊乱: 皮肤菲薄,皮肤弹性纤维断裂,可见微血管的红色--紫纹。毛细血管脆性增加易有皮下淤血。肌萎缩及无力。骨质疏松,病理性骨折 机制:过多Cortisol致蛋白质分解增加,合成减少。生糖氨基酸增多致糖异生加强,负氮平衡nullnull 3) 糖代谢紊乱: 外周组织糖利用减少 肝糖输出增多 糖异生增加 糖耐量受损:50% 继发性 (类固醇性) 糖尿病:20%null 4) 电解质紊乱:   机制:过多Cortisol致潴钠排钾,高血压,低血钾(去氧皮质酮盐皮质样作用)、水肿及夜尿增加,低血钾性碱中毒(异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌) null 5) 心血管病变 导致高血压的原因: Cortisol可作用于盐皮质激素受体 肾素-血管紧张素系统激活 血容量扩张 血管活性物加压反应增强 血管舒张受抑制 常伴有动脉硬化和肾小球动脉硬化,治愈后也难降至正常null6)全身及神经系统 肌无力、不同程度的神经、情绪反应。 其原因可能为 1.糖皮质激素可调节情感、认知和成瘾行为 2.患者海马有可逆性损害 3.过早出现大脑皮层萎缩 null7)对感染抵抗力下降 以肺部感染多见,化脓性感染不易局限,易发展为蜂窝织炎,菌血症、败血症。原因 免疫功能抑制 抗体形成受阻 中性粒细胞吞噬减弱 null 8) 血液改变 多血质:(RBC,Hb增多)皮质醇刺激骨髓造血,加之皮肤菲薄 淋巴组织萎缩 淋巴细胞和白细胞百分比率减少null 9) 性腺功能障碍 机制:肾上腺雄激素产生过多及皮质醇抑制垂体促性腺激素。女性多囊卵巢综合征:月经紊乱或闭经、痤疮、多毛、男性化(生须、喉结增大、乳房萎缩、阴蒂肥大—肾上腺癌?) 男性性功能低下:阴茎缩小, 睾丸变软 null库欣综合征临床表现null1、依赖ACTH的库欣综合征 (1)依赖垂体ACTH的Cushing病 最常见(70%); 好发年龄为20~40岁;女性多见(女:男 = 2:1) 病因:垂体ACTH微腺瘤(直径<10mm)--80%,切除可治愈; 大腺瘤(直径>10mm)--10%,蝶鞍受累,视野缺损、双颞侧偏盲); 下丘脑功能失调(垂体结构功能正常) 各种类型的病因及临床特点null肿瘤组织病理特点: (1)可有多种肿瘤类型: 嫌色细胞瘤、嗜碱性细胞瘤、嗜酸性细胞瘤、混合性细胞瘤。 (2)ACTH增多,导致双侧肾上腺皮质束状带、网状带增生。(1)依赖垂体ACTH的Cushing病null肿瘤组织功能特点: (1)垂体ACTH瘤为部分自主性, 大剂量DXM可抑 制其分泌; (2)不依赖CRH; (3)ACTH瘤可同时分泌多种激素,如:PRL、TSH。(1)依赖垂体ACTH的Cushing病null (2)异位ACTH综合征 (ectopic ACTH syndrome) 垂体外恶性肿瘤分泌ACTH增多, 双侧肾上腺皮质增生。 可由小细胞肺癌、支气管类癌、胸腺癌、胰腺癌等引起 (有些还可分泌CRH)。占库欣综合征10%。分型: 1)缓慢发展型:肿瘤恶性低,临床表现、检查似库欣病; 2)迅速进展型:恶性高,不典型,血ACTH、F、UFC↑↑null正常肾上腺CT扫描异位ACTH综合征(肺部恶性肿瘤) 双侧肾上腺增生null常见原因(按发病率顺序) 小细胞肺癌、支气管类癌 胸腺癌:眼内压升高,上腔静脉阻塞综合征 胰腺癌 (胰岛细胞癌)血糖、胰岛素水平变化 嗜铬细胞瘤 神经母细胞瘤 甲状腺髓样癌 睾丸、卵巢 腮腺 胃肠道肿瘤(卓-艾氏综合征:高胃酸、高胃泌素null(1). 肾上腺皮质腺瘤 占库欣综合征20% 成年男性多见 腺瘤直径3~4cm 重量40g±(5~30g) 包膜完整 单个多见, 少数为多个 起病缓,病情不重 多毛及雄激素增多程度轻 肾上腺肿瘤肉眼观:棕黄色, 表面光滑, 均质,包膜完整,与正常肾上腺组织分界清楚2、不依赖ACTH的库欣综合征显微镜: 细胞排列呈巢状或小梁状,富含脂质,胞浆清亮, 细胞与正常肾上腺皮质束状带细胞相似显微镜: 细胞排列呈巢状或小梁状,富含脂质,胞浆清亮, 细胞与正常肾上腺皮质束状带细胞相似肾上腺皮质腺瘤null (2) 肾上腺皮质癌 占库欣综合症<5%; 体积常>100g,腺瘤直径≥5cm; 包膜浸润, 生长快, 晚期可转移至淋巴结、肝、肺 临床症状重: 高血压、低血钾 (DOC增多有关)、女性多毛、痤疮及雄激素增多;可有腹痛、背痛,体检可触及肿块 DOC:11-deoxycorticosterone(去氧皮质酮) null(3)不依赖ACTH的双侧性肾上腺小结节性增生 又称Meador综合征或原发性色素性结节性肾上腺病; 多为儿童/青年; 库欣综合征表现或为家族性发病(Carney综合征); 肾上腺多结节(多数直径<5mm) ACTH降低/0 大剂量DXM不可抑制(自主分泌)null (4)不依赖ACTH的双侧性肾上腺大结节性增生 双肾上腺增大,重量可达24~500g 多发结节,结节直径>5mm 多为良性,进展缓慢 ACTH降低 大剂量DXM抑制不明显 库欣综合征的诊断库欣综合征的诊断病史 症状、体征 辅助检查          定性----高皮质醇      定位----病变位置null临床表现: 1.有典型症状、体征者,可根据外观作出诊断 最有价值的体征:满月脸、多血质、紫纹 2.症状不典型者 (以心衰、病理性骨折、神经症状为首发症状者)注意鉴别 一、 确诊库欣综合征 nullnull1.血生化: 血钾降低、代谢性碱中毒、糖耐量降低 2.影像学检查: X线:骨质疏松,少数蝶鞍扩大 肾上腺B超或CT:双侧肾上腺增生或肿瘤 MRI:垂体结节或肿瘤实验室以及特殊检查null(1)正常血浆皮质醇 昼夜节律(μg/dl) 8Am:275~550nmol/L(10~20) 4Pm:85~275nmol/L (3~10) 12N < 140nmol/L (<5) 3.糖皮质激素异常的测定异常血浆皮质醇昼夜节律:昼夜节律消失, 血浆皮质醇水平升高,夜间可以高于白天null(2) 24h尿游离皮质醇(free cortisol)(24hUFC) 血浆游离皮质醇肾小球滤过。大部肾小管重吸收。小部随尿排出, 即尿游离皮质醇。近似肾上腺皮质醇分泌率, 不受昼夜分泌节律影响。具较大诊断价值 异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌明显升高 库欣病及腺瘤轻度或明显升高 正常值:130~304nmol/24hU 连续3次正常, 可排除库欣综合征null (3) 地塞米松(dexamethasone, dxm)抑制试验 目的:下丘脑–垂体–肾上腺轴是否为外源糖皮质激素抑制? 为何选择地塞米松? ① 作用强大(>泼尼松40倍)而用量小 ② 其代谢物尿排泄量低,不影响尿代谢产物测定 ③ 地塞米松D环已经16α-甲基修饰。皮质醇抗体(针对皮质醇D环)不与地塞米松反应,不影响血、尿皮质醇测定null目的:鉴别肥胖与库欣综合症 方法:口服地塞米松0.5mg, q6h,连续2天。 测定试验前及后第2天的24h尿17-OH和24hUFC 结果:正常人24h尿17-OH, 24h尿FC抑制到对照值50%以下。 库欣综合征多数不能抑制到对照值的50%以下a.小剂量地塞米松抑制试验null目的:鉴别异位ACTH综合征, 肾上腺皮质腺瘤或癌 方法:口服地塞米松2mg, q6h,连续2天。 测定试验前及后第2天的24h尿17-OH和24h尿FC 结果:库欣病患者,大剂量dxm可完全抑制ACTH分泌。 异位ACTH综合征和肾上腺皮质肿瘤者大多不能被抑制 b.大剂量地塞米松抑制试验null(4)尿代谢产物测定 a.24h尿17-OHCS(17-hydroxycorticosteroid) 皮质醇和可的松的四氢代谢产物 24h尿17-OHCS排量约为24h皮质醇分泌量25%~40% 正常:8.3~33.8μmol/24h尿 异常:>55μmol(20mg)/24h尿 库欣:≧75μmol(25mg)/24h尿null b.24h尿17-KS(17-ketosteroid) 睾丸和肾上腺分泌的雄激素及代谢产物 男性尿17-KS的1/3来自睾丸,2/3来自肾上腺 女性主要来自肾上腺、少量来自卵巢 异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌明显升高null4.血浆ACTH测定 ACTH来源于POMC(腺垂体) 正常人ACTH与皮质醇有相同昼夜节律 意义:库欣病和异位ACTH综合征时,ACTH增加、昼夜节律消失、CRH降低;与肾上腺肿瘤相区别 正常值: 8Am 2.31~18pmol/L (10.5~82pg/ml) 4Pm 1.7~16.7pmol/L (7.6~76pg/ml) 12Mn 0~8.7pmol/L (0~39.7pg/ml)null鉴别诊断: 1.肥胖症:BP\GLU\条纹,但UFC不高,血FF昼夜节律保持正常 2酗酒兼有肝损害:血尿皮质醇分泌增高,不能被小剂量地塞米松抑制,戒酒一周生化正常 3.抑郁症:血尿皮质醇分泌增高,能被小剂量地塞米松抑制,但无库欣表现治疗治疗 一、手术 腺瘤、癌—切除 大结节增生----双侧肾上腺全切 小结节增生不良----双侧肾上腺全切 二、糖皮质激素替代 三、不耐受手术:药物治疗null一、Cushing’s disease治疗: 1. 经蝶窦垂体瘤手术 首选,最理想治疗方案 术后一周内肾上腺功能减低为手术成功表现 暂时性肾上腺功能不足的处理:手术日静注氢化可的松300mg;术后第1天200mg、第2~3天各150mg;第4~5天各100mg;第6~7天各50mg。一周后, 泼尼松5~10mg/d维持6~12个月。术后4~6个月ACTH分泌功能可恢复治 疗null2. 未能摘除垂体微腺瘤或不能手术者,肾上腺一侧全 切,另一侧次全切(90%)或全切,垂体放疗(直线加速 器)。术后注意防治Nelson综合征(皮肤黏膜色素沉着、 ACTH升高、垂体瘤)。激素替代治疗; 3. 垂体放疗:轻症或儿童。成人有效率 15%~20% 4. 垂体大腺瘤:开颅手术null 5. 药物治疗 1)溴隐停(bromocriptine): 多巴胺受体增效剂,抑制ACTH、PRL和GH 库欣病泌乳素升高者, 可用溴隐停5~30mg/d 2)血清素抑制剂 赛庚啶 用法: 24mg/d。作用于垂体以上脑组织, 疗程3~6月 副作用:嗜睡、体重增加null 库欣的药物治疗null 库欣的药物治疗null二、肾上腺腺瘤和肾上腺腺癌: 手术治疗切除肿瘤 术后6至12个月为肾上腺皮质功能恢复期 糖皮质激素替代治疗: 泼尼松20~30mg/d,逐步减量, 维持量 2.5~7.5mg/d,维持时间为6至12个月 三、 不依赖ACTH的双侧性肾上腺大小结节性增生 双侧肾上腺切除,糖皮质激素替代治疗null四、 异位ACTH综合征: 治疗原发性肿瘤, 不能根治者,药物治疗,皮质醇合成抑制剂 甲吡酮(metopyronetest, metyrapone) 抑制11-β羟化酶,从而抑制皮质醇合成 氨基导眠能(aminoglutethimide) 抑制TC转换成孕烯醇酮,阻止肾上腺皮质激素合成 米托坦(0,p’-DDD) 可使束状带和网状带萎缩、出血、细胞坏死
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