nullnull第七篇 内分泌系统疾病 第十三章Cushing综合征 (Cushing’s syndrome) 青岛市立医院内分泌科
路巍null1. 掌握皮质醇增多症(库欣综合征)的主要病因、诊断依据、病因诊断、鉴别诊断
2. 熟悉病因、病机、临床
现和治疗原则讲授目的和要求 Cushing’s syndrome
又称皮质醇增多症(hypercortisolism)
各种原因引起的肾上腺分泌糖皮质激素(以皮质醇为主)过多导致的临床综合征,伴肾上腺雄性激素以及盐皮质激素不同程度分泌增多 Cushing’s syndrome
又称皮质醇增多症(hypercortisolism)
各种原因引起的肾上腺分泌糖皮质激素(以皮质醇为主)过多导致的临床综合征,伴肾上腺雄性激素以及盐皮质激素不同程度分泌增多定 义
库欣综合征分类库欣综合征分类经典库欣综合征---皮质醇增多症
现代:
下丘脑-垂体病变-----库欣病(依赖ACTH的库欣综合征
肾上腺病变-----库欣综合征(不依赖ACTH的库欣综合征
其他部位或原因----异位、医源等
nullnull下丘脑垂体肾上腺 F-CBG FF靶组织血液循环CRHACTHF 刺激 抑制正常垂体-肾上腺皮质轴(HPA)功能调节null下丘脑垂体肾上腺 F-CBG FF 靶组织功能血液循环CRHACTH F 刺激增强 抑制增强库欣病垂体-肾上腺皮质轴功能调节×null下丘脑垂体肾上腺 F-CBG FF 靶组织功能血液循环CRH ACTHF 刺激减弱 抑制增强肾上腺皮质腺瘤垂体-肾上腺皮质轴功能调节null库欣综合征临床类型:
1.典型病例
2.重型
3.早期病例
4.以并发症为主者
5.周期性/间歇性临床表现 null
机制:过多Cortisol促使脂肪动员、分解增多、合成减少;糖异生加强,血糖升高,INS分泌增多。促进脂肪合成和重新分布
1)脂质代谢紊乱:
向心性肥胖、满月脸、水牛背、多血质、紫纹等。锁骨上窝脂肪垫。颊部及锁骨上窝脂肪堆积有特征性典型病例null 2)蛋白质代谢紊乱:
皮肤菲薄,皮肤弹性纤维断裂,可见微血管的红色--紫纹。毛细血管脆性增加易有皮下淤血。肌萎缩及无力。骨质疏松,病理性骨折
机制:过多Cortisol致蛋白质分解增加,合成减少。生糖氨基酸增多致糖异生加强,负氮平衡nullnull 3) 糖代谢紊乱:
外周组织糖利用减少
肝糖输出增多
糖异生增加
糖耐量受损:50%
继发性 (类固醇性) 糖尿病:20%null 4) 电解质紊乱:
机制:过多Cortisol致潴钠排钾,高血压,低血钾(去氧皮质酮盐皮质样作用)、水肿及夜尿增加,低血钾性碱中毒(异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌) null 5) 心血管病变
导致高血压的原因:
Cortisol可作用于盐皮质激素受体
肾素-血管紧张素系统激活
血容量扩张
血管活性物加压反应增强
血管舒张受抑制
常伴有动脉硬化和肾小球动脉硬化,治愈后也难降至正常null6)全身及神经系统
肌无力、不同程度的神经、情绪反应。
其原因可能为
1.糖皮质激素可调节情感、认知和成瘾行为
2.患者海马有可逆性损害
3.过早出现大脑皮层萎缩
null7)对感染抵抗力下降
以肺部感染多见,化脓性感染不易局限,易发展为蜂窝织炎,菌血症、败血症。原因
免疫功能抑制
抗体形成受阻
中性粒细胞吞噬减弱
null 8) 血液改变
多血质:(RBC,Hb增多)皮质醇刺激骨髓造血,加之皮肤菲薄
淋巴组织萎缩
淋巴细胞和白细胞百分比率减少null 9) 性腺功能障碍
机制:肾上腺雄激素产生过多及皮质醇抑制垂体促性腺激素。女性多囊卵巢综合征:月经紊乱或闭经、痤疮、多毛、男性化(生须、喉结增大、乳房萎缩、阴蒂肥大—肾上腺癌?)
男性性功能低下:阴茎缩小, 睾丸变软 null库欣综合征临床表现null1、依赖ACTH的库欣综合征
(1)依赖垂体ACTH的Cushing病
最常见(70%);
好发年龄为20~40岁;女性多见(女:男 = 2:1)
病因:垂体ACTH微腺瘤(直径<10mm)--80%,切除可治愈;
大腺瘤(直径>10mm)--10%,蝶鞍受累,视野缺损、双颞侧偏盲);
下丘脑功能失调(垂体结构功能正常) 各种类型的病因及临床特点null肿瘤组织病理特点:
(1)可有多种肿瘤类型: 嫌色细胞瘤、嗜碱性细胞瘤、嗜酸性细胞瘤、混合性细胞瘤。
(2)ACTH增多,导致双侧肾上腺皮质束状带、网状带增生。(1)依赖垂体ACTH的Cushing病null肿瘤组织功能特点:
(1)垂体ACTH瘤为部分自主性, 大剂量DXM可抑
制其分泌;
(2)不依赖CRH;
(3)ACTH瘤可同时分泌多种激素,如:PRL、TSH。(1)依赖垂体ACTH的Cushing病null (2)异位ACTH综合征 (ectopic ACTH syndrome)
垂体外恶性肿瘤分泌ACTH增多, 双侧肾上腺皮质增生。
可由小细胞肺癌、支气管类癌、胸腺癌、胰腺癌等引起
(有些还可分泌CRH)。占库欣综合征10%。分型:
1)缓慢发展型:肿瘤恶性低,临床表现、检查似库欣病;
2)迅速进展型:恶性高,不典型,血ACTH、F、UFC↑↑null正常肾上腺CT扫描异位ACTH综合征(肺部恶性肿瘤)
双侧肾上腺增生null常见原因(按发病率顺序)
小细胞肺癌、支气管类癌
胸腺癌:眼内压升高,上腔静脉阻塞综合征
胰腺癌 (胰岛细胞癌)血糖、胰岛素水平变化
嗜铬细胞瘤
神经母细胞瘤
甲状腺髓样癌
睾丸、卵巢
腮腺
胃肠道肿瘤(卓-艾氏综合征:高胃酸、高胃泌素null(1). 肾上腺皮质腺瘤
占库欣综合征20%
成年男性多见
腺瘤直径3~4cm
重量40g±(5~30g)
包膜完整
单个多见, 少数为多个
起病缓,病情不重
多毛及雄激素增多程度轻 肾上腺肿瘤肉眼观:棕黄色, 表面光滑, 均质,包膜完整,与正常肾上腺组织分界清楚2、不依赖ACTH的库欣综合征显微镜: 细胞排列呈巢状或小梁状,富含脂质,胞浆清亮,
细胞与正常肾上腺皮质束状带细胞相似显微镜: 细胞排列呈巢状或小梁状,富含脂质,胞浆清亮,
细胞与正常肾上腺皮质束状带细胞相似肾上腺皮质腺瘤null (2) 肾上腺皮质癌
占库欣综合症<5%;
体积常>100g,腺瘤直径≥5cm;
包膜浸润, 生长快, 晚期可转移至淋巴结、肝、肺
临床症状重: 高血压、低血钾 (DOC增多有关)、女性多毛、痤疮及雄激素增多;可有腹痛、背痛,体检可触及肿块
DOC:11-deoxycorticosterone(去氧皮质酮) null(3)不依赖ACTH的双侧性肾上腺小结节性增生
又称Meador综合征或原发性色素性结节性肾上腺病;
多为儿童/青年;
库欣综合征表现或为家族性发病(Carney综合征);
肾上腺多结节(多数直径<5mm)
ACTH降低/0
大剂量DXM不可抑制(自主分泌)null (4)不依赖ACTH的双侧性肾上腺大结节性增生
双肾上腺增大,重量可达24~500g
多发结节,结节直径>5mm
多为良性,进展缓慢
ACTH降低
大剂量DXM抑制不明显
库欣综合征的诊断库欣综合征的诊断病史
症状、体征
辅助检查
定性----高皮质醇 定位----病变位置null临床表现:
1.有典型症状、体征者,可根据外观作出诊断
最有价值的体征:满月脸、多血质、紫纹
2.症状不典型者 (以心衰、病理性骨折、神经症状为首发症状者)注意鉴别 一、 确诊库欣综合征 nullnull1.血生化:
血钾降低、代谢性碱中毒、糖耐量降低
2.影像学检查:
X线:骨质疏松,少数蝶鞍扩大
肾上腺B超或CT:双侧肾上腺增生或肿瘤
MRI:垂体结节或肿瘤实验室以及特殊检查null(1)正常血浆皮质醇
昼夜节律(μg/dl)
8Am:275~550nmol/L(10~20)
4Pm:85~275nmol/L (3~10)
12N < 140nmol/L (<5)
3.糖皮质激素异常的测定异常血浆皮质醇昼夜节律:昼夜节律消失, 血浆皮质醇水平升高,夜间可以高于白天null(2) 24h尿游离皮质醇(free cortisol)(24hUFC)
血浆游离皮质醇肾小球滤过。大部肾小管重吸收。小部随尿排出, 即尿游离皮质醇。近似肾上腺皮质醇分泌率, 不受昼夜分泌节律影响。具较大诊断价值
异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌明显升高
库欣病及腺瘤轻度或明显升高
正常值:130~304nmol/24hU
连续3次正常, 可排除库欣综合征null (3) 地塞米松(dexamethasone, dxm)抑制试验
目的:下丘脑–垂体–肾上腺轴是否为外源糖皮质激素抑制?
为何选择地塞米松?
① 作用强大(>泼尼松40倍)而用量小
② 其代谢物尿排泄量低,不影响尿代谢产物测定
③ 地塞米松D环已经16α-甲基修饰。皮质醇抗体(针对皮质醇D环)不与地塞米松反应,不影响血、尿皮质醇测定null目的:鉴别肥胖与库欣综合症
方法:口服地塞米松0.5mg, q6h,连续2天。
测定试验前及后第2天的24h尿17-OH和24hUFC
结果:正常人24h尿17-OH, 24h尿FC抑制到对照值50%以下。
库欣综合征多数不能抑制到对照值的50%以下a.小剂量地塞米松抑制试验null目的:鉴别异位ACTH综合征, 肾上腺皮质腺瘤或癌
方法:口服地塞米松2mg, q6h,连续2天。
测定试验前及后第2天的24h尿17-OH和24h尿FC
结果:库欣病患者,大剂量dxm可完全抑制ACTH分泌。
异位ACTH综合征和肾上腺皮质肿瘤者大多不能被抑制
b.大剂量地塞米松抑制试验null(4)尿代谢产物测定
a.24h尿17-OHCS(17-hydroxycorticosteroid)
皮质醇和可的松的四氢代谢产物
24h尿17-OHCS排量约为24h皮质醇分泌量25%~40%
正常:8.3~33.8μmol/24h尿
异常:>55μmol(20mg)/24h尿
库欣:≧75μmol(25mg)/24h尿null b.24h尿17-KS(17-ketosteroid)
睾丸和肾上腺分泌的雄激素及代谢产物
男性尿17-KS的1/3来自睾丸,2/3来自肾上腺
女性主要来自肾上腺、少量来自卵巢
异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌明显升高null4.血浆ACTH测定
ACTH来源于POMC(腺垂体)
正常人ACTH与皮质醇有相同昼夜节律
意义:库欣病和异位ACTH综合征时,ACTH增加、昼夜节律消失、CRH降低;与肾上腺肿瘤相区别
正常值:
8Am 2.31~18pmol/L (10.5~82pg/ml)
4Pm 1.7~16.7pmol/L (7.6~76pg/ml)
12Mn 0~8.7pmol/L (0~39.7pg/ml)null鉴别诊断:
1.肥胖症:BP\GLU\条纹,但UFC不高,血FF昼夜节律保持正常
2酗酒兼有肝损害:血尿皮质醇分泌增高,不能被小剂量地塞米松抑制,戒酒一周生化正常
3.抑郁症:血尿皮质醇分泌增高,能被小剂量地塞米松抑制,但无库欣表现治疗治疗
一、手术
腺瘤、癌—切除
大结节增生----双侧肾上腺全切
小结节增生不良----双侧肾上腺全切
二、糖皮质激素替代
三、不耐受手术:药物治疗null一、Cushing’s disease治疗:
1. 经蝶窦垂体瘤手术 首选,最理想治疗方案
术后一周内肾上腺功能减低为手术成功表现
暂时性肾上腺功能不足的处理:手术日静注氢化可的松300mg;术后第1天200mg、第2~3天各150mg;第4~5天各100mg;第6~7天各50mg。一周后, 泼尼松5~10mg/d维持6~12个月。术后4~6个月ACTH分泌功能可恢复治 疗null2. 未能摘除垂体微腺瘤或不能手术者,肾上腺一侧全
切,另一侧次全切(90%)或全切,垂体放疗(直线加速
器)。术后注意防治Nelson综合征(皮肤黏膜色素沉着、
ACTH升高、垂体瘤)。激素替代治疗;
3. 垂体放疗:轻症或儿童。成人有效率 15%~20%
4. 垂体大腺瘤:开颅手术null 5. 药物治疗
1)溴隐停(bromocriptine):
多巴胺受体增效剂,抑制ACTH、PRL和GH
库欣病泌乳素升高者, 可用溴隐停5~30mg/d
2)血清素抑制剂 赛庚啶
用法: 24mg/d。作用于垂体以上脑组织, 疗程3~6月
副作用:嗜睡、体重增加null 库欣的药物治疗null 库欣的药物治疗null二、肾上腺腺瘤和肾上腺腺癌:
手术治疗切除肿瘤
术后6至12个月为肾上腺皮质功能恢复期
糖皮质激素替代治疗:
泼尼松20~30mg/d,逐步减量,
维持量 2.5~7.5mg/d,维持时间为6至12个月
三、 不依赖ACTH的双侧性肾上腺大小结节性增生
双侧肾上腺切除,糖皮质激素替代治疗null四、 异位ACTH综合征:
治疗原发性肿瘤,
不能根治者,药物治疗,皮质醇合成抑制剂
甲吡酮(metopyronetest, metyrapone)
抑制11-β羟化酶,从而抑制皮质醇合成
氨基导眠能(aminoglutethimide)
抑制TC转换成孕烯醇酮,阻止肾上腺皮质激素合成
米托坦(0,p’-DDD)
可使束状带和网状带萎缩、出血、细胞坏死