5_氟尿嘧啶PLGA纳米粒的制备及其体内外释药研究

52氟尿嘧啶 PL GA 纳米粒的制备及其体内外释药研究 陈国广 ,周本谦 ,李学明 Ξ ,韦 　萍 (南京工业大学制药与生命科学学院 ,南京 210009) 摘 　要 　目的 :以生物可降解乳酸2乙醇酸共聚物 (PLGA) 制备 52氟尿嘧啶 (52FU) 纳米粒 ,并对其进行体内外释药 研究。方法 :采用复乳2溶剂挥发法结合高压均质法制备 52FU2PLGA 纳米粒。用透射电镜观察纳米粒的形态 ,并对 52FU2PL2 GA 纳米粒的粒径及其分布、载药量、包封率和体内外释药进行了研究。结果 :制得的 52FU2PLGA 纳米粒为类球形实体粒 子 ,平均粒径为 8514 nm ,载药量为 1016 % ,包封率为 5217 % ,体外释药符合 Higuchi 方程 : Q = 51851 6 t1/ 2 + 81735 ( r = 01992 3) 。52FU 水溶液组在体内半衰期 ( t1/ 2) 仅为 0136 h , tmax为 0126 h ,AUC 为 18115μg·h/ mL ,而同剂量的 52FU2PLGA 纳米粒在 体内 t1/ 2为 2135 h , tmax为 1113 h ,AUC 为 41109μg·h/ mL。结论 :制得的 52FU2PLGA 纳米粒可改变 52FU 体内的药代动力学行 为 ,延长 52FU 在体内的循环时间 ,具有明显的缓释作用 ,口服吸收好 ,生物利用度有明显提高。 关键词 　52氟尿嘧啶 ;乳酸2乙醇酸共聚物 ;纳米粒 ;高压均质法 ;药代动力学 中图分类号 　R944 　　文献标识码 　A 　　文章编号 　1000 - 5048 (2006) 05 - 0423 - 05 Preparation and relea se characteristics of 52fluorouracil loaded PL GA2nanoparti2 cle s CHEN Guo2guang ,ZHOU Ben2qian ,LI Xue2ming ,WEI Ping School of Life Science and Pharmaceutical Engineering , Nanjing University of Technology , Nanjing 210009 , China Abstract 　Aim :To prepare 52fluorouracil (52FU) loaded nanoparticles using the biodegradable materials2poly(L2lac2 tic2co2glycolic acid) (PLGA) , and to study the shape characteristics and in vitro and in vivo release behaviors of the nanoparticles. Methods :52FU loaded nanoparticles (NPs) were made by double emulsion (W/ O/ W)2solvent evapora2 tion method with PLGA being used as carrier materials. A high pressure homogenizer was used with a view to obtain NPs with a very high grade of monodispersity. The shape of the nanoparticles was observed by TEM. The mean diame2 ter and the size distribution of nanoparticles were determined by photon correlation spectrometry. The drug loading , in2 corporation efficiency and releasing behavior of 52FU2PLGA2NPs in vitro were examined by ultraviolet spectropho2 tometry. The 52FU releasing characteristics in vivo were investigated by HPLC after ig administration. Re sults :52fluo2 rouracil loaded PLGA nanoparticles were spheric with the mean size of 8514 nm ;and drug loading and encapsulation efficiency were estimated to be 1016 % and 5217 % , respectively. In vitro release behavior could be discribed by the Higuchi equation : Q = 51851 6 t1/ 2 + 81735 ( r = 01992 3) . The plasma level profiles of 52FU solution and 52FU2PL2 GA2NPs in vivo were fitted a two2compartment model after ig dosing. In control group , the half life ( t1/ 2) , tmax and AUC of 52FU solution was 0136 h , 0126 h and 18115μg·h/ mL , respectively. Comparing with 52FU solution , t1/ 2 , tmax and AUC of 52FU2PLGA2NPs was 2135 h , 1113 h and 41109μg·h/ mL , respectively. Conclusion :52FU can be encapsuled in PLGA2nanoparticles and the 52FU2PLGA2NPs showed significant sustained release in vivo. 52FU2PLGA2 NPs could change the pharmacokinetics of 52FU , prolong the circulation time in vivo and make a slow release1 Key words 　52fluorouracil ;PLGA ;nanoparticles ;high pressure homogenization ;pharmacokinetics 　　52氟尿嘧啶 (52fluorouracil ,52FU) 是用于治疗消 化道癌症的首选药物 ,临床上主要用于治疗胃、肝 和肠等多种癌症。但由于治疗剂量大 ,且有一定的 不良反应 ,如胃肠道反应、骨髓抑制等[1 ,2 ] 。此外 52FU 排泄过快 , t1/ 2只有 10～20 min ,口服吸收不完 全 ,生物利用度很低[3 ,4 ] ,需要频繁给药。为了降 324 Ξ 收稿日期　2006207220 　　3通讯作者　Tel :025283587331 　E2mail :lixueming70 @1631com 中国药科大学 学 报 Journal of China Pharmaceutical University 　2006 ,37 (5) :423 - 427 低药物的毒性 ,延长药物的半衰期 ,提高生物利用 度 ,减少给药次数 ,本研究将其制成可生物降解的 纳米粒 (nanoparticles ,NPs) 。 本文选用生物相容性好且可生物降解的乳酸2 乙醇酸共聚物 (PLGA) 为载体材料制备纳米粒。纳 米粒常用的制备方法是复乳2溶剂挥发法[5 ,6] ,但制 得的纳米粒粒径大小不易控制 ,且工业化生产也受 到一定的限制。所以本研究采用复乳2溶剂挥发法 结合已有成熟生产工艺的高压均质法[7 ,8]制备了 52 FU2PLGA 纳米粒 ,对其理化性质和体外释药特性进 行了考察 ,并以 52FU 水溶液为对照 ,考察了 52FU2 PLGA 纳米粒在大鼠体内的口服药代动力学行为。 1 　材料与仪器 111 　材 　料 52氟尿嘧啶 (南通制药总厂) ;乳酸2乙醇酸共 聚物 ( PLGA ,相对分子质量 15 000 ,中国科学院成 都有机化学研究所) ;泊洛沙姆 188 (药用规格 ,南 京威尔化工有限公司) ;对氨基苯甲酸 (PABA ,纯度 大于 9915 % ,北京西中化工厂) ;透析膜 (D25 ,截留 相对分子质量 8 000～10 000 ,北京惠泽奥科贸有限 公司) ;其他试剂均为分析纯。 112 　仪 　器 TU21901 双光束紫外可见分光光度计 (北京普 析通用仪器有限公司) ;J Y9222D 超声波细胞粉碎 机 (宁波新芝生物科技股份有限公司 ) ; NIRO SOAVI高压均质机 (上海 ATS 工业系统公司) ;Zeta2 sizer 3000HS 激光散射粒度测定仪 (英国马尔文公 司) ;H27000 高分辨透射电镜 (日本日立公司) 。 2 　方 　法 211 　氟尿嘧啶 PLGA 纳米粒的制备 采用复乳2溶剂挥发法结合高压均质法制备 52FU2PLGA 纳米粒。精密称取 PLGA 150 mg 溶于 乙酸乙酯 3 mL 中构成油相 ,精密称取 52FU 溶于氨 水溶液 (pH 1110) 中配成浓度为 50 mg/ mL 的溶液 构成内水相 ,在冰水浴超声条件下将内水相 015 mL 分散到油相 3 mL 中形成初乳 (W/ O) ,将制得的 初乳注入 10 mg/ mL poloxamer 188 外水相 10 mL 中 , 搅拌均匀后 ,在冰水浴、压力为 800 bar 的条件下高 压均质处理 2～3 个循环 ,直至形成 52FU 复乳 (W/ O/ W) 。40 ℃下将所得复乳减压旋转蒸发至乙酸 乙酯挥发完全 ,即得乳光明显的淡蓝色纳米粒胶体 分散体系。将此纳米粒胶体分散体系超速离心分 离沉淀、洗涤 ,用 4 %甘露醇溶液超声分散 ,再经真 空冷冻干燥 ,即得 52FU2PLGA 纳米粒。同法制备不 含 52FU 的空白纳米粒。 212 　纳米粒的形态学研究 取经 0145μm 滤膜过滤的纳米粒胶体分散体 系 1～2 滴 ,滴于覆有支持膜的铜网上停留 2～3 min 干燥 ,滴入 2 %的磷钨酸溶液于铜网上 ,染色 2 ～3 min ,自然干燥 ,透射电镜观察纳米粒的形态。 213 　纳米粒的粒径及其分布 取适量 52FU2PLGA 纳米粒胶体分散体系加去 离子水稀释到适当浓度 ,用激光散射粒度测定仪测 定其粒径平均大小及分布。 214 　氟尿嘧啶纳米粒的包封率和载药量的测定 将制得的 52FU2PLGA 纳米粒胶体分散体系于 4 ℃超速离心 (2 ×104 r/ min) 015 h ,收集上清液 ,沉 淀加蒸馏水洗涤 ,按上述方法再离心洗涤处理两 次 ,将 3 次收集的上清液合并后 ,用 011 mol/ L 的 HCl 稀释定容后 ,于 265 nm 波长处测定吸收度 A [9 ] 。按曲线计算游离 52FU 的量 ,标准曲线 方程为 A = 01052 7 c + 01020 6 , ( r = 01999 9) 。按 下式计算包封率和载药量 : 包封率 = ( W total - Wfree) / W total ×100 % ; 载药量 = ( W total - Wfree) / WNP ×100 % 其中 : Wtotal为加入 52FU 的总重量 ; Wfree为上清 液中 52FU 的总重量 ; WNP为纳米粒总重量。 215 　氟尿嘧啶纳米粒的体外释药试验 精密称取冻干后的载药纳米粒各 60 mg ,分别 置于预先处理好的透析袋中 ,加入磷酸缓冲液 (PBS ,pH 714) 510 mL 扎紧透析袋两端 ,悬浮于 100 mL 具塞锥形瓶中 ,锥形瓶中加入磷酸缓冲液 (PBS , pH 714) 45 mL ,将其置于水浴振荡器中 ,温度 37 ℃,振荡频率为每分钟 100 次 ,于不同时间点取透 析袋外 PBS 510 mL ,在 265 nm 处测定其吸收度 ,同 时补入同温度的新鲜释放介质 510 mL ;根据标准 曲线方程计算其浓度和累积释放量 ,取 3 次实验的 平均值 ,以累积释药百分率对时间作图 ,绘制载药 纳米粒的释放曲线。 52FU 在各时间点累积释放百分率计算公式 为 : 424 中 国 药 科 大 学 学 报 　 Journal of China Pharmaceutical University 第 37 卷 累积释药百分率 Q ( %) = V0 ×ct + V ×∑ t - 1 n = 1 c W ×X × 100 % ct :释放各时间点测得释放介质中的 52FU 的 浓度 (mg/ mL) ; W :投入的 52FU2PLGA 纳米粒的总 重量 (mg) ; V0 :释放介质的总体积 ; V :每次取样的 体积 ; X :测得 52FU2PLGA 纳米粒的载药量 ( %) 。 216 　52FU 血药浓度测定及方法学考察[10 ] 色谱条件 :色谱柱为 Kromasil C18色谱柱 (150 mm×416 mm ,5μm) ;以甲醇220 mmol/ L KH2 PO4水 溶液 (5∶95) 加 015 %三乙胺后 ,用 H3PO4 调节 pH 至 515 ,超声脱气为流动相 ;流速 018 mL/ min ;柱温 30 ℃; 紫外检测波长 265 nm ; 检测灵敏度 0102 AUFS ;进样量 20μL。 标准曲线的绘制 :分别精密量取系列 52FU 标 准液 10μL 于 10 mL 具塞试管中 ,分别加入大鼠空 白血浆 012 mL ,使 52FU 的血药浓度分别为 0105 , 011 ,015 ,110 ,510 ,1010 ,2010 ,4010 ,6010μg/ mL ,各 加入 2010μg/ mL 内标物对氨基苯甲酸 ( PABA) 标 准液 10μL ,涡旋混匀 30 s 后加入乙酸乙酯 2 mL 萃 取 ,涡旋振荡萃取 3 min ,3 500 r/ min 离心 15 min , 取上清液于 115 mL 尖底聚四氟乙烯离心管中 ,置 60 ℃水浴中通氮气吹干 ,残渣用流动相 011 mL 溶 解 ,涡旋混匀 5 min 后 11 000 r/ min 离心 10 min ,取 上清液 20μL 以 HPLC 法测定。以 52FU 与内标 PABA的峰面积比值 ( R ) 作为纵坐标 ,以血浆中 52FU的浓度 ( c)为横坐标 ,绘制标准曲线 ,经回归得 标准曲线方程。考察日内差、日间差及回收率。 217 　52FU2PLGA2纳米粒大鼠体内药代动力学 SD 大鼠 (雄性 ,240～280 g) 12 只 ,随机分为 A、 B 两组 ,给药前禁食 12 h ,可自由饮水。将制得的 52FU2PLGA 纳米粒胶体分散体系用蒸馏水稀释成 浓度为 3 mg/ mL 的纳米粒混悬液 ,另配制浓度为 3 mg/ mL 的 52FU 水溶液。按 45 mg/ kg 的剂量分别 灌胃服用 52FU 水溶液和 52FU2PLGA 纳米粒混悬 液 ,给药 4 h 后允许大鼠自由进食。分别在给药前 和给药后 01083 ,0125 ,015 ,1 ,2 ,4 ,8 ,12 ,24 h 自大鼠 后眼眶静脉丛取全血 015 mL 于 115 mL 抗凝离心 管中 ,从第 2 天开始每天取血 1 次。取全血置肝素 钠抗凝的离心管中 ,放置 30 min 后以 3 500 r/ min 离心 10 min ,按标准曲线中血样处理方法处理后 , 以 HPLC法测定 ,记录 52FU 和内标的色谱峰面积。 3 　结果与讨论 311 　52FU2PLGA 纳米粒的形态及粒径 制得的 52FU2PLGA 纳米粒胶体分散体系外观 呈淡蓝色乳光状态 ,透射电镜照片显示制得的 52 FU2PLGA 纳米粒形态为类球形 ,面较光滑 ,大小 均匀 ,纳米粒之间基本无黏连。粒径测定结果表 明 ,52FU 纳米粒粒径分布较窄 ,且基本呈正态分 布 ,平均粒径是 8514 nm ,多分散性指数为 0119。 312 　52FU2PLGA 纳米粒的载药量和包封率 重复制备 52FU2PLGA 纳米粒 3 批 ,测得平均载 药量为 ( 1016 ±017) % , 平均包封率为 ( 5217 ± 116) % ,制备工艺的重现性良好。 313 　52FU2PLGA 纳米粒的体外释放 52FU2PLGA 纳米粒的释放曲线可分为突释、扩 散和降解阶段。突释阶段纳米粒释药量为 3413 % ;扩散阶段纳米粒释药持续时间最长 ,释药 保持稳定增长 ,释药量大于 4010 % ;降解阶段纳米 粒 PLGA 降解 ,释药达到 (8916 ±213) % (图 1) 。图 1 表明 52FU2PLGA 纳米粒具有一定的缓释作用。 累积释药量 ( Q)和时间平方根用 Higuchi 方程描述 拟合优度较好 ,拟合的释药动力学方程为 : Q = 51851 t1/ 2 + 81735 , ( r = 01992 3) 。从图 1 可以看出 在 168～216 h 这一阶段药物释放很慢 ,几乎未释 放 ,这可能是促使药物释放的动力下降 (药物内外 浓度差下降) ,而且此时纳米粒并没有开始降解 ,没 有产生新的空洞促使药物释放 ,被包埋的 52FU 通 过纳米粒微孔的扩散变得困难。在 216 h 后药物 释放速率又开始加快的原因可能是 PLGA 已经开 始降解 ,纳米粒产生了许多新的空洞促使 52FU 释 放出来。 Fig11 　Release profile of 52FU from 52Fu2PLGA2NPs in PBS(pH 714) at 37 ℃. ( n = 3) 524第 5 期 陈国广等 :52氟尿嘧啶 PLGA 纳米粒的制备及其体内外释药研究 314 　标准曲线制定和方法学验证 大鼠空白血样、空白血样加标准品 52FU 和内标 PABA以及大鼠口服 52FU2PLGA 纳米粒制剂后的血 样加内标 PABA 的 HPLC 色谱图 (图 2)表明 ,血液中 的内源性物质不干扰 52FU 的测定 ,52FU 和 PABA 基 线分离 ,分离度是 1175。标准曲线方程为 A/ A i = 01712c + 01029 8 , r = 01999 6 ,线性范围 0105～6010 μg/ mL ,A/ A i 为 52FU 与 PABA 的峰面积比 ; c 为 52FU 的浓度 (μg/ mL) 。110 ,10 和 60μg/ mL血样的绝对回收率 ( %)分别为 89146 , 90185 ,87162。3 个浓度血样的方法回收率 ( %) 分别为 97158 , 95101 ,98139。日内精密度 (RSD , %) 分别 2174 ,1181 ,3154 ;日间精密度 (RSD , %)分别为 2186 ,3119 ,3128。因此该方法可用于生物样品的测定。 Fig12 　Chromatograms of (A) blank plasma ; (B) plasma containing 52FU and PABA ; (C) plasma sample obtained at 015 h after po administration of 52FU2 PLGA2NP (45 mg/ kg 52FU) in rats 1 :52FU ;2 : Internal standard (PABA) ;3 :Metabolite 315 　52FU2PLGA2纳米粒大鼠体内药代动力学 用 HPLC 测得大鼠口服 52FU 水溶液和 52FU2 PLGA纳米粒后的平均血药浓度2时间曲线见图 3。 在 24 h 后血药浓度值很低 ,在 48 h 时只有 014 μg/ mL左右 ,血药浓度下降很明显 ,推测 52FU2PLGA 纳米粒在大鼠体内释药已基本完全 ,因此取前 24 h 的血药浓度数据计算 52FU2PLGA 纳米粒的药代动力 学参数。平均血药浓度数据经 3P97 拟合的结果表 明 :以二室开放模型和 1/ C2为权重拟合药时曲线求 药动参数较好。52FU 水溶液经灌胃途径进入大鼠 体内后 ,半衰期 ( t1/ 2) 仅为 0136 h ,最高血药浓度 ( cmax) 为 19175μg/ mL ,峰浓度时间 ( tmax) 为 0126 h , 浓度2时间曲线下面积 (AUC)为 18115μg·h/ mL ,平均 滞留时间 ( MRT) 为 1152 h ,4 h 后 52FU 基本已从体 内完全消除 ,表明其在体内迅速代谢。而 52FU2PL2 GA纳米粒经灌胃途径进入大鼠体内后 , t1/ 2为 2135 h ,cmax为 10192μg/ mL , tmax为 1113 h , AUC 为 41109 μg·h/ mL。0125 h 时出现突释现象 ,随后释药速率急 剧减慢 ,进入较长的缓释期 ,浓度维持在 310μg/ mL 左右 ,波动范围较小 ,时间长达24 h , MRT 为 6163 h , 说明在体内 52FU2PLGA 纳米粒有良好的缓释作用 , 且生物利用度较 52FU 有明显提高。 4 　讨 　论 52FU 进入体内后主要经肝脏二氢尿嘧啶酶 (DPD 酶 ) 迅速代谢为无活性的二氢氟尿嘧啶 (52FUH2) ,半衰期短 ,清除速度快。为了改善 52FU 的口服吸收 ,提高其生物利用度 ,本实验以 PLGA 为载体材料 ,采用复乳2溶剂挥发法结合高压均质 法制备 52FU 纳米粒 ,制得的 52FU2PLGA 纳米粒 ,各 项质量指标良好。此外 ,在第二步乳化中 ,采用高 压均质法制备复乳 ,该方法易于工业化生产 ,国外 已建立起符合 GMP 的生产线[11 ] 。 —▲—52FU Solution ; —□—52FU2PLGA2NPs Fig13 　Mean plasma concentration2time curves of 52FU solution and 52FU2 PLGA2NPs ( n = 6 ,45 mg/ kg) 52FU2PLGA 纳米粒中 52FU 是包裹在纳米粒内 或吸附在纳米粒表面上 ,这种载药方式使药物释放 速度具有选择性和可控性 ,从而更好地发挥药物治 疗效率。52FU 从 PLGA 纳米粒中的释放曲线可概 括为两相 :“突释相”是由于吸附在纳米粒表面的 52FU快速释放造成 ;“缓释相”是由于 PLGA 在释放 介质中的缓慢降解释放药物 ,但由于 PLGA 的体外 降解 (无酯酶存在)非常慢 ,故“缓释相”将持续很长 624 中 国 药 科 大 学 学 报 　 Journal of China Pharmaceutical University 第 37 卷 时间。52FU2PLGA 纳米粒在体内的释药方式同样 也包括突释和缓释。 本研究制得的 52FU2PLGA 纳米粒一方面将 52FU包裹进纳米粒 ,避免了肝脏对药物的直接代 谢 ,提高了 52FU 的生物利用度 ;另一方面可对52FU 起到缓释作用 ,维持药物在体内长时间稳态血药浓 度。纳米粒载带药物后 ,可被胃肠道派依尔氏斑 (Peyer′s Patchs , PP) 吸收 ,且粒子越小 ,越易吸收。 Desai 等[11 ]的研究表明 ,粒径小于 100 nm 的粒子被 肠道 PP 所捕获的数量明显高于其他粒径的粒 子[12 ] 。因此 ,以纳米粒为 52FU 载体 ,可以提高 52FU的生物利用度 ,改善其口服吸收。实验结果也 证实 ,52FU2PLGA 纳米粒比普通的 52FU 水溶液制 剂 tmax长 ( P < 0101) , cmax低 ( P < 0101) , MRT 较长 ( P < 0101) ,AUC 较大 ( P < 0101) ,这表明 52FU2PL2 GA 纳米粒的粒径可能是促进 52FU 口服吸收的一 个重要因素。 参 考 文 献 [ 1 ] 　Parulekar W , de Marsh RW , Wong R , et al . 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