抗高血压药研究进展

null  抗高血压药研究进展 （Progress in antihypertensive drugs）  抗高血压药研究进展 （Progress in antihypertensive drugs） null第一节 概述 血压血压SBP（收缩压）：心排出量 DBP（舒张压）：外周阻力①1978年WHO标准 　　SBP≥160mmHg及/或DBP≥95mmHg ②1999年WHO/ISH标准 SBP≥140mmHg及/或DBP≥90mmHg ③2005年ASH:多种原因引起的一种进行性的心血管综合征,最终可致心脏和血管结构、功能的改变,多种心血管危险因素参与其中,并伴有多种心血管疾病。 发病率 15%20%①1978年WHO标准 　　SBP≥160mmHg及/或DBP≥95mmHg ②1999年WHO/ISH标准 SBP≥140mmHg及/或DBP≥90mmHg ③2005年ASH:多种原因引起的一种进行性的心血管综合征,最终可致心脏和血管结构、功能的改变,多种心血管危险因素参与其中,并伴有多种心血管疾病。 发病率 15%20%高血压定义 高血压定义我国2005版高血压治疗指南 在未用抗高血压药情况下，收缩压≥140mmHg和/或舒张压≥90mmHg。 患者既往有高血压史，目前正在用抗高血压药，血压虽然低于140/90mmHg，亦应该诊断为高血压。 高血压分类高血压分类1.按病因分类 原发性高血压（高血压病） 95% 继发性高血压（症状性高血压） 5% 2.按血浆肾素水平，分为高、中、低肾素型。 3.按病程分类 缓进型 急进型 高血压危象 高血压并发症高血压并发症心衰 冠心病 脑血管意外 肾衰 高血压病因高血压病因遗传因素 神经精神因素 脑力劳动者发病率高于体力劳动者。 精神紧张的职业发病率高。 噪声 环境及其它因素 超重 高盐膳食 中度以上饮酒高血压危险因素高血压危险因素吸烟 高脂血症 糖尿病 年龄＞60岁 男性或绝经后女性 心血管病家族史 各种不良因素导致的疾病增加概率（%） 各种不良因素导致的疾病增加概率（%）因素 急性心梗或 脑出血 脑血栓 冠心病卒死 收缩压升高 28 54 47 （10mmHg） 体质指数增高1 12 6 吸烟 200 100 饮酒 - 20 体质指数（BMI） = 体重（kg）÷ 身高(m2) 正常值范围：21～25高血压病理改变高血压病理改变小动脉 中层平滑肌细胞增殖和纤维化、管壁增厚、管腔狭窄。促进动脉粥样硬化。 高血压发病机制1.大脑皮层在内外环境因素长期过度刺激 下功能紊乱，使皮层下交感中枢兴奋。 2.肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）↑ 3.激肽释放酶-激肽-前列腺素系统（KKPS）↓ 4.血管反应性失调和结构改变 ①血管平滑肌细胞内[Ca2+]↑ ②血管壁增厚、硬化null抗高血压药物分类抗高血压药物分类1.影响交感神经系统的药物 ①中枢性抗交感药：可乐定 ②神经节阻断药：美加明 ③末梢抗交感药：利血平、胍乙啶 ④受体阻断药：α-R阻断药：哌唑嗪 β-R阻断药：普萘洛尔 α、β-R阻断药：拉贝洛尔 抗高血压药物分类抗高血压药物分类2.干扰RAAS药 ①ACEI：卡托普利 ②血管紧张素Ⅱ受体阻断剂：氯沙坦 3.血管扩张药 肼苯哒嗪 硝普钠 钾通道开放剂（KCO）：米诺地尔 4.钙拮抗剂：硝苯地平 5.利尿药：氢氯噻嗪抗高血压药物分类抗高血压药物分类6.新型降压药 ①肾素抑制药 ②醛固酮受体阻断药 ③心房肽调节药 ④中性内肽酶-血管紧张素转化酶双重抑制剂 ⑤内皮素受体阻断药 ⑥ 5-HT受体阻断药 ⑦腺苷受体激动药 ⑧前列环素合成促进药抗高血压药的发展史抗高血压药的发展史亚硝酸盐、硫氰酸盐(40’) →神经节阻断药(50’) →血管扩张药 →噻嗪类利尿药 →利血平、胍乙啶的应用(60’) →可乐定、α-甲基多巴(70’) →β、α1、α，β受体阻断药(70’) → 钙通道阻滞药(80’) →转化酶抑制药(80’) → ARB (90’)→新型抗高血压药的发展（90’）→ →高血压的非药物治疗高血压的非药物治疗控制体重 BMI＜24kg/m2（正常值范围：21～25） 采用合理膳食 减少钠盐摄入 减少膳食脂肪，补充适量优质蛋白质。 注意补充钾和钙 如绿叶菜、鲜奶及豆类制品等。 多吃蔬菜和水果。 限制饮酒。 增加体力活动 减轻精神压力，保持平衡心理。 戒烟 null第二节 抗高血压药 氢氯噻嗪 降压特点： 作用温和、持久； 长期应用无耐受； ↓心、脑并发症的发病率和死亡率。 氢氯噻嗪 降压特点： 作用温和、持久； 长期应用无耐受； ↓心、脑并发症的发病率和死亡率。 一、利尿药null1.排Na+利尿→细胞外液↓→血容量↓ →BP↓ 2.排Na+↑→小A平滑肌细胞内Na+↓→细胞内Ca2+↓→小A扩张→BP↓ 3.排Na+↑→小A平滑肌细胞内Na+↓→小A对缩血管物质敏感性↓→小A扩张→BP↓ 4.诱导动脉壁产生BK、PG等扩血管物质→血管扩张→BP↓ 降压机制1.轻度高血压：可单用 2.中、重度高血压： 合用其他降压药1.轻度高血压：可单用 2.中、重度高血压： 合用其他降压药临床应用 长期用可致电解质紊乱、 脂质代谢 紊乱、糖代谢紊乱等。 长期用可致电解质紊乱、 脂质代谢 紊乱、糖代谢紊乱等。不良反应 二、ACEI及AT1阻断药 （一）ACEI 常用药物：卡托普利（captopril） 依那普利（enalapril） 赖诺普利（lisinopril） 二、ACEI及AT1阻断药 （一）ACEI 常用药物：卡托普利（captopril） 依那普利（enalapril） 赖诺普利（lisinopril） null1.降压稳定、可靠（↓15%25%） 2.不伴有反射性心率加快。 3.不影响电解质和脂质代谢 4.降压时不降低心、脑、肾血流量 5.防止和逆转高血压患者心血管重构 6.提高生活质量，降低死亡率。 1.降压稳定、可靠（↓15%25%） 2.不伴有反射性心率加快。 3.不影响电解质和脂质代谢 4.降压时不降低心、脑、肾血流量 5.防止和逆转高血压患者心血管重构 6.提高生活质量，降低死亡率。 降压特点1.抑制循环中的RAAS AngⅡ↓→醛固酮分泌↓→血容量↓→BP↓ →血管扩张→外周阻力↓→BP↓1.抑制循环中的RAAS AngⅡ↓→醛固酮分泌↓→血容量↓→BP↓ →血管扩张→外周阻力↓→BP↓降压机制降压机制降压机制2. 抑制局部组织ACE （1）↓血管中AngⅡ，防止VSM增生和血管重构，改善动脉顺应性。 （2）↓肾组织中AngⅡ，↓醛固酮 分泌，↓血容量。降压机制降压机制 3.减少缓激肽（BK）的降解 抑制ACE→组织中BK降解↓→局部血管内BK浓度↑→NO↑、EDHF↑→血管扩张→BP↓ BK→激活细胞膜PLA2→花生四烯酸（AA）↑→PGI2↑→血管扩张→BP↓ 各型高血压 伴CHF、AMI、糖尿病、肾病者首选。 各型高血压 伴CHF、AMI、糖尿病、肾病者首选。 临床应用 不良反应 不良反应 咳嗽（5%20%） 肾功能损害（肾动脉狭窄者） 孕妇、肾动脉狭窄者禁用。 （二）AT1受体阻断药 常用药物：氯沙坦（losartan) 缬沙坦（valsartan) 伊贝沙坦（erbsartan) （二）AT1受体阻断药 常用药物：氯沙坦（losartan) 缬沙坦（valsartan) 伊贝沙坦（erbsartan) nullnull与ACEI相比，有以下特点： 1.不影响ACE介导的BK降解。 2.可拮抗非ACE酶类产生的AngⅡ 3.无咳嗽、血管神经性水肿等不良反应。 三、β受体阻断药 常用药物：普萘洛尔、美托洛尔、 阿替洛尔 降压特点： 1．生效缓慢、降压平稳 2．用量个体差异大 3．长期用药可逆转左心室肥厚 4．不致水钠潴留，无耐受性 三、β受体阻断药 常用药物：普萘洛尔、美托洛尔、 阿替洛尔 降压特点： 1．生效缓慢、降压平稳 2．用量个体差异大 3．长期用药可逆转左心室肥厚 4．不致水钠潴留，无耐受性 降压机理 1.阻断心脏β1-R，↓心排出量 2.阻断肾小球旁细胞β1-R，↓肾素释放， ↓RAS活性 3.阻断去甲肾上腺素能神经突触前膜β2-R， ↓NA释放 4.阻断中枢β-R，↓外周交感活性 降压机理 1.阻断心脏β1-R，↓心排出量 2.阻断肾小球旁细胞β1-R，↓肾素释放， ↓RAS活性 3.阻断去甲肾上腺素能神经突触前膜β2-R， ↓NA释放 4.阻断中枢β-R，↓外周交感活性 临床应用临床应用各型高血压。 对伴有高心排出量及高肾素活性 者、伴CHF、AMI、心绞痛、糖尿 病者疗效较好。 四、钙拮抗药 常用药物： 硝苯地平（nifedipine) 尼群地平（nitrendipine） 氨氯地平（amlodipine） 四、钙拮抗药 常用药物： 硝苯地平（nifedipine) 尼群地平（nitrendipine） 氨氯地平（amlodipine） 降压特点 1.降压确切，并可逆转左室肥厚。 2.短效硝苯地平可反射性兴奋交感N， ↑心率，不宜用于伴心肌缺血者。 降压特点 1.降压确切，并可逆转左室肥厚。 2.短效硝苯地平可反射性兴奋交感N， ↑心率，不宜用于伴心肌缺血者。 降压机理：选择性阻滞电压门控性 钙通道，↓Ca2+内流，松驰VSM。 临床应用：各型高血压。尤适用于 伴心绞痛、糖尿病者。五、其他类降压药 1. 交感神经抑制药 中枢性抗高血压药：可乐定 神经节阻断药：美卡拉明、樟磺咪芬 抗去甲肾上腺素能神经末梢药： 利舍平、胍乙啶 肾上腺素受体阻断药五、其他类降压药 1. 交感神经抑制药 中枢性抗高血压药：可乐定 神经节阻断药：美卡拉明、樟磺咪芬 抗去甲肾上腺素能神经末梢药： 利舍平、胍乙啶 肾上腺素受体阻断药 中枢性抗高血压药 可乐定（clonidine） 特点：降压作用中等偏强，并有镇静 及抑制胃肠运动和分泌作用，适用于兼患溃疡病者。 中枢性抗高血压药 可乐定（clonidine） 特点：降压作用中等偏强，并有镇静 及抑制胃肠运动和分泌作用，适用于兼患溃疡病者。 降压机理 （1）激动延髓腹外侧核吻侧端的Ⅰ1咪 唑啉受体，↓外周交感神经张力。 （2）激动孤束核α2受体， 致外周交感 活性↓ 。 （3）激动外周交感神经突触前膜的α2受 体，↓NA释放。 临床应用：中度高血压 降压机理 （1）激动延髓腹外侧核吻侧端的Ⅰ1咪 唑啉受体，↓外周交感神经张力。 （2）激动孤束核α2受体， 致外周交感 活性↓ 。 （3）激动外周交感神经突触前膜的α2受 体，↓NA释放。 临床应用：中度高血压null中枢性降压药的抗高血压机制甲基多巴 胍法新 胍那苄 选择性α2 --肾上腺素受体唾液腺末梢口干蓝斑核镇静可乐定莫索尼定 利美尼定I1—咪唑啉受体延髓腹外侧头区核孤束核交感神经活性阻滞NE释放阻滞血管收缩↓BP↓选择性 莫索尼定（moxonidine） 第二代中枢性降压药。对咪唑 啉Ⅰ1受体的选择性高。不良反应少。 治疗轻、中度高血压，每日用 药一次。 莫索尼定（moxonidine） 第二代中枢性降压药。对咪唑 啉Ⅰ1受体的选择性高。不良反应少。 治疗轻、中度高血压，每日用 药一次。 肾上腺素受体阻断药 α1受体阻断药 哌唑嗪（prazosin） 特拉唑嗪（terazosin） 多沙唑嗪（doxazosin） 肾上腺素受体阻断药 α1受体阻断药 哌唑嗪（prazosin） 特拉唑嗪（terazosin） 多沙唑嗪（doxazosin） null 作用特点： （1）选择性阻断突触后膜α1受体， 舒张A、V，↓外周阻力。 （2）降压时不加快心率。 （3）部分病人可致“首剂效应”。 用于中度高血压并发肾功不良者。 α、β受体阻断药 拉贝洛尔（labetalol） 卡维地洛（carvedilol） 阻断β＞α1，可↓心率，↓外周阻 力，降压作用温和，不影响脂代谢。 用于各型高血压，iv可治疗高血压 急症。 α、β受体阻断药 拉贝洛尔（labetalol） 卡维地洛（carvedilol） 阻断β＞α1，可↓心率，↓外周阻 力，降压作用温和，不影响脂代谢。 用于各型高血压，iv可治疗高血压 急症。 2.扩血管药 （1）直接扩血管药 （2）钾通道开放剂（KCO）2.扩血管药 （1）直接扩血管药 （2）钾通道开放剂（KCO）直接扩血管药直接扩血管药共同特点： 1.降压作用：快、强、短。 2.BP↓→反射性兴奋交感N→HR↑、 CO↑→激活RAAS→水钠潴留 3.常与β-R阻断药或利尿药合用。[药理作用] 直接扩张小A→BP↓ [临床应用] 中、重度高血压， 尤DBP偏高者。 [不良反应] 全身性红斑性狼疮样综合征[药理作用] 直接扩张小A→BP↓ [临床应用] 中、重度高血压， 尤DBP偏高者。 [不良反应] 全身性红斑性狼疮样综合征肼苯哒嗪（肼屈嗪） [药理作用] 扩张小A、小V→BP↓、心脏前后负荷↓ [临床应用] 高血压急症、外科手术的控制性降压、 顽固性心衰 [药理作用] 扩张小A、小V→BP↓、心脏前后负荷↓ [临床应用] 高血压急症、外科手术的控制性降压、 顽固性心衰 硝普钠（亚硝基铁氰化钠）硝普钠硝普钠[不良反应及应用注意] 1.过度降压→头痛、心悸、呕吐、出汗 2.宜监测SCN-浓度。 3.药液宜新鲜配制和避光。 [作用机制] 开放K+通道→K+外流↑→膜超极化→膜兴奋性↓→间接抑制Ca2+通道→Ca2+内流↓→SM松弛→BP↓ [作用机制] 开放K+通道→K+外流↑→膜超极化→膜兴奋性↓→间接抑制Ca2+通道→Ca2+内流↓→SM松弛→BP↓ 钾通道开放剂（KCO）钾通道开放剂（KCO）钾通道开放剂（KCO）米诺地尔：po有效。 长期应用可致多毛症。 二氮嗪：iv用于高血压危象 可致高血糖 ①肾素抑制药 ②醛固酮受体阻断药 ③心房肽调节药 ④中性内肽酶-血管紧张素转化酶双重抑制剂 ⑤内皮素受体阻断药 ⑥ 5-HT受体阻断药 ⑦腺苷受体激动药 ⑧前列环素合成促进药 ①肾素抑制药 ②醛固酮受体阻断药 ③心房肽调节药 ④中性内肽酶-血管紧张素转化酶双重抑制剂 ⑤内皮素受体阻断药 ⑥ 5-HT受体阻断药 ⑦腺苷受体激动药 ⑧前列环素合成促进药3.新型抗高血压药肾素抑制药肾素抑制药第一代：肽类和拟肽类 依那吉仑(enalkiren, A64662)，不能口服。 瑞米吉仑(remikiren, R0425892), 不可口服。 第二代：非肽类 阿利吉仑（aliskiren），可口服。 占吉仑(zankiren)和环丙吉仑(ciprokiren)正进行临床研究。醛固酮受体阻断药醛固酮受体阻断药螺内酯（spironolactone） 竞争性阻断醛固酮受体， 可影响雄激素和孕酮受体。 依普利酮（eplerenone） 选择性阻断醛固酮受体， 不影响雄激素和孕酮受体。心房肽(ANP)调节药心房肽(ANP)调节药心房肽（atrial natriuretic polypeptide, ANP ） 排钠、利尿、扩张血管、抑制细胞增殖等。 ANP受体有 A型：A-ANP → cGMP↑ →生物学效应 B型：B-ANP → cGMP↑ →生物学效应 C型：C-ANP，清除ANP C-ANPR抑制药：SC46542中性内肽酶-血管紧张素转化酶双重抑制剂（NEPI-ACEI)中性内肽酶-血管紧张素转化酶双重抑制剂（NEPI-ACEI)中性内肽酶（NEP）：代谢ANP 血管紧张素转化酶（ACE）：↑AngⅡ，↓BK，PG NEPI-ACEI： 奥马曲拉（omapatrilat） 法西多曲（fasidotrilat） 山帕曲拉（sampatrilat）内皮素受体阻断药内皮素受体阻断药内皮素(endothelin,ET)： 很强的血管收缩活性，分ET-1、ET-2、ET-3三种，其中ET-1分布最广。 ET受体： ETA (ET-1的特异性受体)：CVS ETB (非特异性受体):肾脏、肾上腺、CNS内皮素受体阻断药内皮素受体阻断药选择性ETA受体阻断剂有BQl123、PDl47953等； 非选择性ET受体阻断剂有PDl45065、PD142893、Ro46-2005、Bosentan(波生坦)等。 Ro46-2005和波生坦属非肽类，口服有效，其中以后者的作用更强。酮色林（ketanserin） 选择性阻断5-HT2AR，对抗5-HT 诱发的血管收缩。并轻度阻断α1R。 治疗老年高血压疗效好。 酮色林（ketanserin） 选择性阻断5-HT2AR，对抗5-HT 诱发的血管收缩。并轻度阻断α1R。 治疗老年高血压疗效好。 5-HT受体阻断药腺苷受体激动药腺苷受体激动药腺苷受体 A1R (AC-): 负性肌力、扩血管作用 A2R (AC+): 扩张血管作用 A3R (AC-): 哮喘、过敏反应 A1R激动药PO117519, SC32796前列环素合成促进药前列环素合成促进药西氯他宁(cicletanine) 增加PGI2的合成，直接松弛血管平滑肌。 还有H1受体阻断、轻度利尿、抑制血管平滑肌细胞增殖等作用。null第三节 抗高血压药的合理应用 高血压的选药原则 1. 根据高血压程度选药 一线降压药： 利尿药 β受体阻断药 ACEI、ARB 钙拮抗药 高血压的选药原则 1. 根据高血压程度选药 一线降压药： 利尿药 β受体阻断药 ACEI、ARB 钙拮抗药 轻、中度高血压初始用单药治疗，效果不好时，可二联用药。 如：合用利尿药； ACEI+CCBS β受体阻断药+CCBS 长效优于短效，降压持续、平稳可保护靶器官。 轻、中度高血压初始用单药治疗，效果不好时，可二联用药。 如：合用利尿药； ACEI+CCBS β受体阻断药+CCBS 长效优于短效，降压持续、平稳可保护靶器官。 2、根据合并症选药 合并窦速，50岁以下者，宜用β-R阻断剂 合并消化性溃疡者、宜用可乐定，禁用利舍平 伴精神抑郁者，不宜用利舍平。 合并CHF，宜用氢氯噻嗪，ACEI 合并肾功能不良者，宜用ACEI，硝苯地平 合并支气管哮喘不宜用β-R阻断剂 合并糖尿病或痛风者，不宜用噻嗪类 合并高血脂者，不宜用噻嗪类和β-R阻断药。 老年高血压避免使用能引起体位性低血压的药物 2、根据合并症选药 合并窦速，50岁以下者，宜用β-R阻断剂 合并消化性溃疡者、宜用可乐定，禁用利舍平 伴精神抑郁者，不宜用利舍平。 合并CHF，宜用氢氯噻嗪，ACEI 合并肾功能不良者，宜用ACEI，硝苯地平 合并支气管哮喘不宜用β-R阻断剂 合并糖尿病或痛风者，不宜用噻嗪类 合并高血脂者，不宜用噻嗪类和β-R阻断药。 老年高血压避免使用能引起体位性低血压的药物 3、个体化治疗 依据患者年龄、性别、种族、病情程度、并发症等制定治疗。按照“疗效最好，不良反应最少”的原则，选择最佳药物和剂量。 3、个体化治疗 依据患者年龄、性别、种族、病情程度、并发症等制定治疗方案。按照“疗效最好，不良反应最少”的原则，选择最佳药物和剂量。 降压治疗的目标 药物治疗的目标：稳定地降低血压， 更要减轻或逆转靶器官损伤，降低并 发症的发生率和病死率。 治疗新概念：有效治疗与终生治疗； 保护靶器官；平稳降压；个体化治疗。 HOT研究：抗高血压治疗的目标血压： 138/83mmHg 降压治疗的目标 药物治疗的目标：稳定地降低血压， 更要减轻或逆转靶器官损伤，降低并 发症的发生率和病死率。 治疗新概念：有效治疗与终生治疗； 保护靶器官；平稳降压；个体化治疗。 HOT研究：抗高血压治疗的目标血压： 138/83mmHg 降压治疗的益处 降压治疗的益处1.国外，高血压患者血压每降低10-14/5-6mm Hg, 脑卒中减少40%，冠心病减少17%，人群总心血管事件减少33%。 2.中国，高血压患者血压每降低9/4mmHg, 脑卒中减少36%，冠心病减少13%，人群总心血管事件减少34%。 高血压治疗存在的问 高血压治疗存在的问题50%高血压患者未被发现； 高血压患者中得到治疗的仅占50%； 治疗的患者中仍有50%血压未被正确控制。 仅八分之一的高血压患者被发现、明确诊断、得到治疗并有效控制。 Awareness, Treatment, and Control of High Blood Pressure in Adults(%, USA) Awareness, Treatment, and Control of High Blood Pressure in Adults(%, USA) (NHANES: National Health and Nutrition Examination Survey) Awareness, Treatment, and Control of Hypertension in Adults(%, China) Awareness, Treatment, and Control of Hypertension in Adults(%, China) Awareness, Treatment, and Control of Hypertension in Adults up-to date(%, China) （诸骏仁教授, 2008.10） Awareness, Treatment, and Control of Hypertension in Adults up-to date(%, China) （诸骏仁教授, 2008.10）null“知晓您的血压和控制目标”——2011年世界高血压日（5月17日）主题null