·综 述·
心肌保存液组成的探讨
张 勇, 高百顺, 龙 村
(阜外心血管病医院体外循环科, 北京 100037)
关键词: 心肌保护; 心脏停搏液; 心肌保存液
中图分类号: R 654. 2 文献标识码: A 文章编号: 167221403 (2003) 0120058205
H T K 液是由B retschneider 教授于 1975 年创
制的, 并于 1979 年用于心脏手术, 开始仅作为心脏
停搏液来使用, 随后在动物实验及临床研究中发现,
H T K 液在热缺血状态下对器官具有保护功能 1 。这
个液体被认为是理想的器官保存液, 并于 1985 年德
国心脏外科界应用H T K 液作为心肌保存液成功地
进行了心脏移植手术, 1987 年应用 H T K 液进行肾
移植, 1988 年应用 H T K 液进行肝移植, 1989 年应
用H T K 液进行胰腺胰植。目前, H T K 液是欧洲应
用最广泛的器官保存液。
1 心肌保存的原理及要求
目前临床上对心脏的保存多采用低温冷冻保
存。它的作用是降低了细胞间酶的作用, 减慢了反应
的速度和细胞死亡。有人推算, 若从 37℃下降至
0℃, 机体内酶的活性将下降 12~ 13 倍。正常情况
下, 细胞外N a+ 浓度高, 而 K+ 浓度低。这种浓度差
异受N a+ 泵调节 (N a+ - K+ A T P 酶) , 需消耗能量。
N a+ 泵能有效地使N a+ 作为细胞外不渗透性离子抵
抗来源于细胞内蛋白和其它非渗透性离子的胶体渗
透压。通过计算, 这种压力大约为 110~ 140 mO sm ö
kg。而低温保存抑制了N a+ - K+ A T P 酶的活性, 导
致N a+ 、C l- 内流, 细胞发生肿胀。这种使N a+ , C l-
内流的趋势可通过施加 110~ 140 mm o löL 有效物
质 (即 110~ 140 mO sm öL 压力) 使其受到抑制。因
此, 寻找有效的非渗透性物质是器官保存的关键之
一。
低温冷冻保存状态下, 由于缺血缺氧, 将促进细
胞糖酵解和糖原分解, 同时又促进乳酸的生成和
H + 浓度的增加, 导致组织酸化。组织酸化可损伤细
胞膜且导致溶酶体的不稳定, 激活溶酶体和损伤线
粒体性能。因此防止细胞酸化是器官保存的一个重
要环节。
收稿日期: 2002210223 ; 修订日期: 2002212228
作者简介: 张勇 (19722) , 男, 博士研究生, 主治医师
低温状态下, 组织的能量代谢有很大的影响,
A T P 很快地降解, 形成腺苷, 肌苷, 次黄嘌呤等。这
些物质对血管来说是可渗透性的。器官再灌注时, 必
然需要N a+ 泵活性快速恢复, 需要大量的A T P, 因
而A T P 前体物质在器官保存中相当重要。
细胞间隙肿胀可发生在原位灌注器官时及器官
保存阶段。细胞间隙肿胀可使毛细血管系统受压, 并
导致灌注液的组织分布差。因此, 保存液中应含有能
产生胶体渗透压成分, 允许灌洗液的基本成分自由
交换而不致使细胞间隙膨胀 2 。
器官缺血2再灌注损伤是目前组织保存领域研
究比较热门的问题。器官缺血2再灌注损伤机理有三
条。(1)缺血期细胞内钙超载可激活膜磷脂酶A 2, 促
进膜磷脂分解使细胞膜及细胞器膜均受损伤。膜磷
脂分解过程中产生的溶血磷脂, 进入线粒体, 抑制
A T P 的合成, 而钙离子又激活A T P 酶, 促进A T P
的分解, 故能量急剧减少; 另外, 钙离子增多引起肌
纤维挛缩, 消耗A T P。(2)氧自由基的产生。再灌注
时氧自由基的产生而导致细胞的损伤已为许多实验
研究结果所证实。氧自由基可与细胞膜上的不饱和
脂肪酸作用引发脂质过氧化反应, 从而使膜受体, 膜
蛋白酶和离子通道的微环境改变, 改变它们的功能;
氧自由基可使蛋白质结构改变, 失去活性; 还可使碱
基改变后DNA 断裂, 从而使染色体畸变。再灌时氧
自由基的产生有以下几条途径: ①线粒体, ②中性粒
细胞, ③黄嘌呤氧化酶机制。 (3)微血管损伤和白细
胞的作用: 近期的实验结果表明, 微血管损伤是再灌
注损伤的重要机制之一。中性粒细胞在介导内皮损
伤中可能起了重要作用。
综上所述, Belzet 2 等认为, 一种成功的器官保
存液的组成应满足下列六个要求: ①减少由于低温
保存导致的细胞水肿; ②防止细胞的酸化作用; ③防
止细胞灌洗保存过程的细胞间隙膨胀; ④防止氧自
由基的损伤, 尤其在再灌洗过程中; ⑤提供再生高能
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磷酸化合物的底物; ⑥保持细胞内环境的稳定。
2 H T K 组成成分
2. 1 钾 10 mm o löL。H T K 液中的主要成分是钾
离子, 心肌细胞的的静息膜电位取决于跨膜钾离子
的浓度梯度, 当细胞外的钾离子浓度升高后, 跨膜钾
离子梯度下降, 钠离子流入细胞内的速度减慢, 结果
使动作电位的上升速度, 幅度及传导速度均减小 3 。
当膜电位降至- 50 m v 时则钠离子通道停止工作,
钠离子被阻于细胞外, 结果不能产生及传播动作电
位。
维持膜电位在此水平可使心脏舒张期停跳。
1965 年 Issellhard 等在常温豚鼠心脏实验中观察到
当细胞外钾离子浓度增至 50 mm o löL 时高能磷酸
盐的消耗随钾离子浓度的增高而增多。其他人也证
实了此点, 并发现心室壁张力增高及细胞内钙离子
积聚现象。其机制是细胞外钾离子浓度增高后促使
膜电位继续下降, 到一定程度时引起钙离子通道的
开放, 因钙离子通道的开放是受膜电位所控制的。
Pedro J. delN ido re 4 分别用含有相同浓度的组氨酸
缓冲对, 但不同钾浓度 (10 mm o löL , 30 mm o löL ) 停
跳液在 27℃间断灌注并保存狗心脏 4. 5 h, 取心肌
标本发现心肌坏死程度分别为 2% ±1% , 35±9% ;
电镜下显示: 高钾组坏死肌细胞内有高度收缩破化
的肌小节, 肌动蛋白丝回缩到 Z 带, 线粒体肿胀, 嵴
断裂, 并且有高电子密度的钙盐沉积; 再灌注后, 肌
细胞完全紊乱, 许多内容物被丢失。Pedro J. del
N ido re 认为在缺血期间细胞外为高钾, 高 pH (组氨
酸具有强缓冲能力) 及低钙, 再灌注引起钙反常, 导
致细胞内钙超载。Jellink M 5 报道用高钾液体保存
心肌, 可引起心肌及冠状动脉内皮损伤。Griepp
RB 6 指出, 冠状动脉内皮损伤可加速冠状动脉粥样
硬化, 而冠状动脉粥样硬化是导致心脏移植后期患
者死亡的主要原因。B retshneider 等经研究表明, 将
钾离子的浓度控制在 8~ 12 mm o löL 是最足够的,
并同时维持正常的 K+ . C l- = 500 为最合适。K+ 浓
度为 10 mm o löL , C l- 浓度为 50 mm o löL。
2. 2 无钙 H T K 液中没有钙。在冷冻保存期间, 能
量被用于维持细胞自身平衡, 随着能量贮存被消耗,
心肌细胞不能控制其内部平衡, 由于钙泵衰竭, 肌浆
网及线粒体不能维持钙隔离的作用, 细胞外的钙进
入细胞内, 导致细胞内钙积聚, 通过和原肌球蛋白结
合, 导致同辅肌球蛋白产生高度亲合力, 肌动蛋白与
肌球蛋白相互作用, 产生了不可逆的进行性的肌肉
挛缩 3 。另外, 胞浆增高的钙激活组织内含有的黄嘌
呤脱氢酶变为黄嘌呤氧化酶, 后者使次黄嘌呤与再
灌注的氧作用产生氧自由基, 造成细胞的损害。因
此, H T K 液无钙, 主要是为了防止钙超载。
2. 3 低钠 15 mm o löL。A F. Groenew oud 1 认为
H T K 也是一种细胞内型心肌保存液, 具有低钠特
点, 钠浓度和细胞内相似, 减小了缺血期间钠离子的
内流, 使动作电位不能生, 从而使心肌在较低钾浓度
的情况舒张期停跳, 保存了能量。另外, 较少的钠离
子内流也减轻了缺血期间细胞水肿。
2. 4 镁 4 mM öL。M g2+ 是细胞内的重要阳离子,
主要存在于线粒体及肌原纤维中 7 。它是组成高能
磷酸键的重要成分及细胞酶系统的一个辅助因子,
它又是各种A T P 酶的激活剂。同别的离子一样, 在
冷存缺血期,M g2+ 也可能丢失, 导致能量利用缺乏,
再灌注期间酶反应过程停止。通过和细胞内M g2+
浓度相似保存液保存后, 保存液能阻止或代替
M g2+ 的丢失, 提高缺血后的代谢恢复。另外,M g2+
对维持细胞膜的完整性也具有重要作用 8, 9 。在细胞
膜上镁与钙离子具有共同的通道, 故可与钙离子相
竟争而防止钙离子的内流。但M g2+ 也不应过高, 否
则, 由于与蛋白质结合短时间内大量释放会产生相
反效应。镁离子的浓度以 1~ 6 mm o löL 为宜, H T K
液中为 4 mm o löL。
2. 5 甘露醇 H T K 首次公开配方中即有甘露醇。
其优点在于 10 : ①其代谢是惰性的, 不会增加“底物
压力”和能量转换; ②进入细胞不经特殊的转运系
统; ③作为氧自由基清除剂, 在再灌注开始能发挥一
定的心肌保护作用。但也不是甘露醇的浓度越高越
好, 一方面它不是缓冲物质, 不能对抗缺血所致酸中
毒的发展; 另一方面它是电中性的物质, 不能结合阴
离子, 不能使细胞外的钾氯乘积维持在正常范围。其
适宜浓度为 23~ 30 mm o löL。
2. 6 缓冲系统 1 对于一个器官的保存液来说, 缓
冲成分是重要的。这是由于对于冷冻保存的器官来
说, 糖酵解是其在无氧情况下唯一的能量来源。但这
个过程是 pH 依赖性的 14 217 , pH 下降及其它代谢产
物积聚抑制了 PFK 及磷酸232甘油醛脱氢酶, 结果
抑制了葡萄糖的酵解过程。在缺血心肌中最初引起
的葡萄糖分解活性的增强很快被抑制, 高能磷酸盐
贮备很快下降。而停跳液中有缓冲剂, 可以抑制H +
的堆积, 解除对糖酵解的抑制, 从而保持较大的
A T P 生成速率 11 。
器官保存液的特殊缓冲容量是由其 pK 值和浓
度决定的。缓冲液除了需要合适的 pK 值和足够的
水容性外, 还应具备下列特性: ①人体对其有较好的
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耐受性和分解能力; ②能较好地由毛细血管渗透到
组织间隙而发挥作用; ③经细胞外膜进入细胞内的
能力微弱, 避免细胞水肿。与其他缓冲液相比, 组氨
酸缓冲系统能最好地满足上述要求: ①其 0℃时的
水溶性达 240 mm o löL , 已超过可利用的最低渗透
域 18, 19 ; ②0℃时的pK 值接近 6. 5, 最强缓冲范围为
6~ 7, 在保存温度下正好构成理想的“栏栅”2pH < 6
时组织对酸中毒已不能耐受。组氨酸与大多数缓冲
液一样 (磷酸缓冲液除外) 其 pK 值与温度有明显的
相关性: 0℃时为 6. 5, 25℃时为 6. 1, 37℃时为 5. 8;
③能非常好地经毛细血管上皮渗透和滤过; ④溶液
中低钠和附加的色氨酸足以阻止其向细胞内转运。
R ahn H 20 指出组氨酸的缓冲能力 0. 04 Phömm o lö
L , 其缓冲能力和血相同, 而且机体细胞外的缓冲作
用是由氨基酸来承担的。R edro J. del N ido 4 将狗的
心脏分别用等渗的停跳液灌停并在 27℃下保存 4. 5
h, 其中一种停跳液中含组氨酸缓冲对, 另一种停跳
液中不含组氨酸缓冲对, 心肌在含组氨酸缓冲对的
停跳液保存过程中, A T P 稳定于缺血前的水平。缺
血前后A T P 的水平分别为: 33±4 mm o löL V s 28
±2 mm o löL , P > 0. 05。而心肌在不含组氨酸缓冲
对的停跳液保存过程中, A T P 水平明显下降。缺血
前后A T P 的水平分别为: 28±2 mm o löL V s 7±2
mm o löL , P < 0. 01。复灌后, LVD P (左室发展压)
126±18 mm H g V s 82±14 mm H g P < 0. 05; 心肌
坏死程度分别为: 2% ±1% V s 10% ±2% , P < 0.
01。这说明含组氨酸缓冲对的停跳液有效地保存了
心肌的A T P 的水平, 提高了再灌注后心肌收缩功
能的恢复, 减少了再灌注导致的心肌坏死 21 。G. J.
W ilson 分别用H T K 液及Roe′s 液在 27℃下保存狗
心 4. 5 h 后, 也得出了类似的实验结果。H T K 液与
Roe′s 液的基本成分相似, Roe′s 液的缓冲成分为
THAM (三羟甲基氨基甲烷) , 它的缓冲能力弱于组
氨酸, G. J. W ilson 认为H T K 有好的心肌保护功能
归功于组氨酸有巨大的缓冲能力。他认为含组氨酸
缓冲对的停跳液有效地保存了心肌的A T P 水平机
制是减少了氢离子的堆积, 解除了糖酵解的抑制, 使
A T P 及乳酸有较大的生成率。另外有人 22, 23 研究认
为, A T P, AD P, AM P 是有极性的分子, 正常情况下
不宜从细胞中丢失, 但在酸性环境下它们的极性丧
失, 易从细胞膜中穿出, 再灌注时被冲走, 导致A T P
合成前体的丢失。而用具有强大缓冲能力的组氨酸
缓冲对的心肌保存液, 可以保持组织 pH 接近正常
水平, 防止了高能量的核苷的丢失, 为A T P 合成提
供前体, 保证了心肌的A T P 的水平 24 。另外, Sum i2
m o to R 报道, 组氨酸还是一个有效的非渗透性因
子, 可防止保存期间细胞的水肿。
2. 7 Α2酮戊二酸及色氨酸 Α2酮戊二酸为三羧酸
循环的中间产物, 它可以通过三羧酸循环, 呼吸链及
氧化磷酸化产生A T P 25 。色氨酸为尼可酰胺核苷酸
辅酶 (NAD , NAD P) 的前体, 而 NAD öNAD P 是许
多脱氢酶的辅酶, 三羧酸循环脱下的氢通过NAD ö
NAD P 经呼吸链及氧化磷酸化产生A T P, 因此 Α2酮
戊二酸及色氨酸有助于在缺血2再灌注期间A T P 的
合成 26 。M. HA C IDA 分别用 H T K 液, H T K 液去
掉 Α2酮戊二酸, H T K 液去掉色氨酸 3 种液体, 灌注
并于 4℃下保存鼠心 6 h, 复灌后, LVD P (左室发展
压) 分别为恢复到灌前的: 100% , 70±9% , 50. 4±
18. 3% , 在缺少 Α2酮戊二酸及色氨酸的 H T K 液保
存后的心肌LVD P 较完整的H T K 液保存的心肌明
显下降。 ( P < 0. 01) 肌酸激酶漏出分别为: 35±10
IU öD l, 92±11 IU öD l, 134±13 IU öD l, 后两组漏出较
前一组明显增多 ( P < 0. 01) , CF (冠脉流量) 分别
为: 96. 5±12. 8 m löm in, 81. 3±7. 7 m löm in, 64. 5±
18. 2 m löm in, H T K 组的心肌明显增高。M. H acida
认为 H T K 组的心肌有好的心功能恢复, 少的心肌
酶漏出良好的冠脉流量, 归功于 Α2酮戊二酸及色氨
酸能促进心肌在缺血- 再灌注期间A T P 的产生,
保护了心肌细胞的完整性, 减轻了细胞的水肿, 提高
了心肌的顺应性及收缩功能 10 。
3 H T K 溶液与其他溶液成分上的不同
3. 1 弃用普鲁卡因 普鲁卡因在血液中能迅速分
解, 是一种相对无毒的局麻药, 它能可逆的关闭钠离
子的转运通道, 并阻滞钙离子通过细胞膜, 使肌肉组
织和神经组织迅速静止于极化状态。H T K 液最初是
含有 0. 2% 普鲁卡因 (7 mm löL ) 的, 并证实它能延
缓缺血期间心肌CP,A T P 含量的下降。但经过十年
的应用研究, 确认该药不可取, 因为它阻止经细胞膜
的质子交换, 限制了氢离子由细胞内向细胞外的转
运, 使细胞内酸中毒的发展比细胞外快, 特别是在深
低温的情况下。
3. 2 不用钙离子螯合剂和拮抗剂 1955 年M el2
ro se 液使用的枸橼酸即是一种钙离子螯合剂, 高浓
度下能完全结合去除细胞外的钙离子, 从而维持心
肌细胞的去极化状态, 保证心脏处于停跳状态。但临
床上发现它对细胞外膜有严重的损害作用, 术后心
脏并发症多且严重, 如心肌坏死, 传导阻滞, 心律失
常和复跳失败等。H T K 液中组氨酸液能在很大范围
内保持游离钙离子和总钙离子的等渗性, 因而不必
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考虑钙离子螯合剂和拮抗剂。
3. 3 不需葡萄糖 大量研究表明, 缺血状态下葡萄
糖的利用是有限的, 且高浓度的葡萄糖在高钾状态
下对细胞膜有害作用。只有在缺血前提高心肌的糖
原储备, 才能增加其缺血的耐受性 27 。Stephen E.
F rem es 将不同浓度的糖分别加入 UW 液中 ( 0
mm o löL , 10 mm o löL , 20 mm o löL , 30 mm o löL ) , 0℃
冷冻并保存鼠心 8 h, 发现心肌中的次黄嘌呤的含
量随着糖的加入而增高, 缺血时心肌细胞钙超载, 使
心肌细胞内的黄嘌呤脱氢酶变为黄嘌呤氧化酶, 再
灌注时催化次黄嘌呤氧化生成尿酸, 这个过程产生
大量的氧自由基 4 。Pedro J. del N ido 认为在H T K
保存液中加入糖不能在代谢方面产生明显的变化,
因为糖酵解过程被A T P 水平所控制, 当A T P 水平
下降时, 促进AM P 的增高, 导致磷酸化酶2b 激活,
促进糖酵解, H T K 液中组氨酸缓冲能力很强, 可以
阻止氢离子的堆积, 解除对糖酵解的抑制, 使A T P
保持于一个高水平, 并不需要额外加入葡萄糖, 促进
糖酵解。在心肌保存中, 他将葡萄糖加入 H T K 液
中, 并未见到乳酸的增加。
4 H T K 液与其他溶液的比较研究
4. 1 H T K 液与 UW 溶液的比较 Kw an song
Ku 28 分别用 H T K 液及UW 液灌停并于 4℃保存
鼠心 8 h, 复灌后发现CO (心输出量) 分别恢复到灌
前的 (77. 6±43) % V s (48. 6±2. 2) % ( P < 0. 05) ;
CF (冠脉流量) 分别恢复到灌前的 (83. 5±6. 2) %
V s (55. 6±5. 4) % ( P < 0. 05) ; LV dp ödt (瞬时压
力变化速度) 分别恢复到灌前的 (79. 4±2. 7) % V s
(43. 6±3. 5) % ( P < 0. 05) ; 心肌A T PöAD P 的值
分别为: 50% V s 15% P < 0. 05。这表明, H T K 中保
存的心肌比在UW 液中保存的心肌有好的心功能
恢复, 这是建立在有良好的A T P 储备的基础上的,
而良好的A T P 储备是建立在组氨酸强大的缓冲力
的基础上。
4. 2 H T K 液与 UW 液及 Co llin s 液的比较
H endry 等 29 观察人右心房小梁的肌肉标本分别在
Co llin s 液, UW 液及 H T K 液中低温 (4℃和 12℃)
保存 24 h 后的肌肉恢复情况: 经 4℃低温保存后, 肌
力分别恢复 58. 9% , 60. 7% , 76. 6% , 前两组同后一
组相比差异有显著性; 经 12℃低温保存后, 肌力分
别恢复 9. 5% , 30. 5% , 95. 6% , 两组同后一组相比
差异有明显显著性。提示, H T K 液对心肌的保存效
果优于UW 液及Co llin s 液。他们认为, H T K 液有
良好的保存效果是因为H T K 中组氨酸具有强大的
缓冲力。
5 H T K 液的改进
Kw an song Ku 30 用 H T K 液中加入 N CR 在
4℃保存鼠心 12 h, 心功能恢复较好, 心肌酶漏出较
少, 这说明, H T K 液中加入N CR 后具有比H T K 液
更好的心肌保存效果。Gro ss GJ 31 报道N CR 可以
通过A T P 敏感性 K2通道, 对缺血2再灌注的心肌损
伤具有保护作用。Fu rukaw a K 32 报道N CR 的保护
作用必须在细胞外的钾浓度在 24 mm o löL 以下。
N CR 31 是A T P 敏感性 K2通道的开放剂, 促进钾离
子的外流, 减少钙离子的内流, 防止钙超载, 使心肌
快速停跳, 减少A T P 的利用, 使A T P 在冷冻期间
更多地被利用在维持细胞内自身平衡, 防止心肌损
伤。另外N CR 通过激活腺苷酸环化酶, 产生 cAM P,
导致冠脉舒张。因此,N CR 有助于心肌彼此。从此实
验结果看, 当N CR 被加入 H T K 液后, 保存的心肌
A T P 水平及CF 均高于单纯保存在H T K 液中的心
肌。
H T K 液是一个效果肯定的心肌保护液, 它已被
成功地应用于临床。在 1989 年 3 月~ 1997 年 5 月
间, 德国 M. M. Ko rner 33 统计了 112 个患者用
H T K 液作为心肌保存液进行了心脏移植手术, 保存
心脏时间 240~ 320 m in (平均 272 m in) , 总死亡率
为 28% , 和同期进行的 722 例连续原位心脏移植
(平均缺血时间为少于 240 m in) 手术相比差异无显
著性。术后 1~ 84 个月 (平均 22. 08 个月)调查, 两组
患者的心脏指数, 左室射血功能无显著性差别。同别
的心肌保护液相比, 它最突出的一点是含有组织相
容性强, 并在一个广泛的温度范围内具有强大的缓
冲能力的缓冲系统2组氨酸缓冲系统, 从而使糖酵解
顺利进行, 保证了心肌的A T P 水平。
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