右美沙芬的药理及临床应用

临床麻醉学杂志2006年 5月第22卷第5期 J Clin Anesthesiol，May 2006，Vo1．22，No．5 右美沙芬的药理及临床应用 冯善武 徐建 国 右美沙芬(dextromethorphan，DM)为左吗啡喃的右旋 异构体 ，因其具有非麻醉性中枢性镇咳作用而广泛用于临床 镇咳治疗已有 4O年。DM 又是低亲和力性、非竞争性的 N一 甲基一I)_天冬氨酸(NMDA)受体拈抗药，近几年来被用于缓 解急慢性疼痛、神经保护及相关疾病的治疗，国内相关报道 较少，现就其药理及临床应用综述如下。 DM 的药 理学特征 DM 的药代动力学 DM 可经 口服、肌注和静脉注射吸 收，在体内同 葡萄糖醛酸结合 ，主要经肝脏代谢 ，分别 由肝 脏细胞色素 P450同工酶 CYP2D6经 ()_脱甲基生成 主要活 性产 物 右 啡 烷 (dextrophan，DT)，肝 和 肠 的 P450同 工 酶 cYP3A4和 P450同工酶 CYP3A5经 N一脱 甲基生成 3一甲氧 吗啡喃 (3-methoxymorphinan，3-MM)，两 者进一步脱 甲基生 成 3一羟吗啡 喃 (3-hydroxymorphinan)，DT 和 3一羟 吗啡 喃 的 3一羟基还可迅速经糖脂化共轭结合，代谢产物经肾脏排泄。 DM在体内的氧化代谢受 CYP2D6基因调控，已被广泛用于 CYP2D6基 因多态性 的研究 ，依据 受试者 尿 中 DM 与 DX的 摩尔代谢比值(MR)的大小，将受试人群分为慢代谢者(poor metabolizers，PM)、泛代谢者 (extensive metabolizers，EM)、 中间代 谢 者 (intermediate metabolizers，IM)和 超快 代 谢 者 (uhrarapid metabolizers，UM)『1]，大多数人属于泛代谢者。 DM 的药效动力学 镇咳：DM主要作用于中枢，通过抑制脑干的延髓 咳嗽 中枢，阻断迷走神经的兴奋，从而发挥强力镇咳作用。也可 能通过外周途径作用于 o。受体而发挥镇咳作用，但具体机 制不明『2]。其减少咳嗽频率作用与可待因大体相等，降低咳 嗽强度作用却强于可待因，该作用不能被纳洛酮拮抗。 镇痛：NMDA受体由不同亚单位组成四聚体或五聚体， 是与 Ca 通道偶联的离子型兴奋性氨基酸(EAA)受体亚 型，属配体门控的离子通道，具有谷氨酸识别位点和甘氨酸 变构调节位点等多个位点。该受体广泛存在于脊椎动物的 中枢神经系统，参与多种兴奋性突触传递，并可能与学习、记 忆以及许多神经退行性疾病等密切相关。它还对疼痛调节 机制起重要作用，必须同时结合谷氨酸和甘氨酸才能激活并 开放，引起 Ca 内流，使中枢敏感性增高，也是介 导病理性 脊髓损伤的关键受体。 感受外周伤害性刺激的神经元为无髓鞘慢传导的 c纤 维和有髓鞘的 A。纤维。组织损伤、炎症和周围神经损伤等 作者单位 ：210002 南京军区南京总医院麻醉科 南京大学医学 院临床学院 · 399 · ． 继 续 教 育 ． 伤害性刺激引起伤害性感受器致敏(sensitization)，在神经末 梢产生动作电位，导致进行性疼痛。c纤维伤害性感受器持 续激活，引起谷氨酸释放，到达并激活 NMDA受体，促使大 量 Ca 内流，伤害感受器的传人冲动在中枢总和，使脊髓神 经元对刺激更加敏感，导致 中枢致敏。DM 能抑制中枢致 敏，非竞争性抑制 NMDA受体活性，阻滞兴奋性氨基酸与 NMDA受体的结合 ，减少 NMDA受体 Ca 内流，抑制伤害 因子导致的中枢致敏化，缓解原发和继发 的疼痛。NMDA 受体的激活减少神经元对阿片受体激动剂的敏感性，NMDA 受体和阿片受体交互影响脊髓背角感受伤害的神经元，引起 痛觉高敏(hyperalgesia)并导致阿片类耐受，联合应用 NM— DA受体拮抗剂和阿片类药物可防止对阿片类药物镇痛的 耐受并增强镇痛效能。DM 能增强作用于 受体的阿片类 药物如吗啡、芬太尼和舒芬太尼的抗伤害性感受作用，而不 能增强 8受体激动药 SNCS0或 K受体激动药 U50，488H的 作用，不同的作用于 受体的阿片类药物的作用被增强的程 度相似 。 神经保护：热休克蛋白(HSP)可作为细胞组织遭受可逆 性缺血损伤的分子生物学标志，具有潜在的非特异性内源性 细胞保护功能。HSP70可清除细胞 内异常蛋白，选择性保 护线粒体和线粒体酶活性，增加抗氧化作用，减轻细胞损害， 减少氧自由基的产生，阻碍兴奋性氨基酸与其受体结合 ，减 轻氧自由基和兴奋性氨基酸的细胞毒性。中枢神经系统的 热休克蛋白可被应激所诱导，在细胞修复和保护机制中起重 要作用，单独给予 DM 可显著诱 导后 扣带和额叶皮质的 HSP70达的增加。DM 在体内被快速分解成 DT，DT比 DM更具拮抗 NMDA受体的功能，而且在许多实验中证实 DT更具抗惊厥和神经保护功能，提示 DT起 DM 的全部或 至少部分药理学作用，但不清楚脑皮质神经元的 HSP一70的 表达是由于 DM还是其代谢产物 DT的作用。大量体内和 体外癫痫模型证实，DM 的抗惊厥作用是 由于阻滞 NMDA 受体 通道所致 ，35 mg·kg ·d 的大剂量 DM 可使非酮症 高甘氨酸血症的病人惊厥中止而 EEG正常 ，但 75 mg／kg可 导致大鼠扣带及额叶皮质神经元出现空泡化。 在许多刻板症病人的基底神经节中高水平多巴胺能活 性起重要作用 ，多巴胺能活性由包括内源性阿片类和谷氨酸 等许多神经递质调节，应激导致病人脑中 内啡肽的释放 ， 刺激纹状体多巴胺的释放并启动基底核运动程序，伴随应激 的行为通过这些通路得以增强，变得刻板，给予外源性阿片 类如吗啡可通过多巴胺途径引出刻板行为，阿片类可能是间 接通过 NMDA受体作用于多巴胺能神经元，给予 NMDA受 体拮抗药可完全阻断注射阿片受体激动药引起 的大 鼠纹状 维普资讯 http://www.cqvip.com · 400· 壁醛堂盘查 生 旦箜22 — ~ — }g 5魍 J Clin Anesthesiol，May 2006，Vol+22，No．5 体细胞外多巴胺水平的升高_3]。 过多钙内流导致的兴奋性毒性是各种病理条件下 中枢 神经元死亡的主要机制，在介导兴奋性毒性的异构谷氨酸受 体中，NMDA受体显示 了更高的钙通透性 ，可能由于此特 性，NMDA受体介导绝大多数培养的皮质神经元的谷氨酸 神经毒性，因此，NMDA受体拮抗药能有效地保护各种体内 外急性神经元损伤。 c~fos基因是神经细胞最常见 的立即早期基因之一，正 常时有低水平表达，参与细胞生长、发育、分化和信息传递等 生理功能，神经系统 的许多疾病可引起表达增强。Elliott 等r4 研究发现，在脑桥注射稀释的福 尔马林前 0．5h给予 DM可呈剂量依赖性阻止伤害性感受。另外，在脑桥注射福 尔马林后 0．5h诱导 同侧脊髓背角 c-fos mRNA的表达，而 对侧脊髓背角、中缝大核、导水管周围、丘脑内侧和感觉运动 皮质的c-fos mRNA含量无变化，60 mg／kg DM预处理可抑 制 c~fos基因的表达。 DM在镇咳中的应用 DM 降低肺内感觉神经的敏感性 ，治疗剂量下，无抑制 呼吸及呼吸道粘膜分泌的作用 ，不完全抑制咳嗽反射，无成 瘾性 ，明显优于可待因。临床主要用于各种原因引起的干咳 或有痰而过于频繁的剧咳。术前应用 DM可明显抑制全麻 过程中及术后的呛咳反应，既保留正常的咳嗽 反射以利排 痰，又能防止因过度呛咳引起的血压升高、心率增快等心血 管反应，从而有利于保持血液动力学稳定。DM 作用于 d受 体，在豚鼠咳嗽模型中产生剂量相关的镇咳效应 ，而 。受体 拮抗药林卡唑可抑制其镇咳活性 ]。但也有报道指出，苯海 拉明和 DM 用于上呼吸道感染引起咳嗽和睡眠困难儿童减 轻夜间症状时与安慰剂相比无优越性 ]。 DM 在疼痛 甲的应用 目前，控制围手术期疼痛主要选择传统的阿片类药物和 非甾体类抗炎药，但均因副作用多而限制了使用。DM本身 并无镇痛功能，不适合作为一种镇痛药单独使用，但适用于 超前镇痛以配合阿片类镇痛药发挥作用，在伤害性刺激给予 之前用药，降低机体对疼痛的敏感性，并减少术后其他镇痛 药的需求量及副作用，是作为多方式(multi-moda1)镇痛治疗 的一部分 ，这是其临床运用优势之一。术前 口服 3O～90 mg 可减轻急性疼痛而没有严重副作用，同时减少围手术期镇痛 药需要量 的 5O ，无血液动力学 及呼吸等方面的不 良反 应 ]。子宫切除术前口服 40 mg DM，后两天每次 40 mg，每 天 3次，可减少静息疼痛评分，但不能减少运动疼痛评分，有 减少前 24h吗啡需要量的趋势，48h后镇痛药用量也显著减 少 ]。腹腔镜胆囊切除术切皮前 30 rain肌注 DM 40 mg提 供超前镇痛，减轻术后疼痛。上腹部手术术前应用 DM呈剂 量依赖性镇痛并减轻术后疼痛和减少吗啡消耗量，扁桃体切 除术前口服 45 mg DM可减轻术后疼痛和使用吗啡的次数。 Weinbroum等[9 指 出，骨肿瘤 术后 口服 90 mg DM 联合 PCEA比联合 PCIA有更好的镇痛效果并减少卧床。DM 可 以显著增强 Sprague Dawley大 鼠，魏一凯二式大 鼠和 自发性 高血压大鼠的吗啡致抗伤害性作用，但对 Dark—Agouti鼠无 效。也有研究显示，剖腹术前给予 60mg DM 口服能显著减 少术中吗啡需要量 ，然而术后吗啡需要量不变，术后应继续 给药以维持镇痛。还有人认为子宫切除术中应用 DM无镇 痛作用。静注 0．5 mg／kg DM 可缓解辣椒素诱发的热力痛 觉，但受给药时间影响r1 。 临床剂量 DM对急性缺血性疼痛的吗啡的镇痛效应无 影响，用于糖尿病性神经病变时有效，而对带状疱疹后神经 痛无效。大剂量 DM对创伤引起的神经病理性疼痛有效，但 由于副作用呈剂量依赖性，故适合其他药物效果不佳的病 例，快代谢者 比慢代谢者效果更好。DM 的主要代谢产物 DT能有效缓解外周神经病变性疼痛。也有报道表明，每 日 给予 40．5 mg或 81 mg DM 不能减少神经性疼痛_1 。DM 可协同非甾体抗炎药(NSAIDs)治疗关节痛，而每天 90 mg DM伍用 NSAIDs、右丙氧芬和吗啡对癌痛治疗无效。 DM 在神经保护 中的应用 谷氨酸广泛存在于哺乳动物中枢神经系统，储存于突触 前末梢及胞内其他部位，与突触后膜受体相互作用，对神经 元具有强烈的兴奋作用，如果谷氨酸过量释放，则具有神经 毒性作用，导致细胞死亡，称为兴奋性神经毒性作用。颅脑 损伤后应用 DM 治疗，可能通过降低脑血管阻力，增加脑血 流速度 ，降低脉动指数，进而改善颅脑损伤后脑循环障碍。 DM通过与 NMDA受体的拮抗药位点结合，抑制了颅脑损 伤后兴奋性氨基酸过度释放对 NMDA受体的激活，抑制了 钙离子内流，减轻由此引起的脑血管痉挛，降低脑血管阻力， 减轻颅脑损伤后的脑循环障碍。 DM被证明对体内帕金森病模型有神经保护功能，DM 单独使用并不能防止 1一甲基-4-苯基一1，2，3，6一四氢吡啶诱导 的纹状体多巴胺水平下降，但却能阻止二乙基二硫代氨基甲 酸酯的促进多巴胺水平下降作用，纹状体血清素水平不变， 而且能减少培养的中脑细胞 的多巴胺能神经元的谷氨酸毒 性。DM预处理可降低海马脑啡肽原和强啡肽原的 mRNA 水平，并减轻海人藻酸诱导的癫痫发作 ，提示 DM调节海人 藻酸诱导的阿片样肽基因表达并抑制海人藻酸诱导的癫痫 发作 ，海马的 CA1区可能是 DM起神经保护作用的位点。 DM在药物戒断治疗中的应用 DM结构与可待因相似，有实验研究在阿片类药物戒断 时应用 DM 有效。DM 可减轻七 日龄大鼠急性吗啡戒断的 行为及降低 c-fos mRNA的表达。还有关于可卡因和美沙 酮替代治疗的相关报道 ，都显示了良好的作用。 DM 的安全性 由于 DM 与其受体的亲和力较低，故治疗剂量下不良反 应较少，安全范围广 ，神经和精神毒性及心血管反应很少，长 维普资讯 http://www.cqvip.com I 壁堂盘查 o6年 5月第22卷第5期 J Clin Anesthesiol，May 2006，Vo1．22，No．5 期使用无成瘾性和耐受性 ，儿童和老人均可使用。有文献报 道妊娠期间使用 DM并不增加胎儿致畸率。较大剂量使用 仅有头痛，头晕、胃肠道紊乱等症状，但超大剂量使用可发生 兴奋、精神混乱、呼吸抑制和共济失调。其副作用可能由中 枢神经系统某些区域拟胆碱作用的过量表达有关。 综上所述 ，在许多动物和人体研究中DM 已被证明在镇 咳、镇痛、药物戒断治疗和神经保护中有一定的作用，但有不 少论点互相矛盾，尚有许多机制还不甚清楚。然而，由于其 安全性高，不良反应少，确实具有一定的其他药物所不具备 的优势，为各种治疗的合理配伍尤其是多方式镇痛提供了可 能，是一种很有前景的 NMDA受体拮抗药。 参 考 文 献 1 Ishiguro A，Kubota T，Ishikawa H ，et a1．Metabolic activity of dextromethorphan O-demethylation in healthy Japanese volun teers carrying duplicated CYP2D6 genes：duplicated allele of CYP2D6*10 does not increase CYP2D6 metabolic activity．Clin Chim Acta，2004，344：201—204． 2 Brown C，Fezoui M ，Selig WM ，et a1． Antitussive activity of sigma一1 receptor agonists in the guinea—pig．Br J Pharmacol， 2004，141：233—240． 3 Rendon RA，Shuster L，Dodman NH．The effect of the NMDA receptor blocker， dextromethorphan，on cribbing in horses． Pharmacol Biochem 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向分流，重度肺动脉高压。 心电图示窦性心律，右室肥厚 。x线胸片及胸部 CT示双肺 作者单位：256603 山东省滨州市，滨州医学院附属医院麻醉科 (王建波、史文文、赵文香、齐美、张全意、王红丽)，心胸外科(张庆广、 陈晓琳) ． 病 例 报 道 ． 纹理粗乱，肺动脉段明显突起，心胸 比率 0．5。肺功能测定 示中度阻塞型通气功能障碍。血细胞 比容为 61 ，PaOz 7．1kPa，静息 时 SpO2 88 ～9O ，吸 氧 30 min后 91 ～ 94％，步行 3 min后 57％～58％。群 体反应抗体 (PRA) 15％。术 前诊 断 ：先 天性 心脏病 ，心 内探查 术 后 ，室 间隔 缺 损、重度肺动脉高压、艾森曼格综合征。 供体，男，22岁，无心肺病史，无吸烟史，ABO血型相同， 体形匹配，淋巴细胞毒抗体试验阴性。供肺切取保护：脑死 亡后立即气管切开插管通气，胸正中切 口，切开心包及胸膜， 阻断主动脉，经肺动脉注射前列腺素 E。(PGE。)500 ttg，顺灌 及逆灌冷低钾右旋糖酐(LPD)液，切断升主动脉及上下腔静 脉，胀肺后以强生闭合器封闭气管，整体切取心肺，4℃ LPD 液保存。 麻醉前 30 min肌注吗啡 8 mg、东莨菪碱 0．3 mg。入室 后面罩吸纯氧，开放外周静脉，局麻下桡动脉穿刺置管测压。 麻醉诱导用咪唑安定 2 mg、阿曲库铵 50 mg和芬太尼 2O 维普资讯 http://www.cqvip.com