第21章 治疗充血性心衰的药物

null治疗充血性心衰的药物 Drugs used for congestive heart failure治疗充血性心衰的药物 Drugs used for congestive heart failure 医学部药理学系 盛瑞null高血压冠心病 扩张性心肌病先天性心脏病慢性心瓣膜病 缺血性心脏病充血性心力衰竭 (congestive heart failure,CHF）充血性心力衰竭 (congestive heart failure,CHF）美国：2003年全部心血管疾病中心衰的发病率达到13%，发病人数达到50万人。 中国：心衰发病率虽然略低，但是病死率很高。 A highly lethal condition with a 5-year mortality rate is about 50%. 心衰=没有癌细胞的恶性肿瘤充血性心力衰竭 (congestive heart failure,CHF）充血性心力衰竭 (congestive heart failure,CHF）又叫慢性心力衰竭 (chronic heart failure)， 指在充分静脉回流的前提下，心脏排出量绝对或相对减少，不能满足全身组织器官代谢需要的病理状态。CHF临床表现CHF临床表现心脏收缩 心脏舒张 体循环淤血 肺循环淤血心输出量组织血液灌流不足静脉淤血冠脉血流量加重心衰 心率心肌耗氧量 肾血流量水肿(尤其下肢)肾淤血：下肢水肿，颈V怒张 肝淤血：肝静脉腹水 胃肠淤血：胃肠道症状肺水肿，紫绀 端坐呼吸，咳嗽 基本病理生理学基本病理生理学神经内分泌变化 交感神经系统激活 RAAS系统激活 心肌肾上腺素β受体信号转导变化 心肌功能及结构变化 心脏构型重建(remodeling) 神经内分泌变化神经内分泌变化交感神经系统激活 RAAS激活 其他神经内分泌系统 精氨酸加压素(AVP)增多 内皮素( enclothelin,ET)增多 肿瘤坏死因子(TNF-α)增多 心房利钠肽(ANP)和脑利钠肽(BNP)增多 EDRF(NO)减少             肾上腺髓质(adrenomedullin, AM)增多PathophysiologyPathophysiology 心肌功能及结构变化心肌功能及结构变化功能变化 心脏收缩功能障碍组织器官灌流不足 心脏舒张功能障碍体循环及肺循环淤血 结构变化 心肌细胞凋亡 心肌细胞外基质(extracellular matrix,ECM)堆积 心肌肥厚与重构（remodeling，心脏构型重建）心脏构型重建（remodeling）心脏构型重建（remodeling）It is the most important intrinsic compensatory mechanism in CHF. It refers to the slow dilation and structural changes occurred in the stressed myocardium, including myocytes hypertrophy, proliferation of connective tissue cells (fibroblasts) and myocardial fibrosis. After an initial beneficial effect, myocardial remodeling can lead to ischemic changes, impairment of diastolic filling, and myocytes apoptosis. Angiotensin II and aldosterone can cause myocardial remodeling during CHF. CHF发病的内源性机制心肌肾上腺素β受体信号转导心肌肾上腺素β受体信号转导 ˊ Adrβ1 R ⊕ Gs ⊕ AC ATP cAMP 5-AMP 心肌 ˊ PDE 促进Ca2+内流正性肌力作用心肌肾上腺素β受体信号转导变化心肌肾上腺素β受体信号转导变化β1受体下调 β1受体与兴奋性Gs脱耦联 GRKs活性增加 基本病理生理学基本病理生理学神经内分泌变化 交感神经系统激活 RAAS系统激活 心肌肾上腺素β受体信号转导变化 心肌功能及结构变化 心脏构型重建(remodeling) nullpositive inotropic agents: Cardiac glycosides RAAS inhibitors diuretics β- blockersvasodilatorsRAAS inhibitors β- blockers治疗CHF药物分类治疗CHF药物分类RAAS抑制药 血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药：卡托普利、依那普利 血管紧张素Ⅱ（AT1）受体阻断药：氯沙坦 酮固酮拮抗药：螺内酯 利尿药：氢氯噻嗪，呋噻米 β受体阻断药 ：美托洛尔，卡维地洛 强心苷（甙）类：地高辛 其他治疗CHF的药物 扩血管药：硝普钠，硝酸异山梨醇酯，肼屈嗪，哌唑嗪 钙拮抗药：氨氯地平 非苷类正性肌力药：多巴胺，米力农，匹莫苯强心苷类 (cardiac glycosides)强心苷类 (cardiac glycosides)来源于玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋地黄，毛花洋地黄，黄花夹竹桃等，故又称洋地黄类(digitalis)药物。DiscoveryDiscoverya herbal remedy since ancient Roman time 1775 mainly used for edema 1785 W.Withering Diuretic action and positive inotropic effect 1875 Schmiedeberg first isolated pure digitoxin 1957 digoxin was isolated强心苷类(cardiac glycosides)强心苷类(cardiac glycosides)内酯环甾核苷元Sugar常用药常用药洋地黄毒苷（digitoxin） 慢效 地高辛（digoxin） 中效 去乙酰毛花苷（deslanoside） 毛花苷丙(cedilanide) 速效 毒毛花苷 K（strophanthin K） 脂溶性，口服吸收，血浆蛋白结合率，t1/2及消除不同nulld药理作用药理作用对心脏的作用 正性肌力作用 减慢心率作用 负性传导作用 利尿作用 对神经和内分泌系统的作用 治疗量增强迷走，抑制交感 大剂量激活交感 直接收缩血管作用，降低CHF外周阻力迷走作用正性肌力作用特点正性肌力作用特点Positive inotropic action 使心肌收缩增强而敏捷，舒张期相对延长 增加衰竭心脏心输出量，不增加正常人心输出量 降低衰竭心脏耗氧量 强心苷对压力容积环的影响强心苷对压力容积环的影响0 50 100 150 200 16.0 13.3 10.7 8.00 5.33 2.6712345 左 心 室 压 力 (kPa)左 心 室 容 积(ml)N正常心，F心衰，D给强心苷后 1.舒张期，2. 心房收缩，3. 等容收缩，4.射血时，5. 等容舒张NDFnullEffects of digoxin on myocardial oxygen demand正性肌力作用特点正性肌力作用特点Positive inotropic action 使心肌收缩增强而敏捷，舒张期相对延长 增加衰竭心脏心输出量，不增加正常人心输出量 降低衰竭心脏耗氧量Molecular structure of Na+-K+ ATPaseMolecular structure of Na+-K+ ATPasenullNa+-Ca2+ exchanger SR 0 1 2 3 4 3Na+ 2K+ Na+Na+Ca2+contractility[Ca2+]i[Na+]i[K+]i(-)Digoxin Ca2+ Mechanisms of action: Inhibition of Na+-K+- ATPase Na+-K+ ATP ase[Ca2+]inull总结 digoxin↓抑制 心肌细胞膜Na+-K+-ATP 酶(强心苷受体)↓ [Na+]i ↓ Na+-Ca2+交换机制 ↓细胞内可利用[Ca2+]↓ 心肌收缩力 ↓ [Ca2+]i肌浆网释放Ca2+ (以钙释钙)↓负性心率作用 negative chronotropic action负性心率作用 negative chronotropic action降低交感神经活性 增强迷走神经活性 心率有利于心脏休息 延长舒张期，CO 冠脉血流量增多对传导组织和心肌电生理特性的影响对传导组织和心肌电生理特性的影响增强迷走神经活性—心房，房室结 降低窦房结自律性 减慢房室结传导负性传导作用 缩短心房ERP 直接抑制 Na＋-K＋-ATP 酶—心室，浦肯野纤维 提高浦肯野纤维自律性 缩短浦肯野纤维 ERP 中毒时可引起各种心律失常DADsnull Mechanisms digoxin ↓(-) Na+-K+-ATPase ↓ [Ca2+ ]i ,[K+]i 　　　　　　　　　 ↓ Ca overload, resting potential ↓ ventricular automaticity , ventricular ERP ↓ delayed afterdepolarization ↓ ventricular arrhythmias 地高辛对心肌电生理的作用地高辛对心肌电生理的作用对心电图影响对心电图影响T波低平，倒置，S-T段呈鱼钩状 P-R间期延长 Q-T间期缩短 P-P间隔延长利尿作用利尿作用间接作用 正性肌力作用后肾血流量增加 直接作用 抑制肾小管Na-K-ATPase 其他作用其他作用 对神经和内分泌系统的作用 治疗量增强迷走，抑制交感作用 大剂量兴奋交感神经中枢快速型心律失常 对血管作用 直接收缩血管平滑肌 被抑制交感作用抵消，降低CHF外周阻力药理作用药理作用对心脏的作用 正性肌力作用 减慢心率作用 负性传导作用 利尿作用 对神经和内分泌系统的作用 增强迷走，抑制交感作用 直接收缩血管作用，降低CHF外周阻力迷走作用临床作用临床作用慢性心功能不全 某些心律失常 心房颤动 心房扑动 慢性心功能不全慢性心功能不全治疗CHF机制 正性肌力作用 负性频率作用 疗效评价 首选用于伴房颤CHF 瓣膜病，先心病，高心病，冠心病所致CHF疗效较好 对贫血，甲亢，VitB1缺乏，肺心病等能量产生障碍之CHF效差 对严重二尖瓣狭窄，缩窄性心包炎等机械因素所致CHF无效nullAtrial flutter: 240-430 beats/min（F wave）Atrial fibrillation: 350-600 beats/min（f wave）治疗心律失常治疗心律失常心房纤颤 350-600次/分（f波） 强心苷→迷走兴奋↑→房室传导↓→心室率↓ 心房扑动 240-430次/分（F波） 强心苷→↓心房ERP→扑动变颤动→心室率↓ 阵发性室上性心动过速（现已少用) 禁用于室性心律失常给药方法给药方法经典给药方法：临床已少用 第一步：全效量—洋地黄化 第二步：维持量 每日维持量疗法：有效安全 无负荷量（no-loading dose)维持量法不良反应不良反应安全范围窄，个体差异大 胃肠道反应 常见的最早的中毒症状 恶心，呕吐，腹泻 中枢神经系统反应 视觉障碍是重要的中毒先兆症状 色视症，谵妄 心脏毒性反应 最严重，危险的不良反应心脏毒性反应--各种心律失常心脏毒性反应--各种心律失常窦性心动过缓：中毒先兆症状 房室传导阻滞 快速型心律失常 室性早搏：中毒先兆症状 二联律，三联律 室速、室颤 中毒防治--预防中毒防治--预防避免中毒诱发因素 低血钾（排钾性利尿药) 警惕中毒先兆症状，及时停药 停药指征 腹泻 色视，谵妄 早搏 心率<60次/min 中毒防治--治疗中毒防治--治疗氯化钾：ivgtt，po，预防低血钾 与强心苷竞争Na-K-ATPase 禁用于并发传导阻滞的中毒，导致心脏停搏 阿托品：窦性心动过缓和房室传导阻滞 苯妥英钠 与强心苷竞争Na-K-ATPase 利多卡因：室性心动过速，心室颤动 地高辛抗体Fab片段： iv 抢救致死性中毒药物相互作用药物相互作用奎尼丁使地高辛浓度提高1倍 胺碘酮、钙拮抗药等提高地高辛血药浓度 苯妥英钠降低地高辛浓度nullDIC（1997年）6801例 　平均随访37月（28-58月） 　窦性心律　心功能Ⅱ级（50%）；Ⅳ级（2％） ACEI+利尿剂/地高辛+ACEI+利尿剂 加用地高辛组心衰住院率降低28% (P≦0.001)，改善运动耐量和左室功能，但二组死亡率均为30%　 洋地黄治疗CHF的应用及评价药物发展史与治疗史药物发展史与治疗史1. 洋地黄时期 2.利尿药时期 3.血管舒张药时期 4.新的正性肌力药时期 20世纪九十年代，CHF药物治疗的两大里程碑RAAS　inhibitorsRAAS　inhibitorsangiotensinogenAng IAng IIAT1-RreninACEchymasebradykininInactive productsCell proliferation & hypertrophyNOPGI2 Kinin B2-Rvasoconstriction aldosteroneWater and sodium retentionAT1-blockersACEIremikerinspironolactoneRAAS InhibitorsRAAS InhibitorsAngiotensin Converting enzyme inhibitors (ACEI) Captopril, enalapril AngII receptor(AT1)blockers Losartan, valsartan Aldosterone antagonists Spironolacton 血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药（angiotensin converting enzyme inhibitors, ACEI） 卡托普利（captopril） 依那普利 (enalapril) 雷米普利 (ramipril) 赖诺普利 (lysinopril) 培哚普利 (perindopril) 贝那普利 (benazapril) 西拉普利 (cilazapril) 福辛普利 (fosinopril)治疗CHF作用机制治疗CHF作用机制抑制 ACE活性 抑制心肌及血管重构 改善血流动力学 抑制交感神经活性作用 保护血管内皮细胞 对血流动力学的影响对血流动力学的影响降低后负荷、平均动脉压 降低前负荷，左心充盈压 降低肾血管阻力，增加肾血流量 增加心输出量 改善心脏舒张功能抑制交感神经活性抑制交感神经活性AngⅡ交感神经突触前膜AT1NE释放中枢神经系统AT1交感冲动传递(－)AngIACEIACEI治疗CHF的临床疗效ACEI治疗CHF的临床疗效治疗CHF基础药，常与利尿药，地高辛合用 提高CHF病人的运动耐力和生活质量 逆转和防止左心室肥厚 提高CHF病人的生存率(轻、中、重) 血管紧张素Ⅱ受体（AT1）阻断药血管紧张素Ⅱ受体（AT1）阻断药常用药物 氯沙坦（losartan） 缬沙坦（valsartan) 厄贝沙坦(irbesartan) 作用特点：对缓激肽没有影响 氯沙坦治疗高血压患者一年后减少心肌纤维化 氯沙坦治疗高血压患者一年后减少心肌纤维化 治疗前 (CVF = 8.65 %) 治疗后 (CVF = 3.52 %)治疗前(CVF = 8.05 %) 治疗后 (CVF = 3.29 %)Diez J, Circulation 2002;105:2512-7CVF (Collagen volume fraction):胶元容积分数醛固酮拮抗药醛固酮拮抗药醛固酮的作用 保钠排钾，水钠贮留 促生长，引起心肌和血管重构 阻止心肌再摄取NE，诱发心梗和心失 醛固酮拮抗药醛固酮拮抗药螺内酯(spironalactone),依普利酮（eplerenone) 抑制左室肥厚和心肌纤维化 改善血流动力学 降低死亡率 目前常规治疗CHF的措施 ACEI+醛固酮拮抗药+β受体阻断药螺内酯临床试验螺内酯临床试验RALES　1663例　随访24月　重度心衰　 　　常规治疗基础上加用螺内酯（25mg/日）或安慰剂　 总死亡率降低27% 心衰住院率降低36% 任何原因的死亡或住院的复合终点降低22% P均＜0.0002 仅约8-9%发生男性乳房增生症 利尿药利尿药轻度CHF 单独应用噻嗪类利尿药（对伴水肿或明显瘀血者） 中度CHF 口服强效利尿药或与中效及保钾利尿药合用 严重CHF及慢性CHF急性发作 静脉注射强效利尿药 使用方法：小剂量，合用ACEI，地高辛和β受体阻断剂β 肾上腺素受体阻断药 卡维地洛(carvedilol)β 肾上腺素受体阻断药 卡维地洛(carvedilol)阻断β，α1受体，抗氧化作用 美国FDA第一个批准上市的用于治疗CHF的β 受体阻断药null慢性心功能不全RAAS激活交感神经激活β受体阻断药治疗CHF的作用机制治疗CHF的作用机制对心脏功能和血流动力学的影响 初期：可能导致心功能恶化 长期：改善心功能，纠正血流动力学 抑制交感神经作用和上调β受体 抗心律失常和抗心肌缺血作用 抑制RAAS的激活 β 肾上腺素受体阻断药β 肾上腺素受体阻断药临床应用 扩张型心肌病 伴缺血，心律失常CHF 注意事项 观察时间长，＞3个月 小剂量开始，逐渐加量 合并使用ACEI，利尿药，地高辛 严重心动过缓、左心功能减退、明显房室传导阻滞、低血压及支气管哮喘者慎用或禁用。其他治疗CHF的药物其他治疗CHF的药物扩血管药 硝普钠，硝酸异山梨醇酯，肼屈嗪，哌唑嗪 钙拮抗药 氨氯地平 非苷类正性肌力药 多巴胺，米力农，匹莫苯 扩血管药扩血管药硝酸酯类 硝酸异山梨醇酯 硝酸甘油 肼屈嗪 硝普钠 哌唑嗪 null扩血管药外周阻力血压交感活性肾素活性 扩血管药扩张静脉回心血量前负荷扩张动脉后负荷治疗CHF缺点血管舒张在CHF治疗中的评价血管舒张在CHF治疗中的评价肼屈嗪和硝酸酯类联合应用可以提高生存率,但比ACEI差;（心绞痛时） 目前尚无资料显示血管舒张药与ACE抑制药联合应用能提高疗效,降低死亡率 反射性增加交感神经的张力 病人易产生快速耐受性钙拮抗药钙拮抗药不是常规用药，适用于继发于冠心病、高血压和舒张功能障碍的心衰 常用药 非洛地平、氨氯地平非苷类正性肌力药非苷类正性肌力药β受体激动药 多巴胺 多巴酚丁胺 磷酸二酯酶抑制剂 米力农 依诺昔酮 维司力农 匹莫苯钙增敏剂nullATPcAMP5’-AMPACβ受体激动药PDEI抑制PDE促进Ca2+内流副作用多，易使病情恶化，仅供短期静脉给药用正性肌力药物的临床试验正性肌力药物的临床试验PROMISE trial　 1088例　Ⅱ-Ⅳ级NYHA 米力农 PRIME Ⅱ 1906例　 Ⅱ-Ⅳ级NYHA 　异布帕明 均因治疗组死亡率显著增加而提前中止试验 正在开发和评价的药物正在开发和评价的药物肾素抑制药 AVP拮抗药 内皮素受体拮抗药 中性内肽酶抑制药 人重组B-型利钠肽 代谢治疗 辅酶Q10 心衰治疗模式的转变心衰治疗模式的转变长期的、修复性的策略改变衰竭心脏的生物学特性 改善长期预后 短期血流动力学效应心力衰竭治疗的新的常规治疗原则心力衰竭治疗的新的常规治疗原则ACEI、利尿剂、β受体阻滞剂的联合应用 重度心衰者加用醛固酮拮抗剂 症状不能控制者加用地高辛 null权威性教科书，对照病例报告 个人经验 以科学为本的病因学 病例对照研究临床试验以证据为本的临床用药 临床终点研究+ 临床经验 临床治疗策略的演变1900’s 1970’s 1995 SummarySummaryPathophysiological mechanisms Neurohormonal response: sympathetic and RAAS activation Down-regulation of β1-Gs system Myocardial remodeling Cardiac glycosides Typical positive inotropic agents Inhibiting Na-K-ATPase RAAS inhibitors Neurohormonal, hemodynamics, remodeling ACEI the first line therapy of CHF AT1 blockers and spironolatoneSummarySummaryDiuretics Reduce sodium and water retention Low efficacy diuretics: Counteract K+ loss β- receptor blockers Initiated with low doses Vasodilators, calcium channel blockers, untypical positive inotropic agents Not routine use for treating CHF 思考题思考题心脏构型重建 治疗CHF的药物有哪几类？主要代表药？ 试述强心苷正性肌力作用及作用机理 试述强心苷治疗房颤、房扑的电生理学基础？ 如何防治强心苷中毒？ 试述ACEI和β受体阻滞剂治疗心衰药理学基础？