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IgA肾病

2012-02-04 50页 ppt 8MB 91阅读

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IgA肾病nullIgA肾病IgA肾病石家庄肾病医院 二分院:王永生null一、首先要明确几个观点 1.肾脏的基本结构:细胞和基质 2.肾脏的功能由其固有细胞的功能状态所决定 3.肾脏病的概念:是肾脏固有细胞受损后表现出来一系列的临床综合征。固有细胞受累种类不同,其病理类型不同。null二、IgAN肾病是一种什么样的肾病?IgAN它与肾脏固有细胞有何关系呢?(提问:系膜细胞受损) IgAN就是系膜细胞病。 那么我们来首先回顾一下以前讲过的知识: 1.系膜细胞所处的位置(图示)nullnull1.系膜细胞所处的位置(图示) nullnul...
IgA肾病
nullIgA肾病IgA肾病石家庄肾病医院 二分院:王永生null一、首先要明确几个观点 1.肾脏的基本结构:细胞和基质 2.肾脏的功能由其固有细胞的功能状态所决定 3.肾脏病的概念:是肾脏固有细胞受损后现出来一系列的临床综合征。固有细胞受累种类不同,其病理类型不同。null二、IgAN肾病是一种什么样的肾病?IgAN它与肾脏固有细胞有何关系呢?(提问:系膜细胞受损) IgAN就是系膜细胞病。 那么我们来首先回顾一下以前讲过的知识: 1.系膜细胞所处的位置(图示)nullnull1.系膜细胞所处的位置(图示) nullnullnull2.系膜细胞功能: ①对于肾小球毛细血管袢有支持和保护功能 ②具有收缩和舒张功能,作用表现有: a:控制小球内的血流量 b:调节小球的滤过面积及滤过膜的通透性 c:系膜细胞表面上有免疫受体,如FC,C3b受体及能与IgA结合的去唾液酸蛋白受体,参与免疫反应及IgA的清除 d:系膜细胞有合成和分泌功能,合成多种细胞因子和生长因子 null三、IgAN发病机制 原发性IgAN的共性是“系膜区有弥漫性的IgA沉积,肾小球对IgA的沉积有不同的反应,沉积的IgA能否引起IgAN取决于肾脏组织之间的相互作用,最终决定是否诱发IgAN,而IgAN的严重程度及进展速度、预后如何决定于下列几个因素:null1.体内合成和释放的与系膜细胞有特殊亲和力多聚IgA1的能力及多聚IgA1在循环中持续的时间 2.系膜细胞对IgA沉积的易感性 3.系膜细胞接触沉积物IgA后触发炎症反应的能力null4.肾脏组织对局部炎症损害后的反应,是进一步放大炎症反应还是对炎症反应产生自限性呢?还是出现小球硬化、小管萎缩,间质纤维化,最终发展为尿毒症。null系膜细胞所沉积的IgA主要源于血液循环,其性质是分泌型IgA1亚型的多聚体(PIgA1),系膜细胞对沉积在系膜区的IgA的反应能力是导致IgAN的关键。 null免疫复合物IgA致肾病的原因如下: 1、IgA肾病患者的粘膜免疫功能缺陷,约有 35 % ~50%的IgA肾病患者的血清中IgA含量过高,其原因是与人体的细胞免疫和体液免疫功能失调有密切关系。分泌型的多聚IgA1是B细胞产生的。而B细胞产生的IgA则是受T细胞的调控。所以T细胞免疫调节功能紊乱会导致B细胞功能失调从而使B细胞产生过量的IgA,但是外周循环中IgA水平增高,并不一定都在系膜区沉积,且与IgA肾病严重程度关系也不大,仅与那些与系膜细胞有特殊亲和力的IgA分子,且在循环中蓄积到一定程度才有可能引发IgAN。null2、IgA肾病患者中IgA分子结构异常,异常结构的IgA在体内转变为自身抗原、诱导机体产生抗体形成自体抗原-抗体复合物沉积在系膜区。最新研究发现健康人的肾脏移植到IgA肾病患者身上,同样也会发生IgA肾病。null3、IgA肾病患者系膜细胞表面上的“去唾液酸糖蛋白受体”异常,使沉积在系膜区的IgA不能被清除,所以会导致大量的异常的IgA在系膜区沉积。但是并非所有系膜IgA沉积一定伴有肾小球炎症。 有IgA沉积的系膜也并非不可逆。 研究发现,有潜隐IgA沉积的肾脏移植到没有IgA肾病的尿毒症患者体内,所供肾体系膜沉积的IgA可以消失。所以只有当IgA沉积的速率超过了它的消除能力,或者沉积的本身影响了系膜的清除能力,才有可能诱发IgA肾病。null4、IgA沉积后的肾脏损伤 系膜区IgA受体与多聚体IgA1结合后可以触发系膜细胞向炎症细胞和纤维细胞表型转化,这就说明系膜细胞增生性病变是对IgA沉积后的反应。IgA与系膜细胞接触后能触发炎症呈瀑布样反应,促使系膜细胞分泌多种炎性介质,如血小板活化因子、白介素-6、肿瘤坏死因子等等引发单核细胞释放多种炎症因子,促成炎症反应进一步扩大,加重肾小球炎症。null四、IgA肾病系膜细胞病,系膜细胞受损伤后肾脏病理生理学变化。 1、系膜细胞受损后,首先出现增殖与增生,并且“呈”瀑布样效应来损伤其它固有细胞,促使肾小球硬化。 2、系膜细胞受损后出现收缩和舒张功能不协调,造成肾小球内血流动力学改变。表现在系膜细胞受损,肾小球毛细血管收缩,管腔变细,肾小球内有效灌注量下降,滤过面积减少,导致小球滤过率下降。null3、系膜细胞受损,胶原合成能力下降,影响系膜细胞对受损伤的基底膜的修复。 4、系膜细胞受损后,合成基质金属蛋白酶的能力下降,以致对细胞外基质的降解能力降低,细胞外基质合成与降解的动态平衡被打破,致使大量的ECM沉积,系膜细胞凋亡、坏死、消失,并迅速被ECM所取代,加速肾脏纤维化的进展…… 5、系膜细胞异常凋亡是导致IgA肾病关键。null五、系膜细胞受损后病理变化 1、系膜细胞增生和基质增多(正常<3个/区),也是IgA肾病最基本的病变。根据其分布特点将其分为:弥漫性增生,局灶性增生,球性增生和节段性增生。 IgA肾病的病理变化包括:系膜增生、血管襻节段坏死,新月体形成,局灶节段小球硬化。早期是以系膜细胞增多为主,继而基质逐渐增多。 另外,小球与小球方向的变化程度不一,是IgA肾病的另一个特点,系膜增生严重时可插入到内皮下,构成毛细血管襻节段双轨,很少出现弥漫双轨,可有毛细血管襻坏死,伴有新月体形成。null 新月体的形态多种多样,有小细胞新月体,大细胞新月体和纤维新月体。临床上肉眼血尿发生一个月内行肾活检,者可发现新月体形成明显增加,部分IgA肾病患者可出现局灶节段硬化样病变,不伴有明显的增生性病变,一般蛋白尿较多,多伴有足细胞的损伤,随着硬化病变的不断增加,可出现小球的轴性硬化,非球性硬化,晚期出现全球硬化。 2.肾小管萎缩,肾间质纤维化一般于肾小球全球硬化相伴随是预后不良的重要因素。nullnullnullnull六、IgA肾病病理分级 异常的IgA在系膜区沉积是IgAN主要的病理改变,其病理类型可 分五型: 分型 类型 肾小球变化 肾小管间质变化 Ⅰ型 轻微病变型 光镜下:大多数肾小球正常,少数 不伴小管间质改变。 区域可能系膜细胞增大或基质增多。 Ⅱ型 轻度病变伴小的 肾小球系膜增大,硬化,粘连受累 无小管、间质损害。 节段性增生型。 的不足50%,罕见新月体。 Ⅲ型 局灶节段硬化肾 肾小球系膜细胞弥漫性增生并伴 可出现小管、间质的 小球肾炎型。 基质增多,多伴局灶节段性加重, 水肿和浸润。 偶见粘连,新月体型成。 Ⅳ型 弥漫系膜增生 肾小球均有弥漫性系膜增生和硬 可见有荒废的肾小球、 和硬化型 化,伴有不同程度的细胞增大和 小管萎缩、间质炎症 不规则分布 明显。 Ⅴ型 80%以上的肾小球弥漫性硬化或 小管间质病变严重。 40%以上的皮质小管萎缩。可见呈 阶段性或全球硬化。透明变性、 球囊粘连,50%以是有新月体形成nullnullnullnullnull七、IgAN肾病的临床表现 1、发病特点: 年龄:儿童3——15岁,平均8岁。成人平均年龄25岁。 性别:男性多于女性,一般3:1. 遗传性:有IgA结构异常的患者,可呈现家族聚集现象。因为系膜细胞上有IgA致病的特异性受体,介导了IgA的沉着而发病。 null2、临床特点:多为隐匿性起病,多继发于上呼吸道感染后或泌尿系感染,或倡导感染。以IgAN发病的其潜伏期多与呼吸道感染有同步性,多为1~3天。 null3、IgAN的 临床分型及其特点 I型 :肉眼血尿型 此型多继发于上呼吸道感染或受凉、过度劳累、预防接种、肺炎、肠炎等粘膜性疾病的基础上出现的血尿。尿液呈褐色或洗肉水样,血凝块少见,且免疫潜伏期最短,持续时间数小时到一周后自行缓解。而感染后肾小球肾炎(急性肾炎)则是在感染后7~14天才出现血尿。反复肉眼血尿型,其预后较好,而只有一次孤立性肉眼血尿发作者预后要差,因为它常常合并肾病综合症及高血压,甚至出现急性少尿、急性肾衰,可能与红细胞管型堵塞肾小管及小管坏死有关。 nullnullII型 :尿检异常型 特点 :发病非常隐匿,根据是否合并且血尿,又 分为两类 A 、仅为持续性镜下血尿,无蛋白尿、高血压,病例多以“系膜增生性病变为主”,肾间质和血管病变不明显。 B 、为持续性镜下血尿伴有轻度蛋白尿。此类多见,且蛋白定量一般小于1.0/24h,不伴有高血压及固有细胞功能减退,其病理变化变异较大,以系膜增生性病变到肾小球固有细胞硬化、间质病变轻重不一。nullnullIII型 :大量蛋白尿型(肾综型) 蛋白定量超过2.0/24小时以上是IgAN预后不良的因素之一,此型一般发生在“小球病变严重的病例”,多出现局灶阶段性肾小球硬化样病变,伴有足细胞损伤,较广泛的小管间质损害或新月体形成。如果突然表现持续性蛋白尿,无肉眼血尿及高血压史,又可分为两种类型: nullA:典型的“三高一低”肾综型,其病例改变以轻度系膜增生为主,一般无固有细胞的硬化和明显的间质改变。 B:大量蛋白尿,但浮肿不明显,常有夜尿增多,临床上称为“干性肾病”,其病理变化为:肾组织中有广泛的肾小球固有细胞硬化、间质纤维化、病程迁延预后不良。nullnullIV型 急性肾功能衰竭型 特点:起病急,进展快,预后差,病理上又分两种类型: A、肾组织内有大量的新月体形成,有血管炎样病变ANCA(+) B、由于肉眼血尿期间,大量红细胞管型阻塞肾小管,接受抗凝药物治疗的患者更易出现大量的红细胞管型。 nullnullV型 慢性肾功能不全型(终末期型) 此型发病初期,肾组织内多为纤维化形成中的“炎症反应期”,肾小球固有细胞的功能,尤其是“滤过功能”是处于高滤过代偿状态,GFR不会下降。随着肾脏纤维化的进展,系膜细胞逐步凋亡、坏死,并迅速被ECM所取代,细胞功能进行性下降,迅速恶化,出现一系列的尿毒症症状,血肌>442,GFR<15ml/分,B超示双肾缩小,皮质变薄,感光增强,进入了瘢痕形成期。 系膜细胞受损到一定时期内,约有5%出现急性肾衰,10%引起慢性肾损害,20年后约50%-70%出现尿毒症。nullVI型 高血压型 此型的病理特点是:当系膜细胞病变累累及到内皮细胞时发生病理学改变,表现为内皮细胞功能失调,释放出缩血管因子增多,临床上除有血尿外,还可出现高血压,尤其是年龄偏大的患者,这是系膜细胞病恶化进展的重要标志,必须用降压药物才能控制症状。 病理改变显示:肾内有较多的废弃性变化,如局灶或球性肾小球硬化,及广泛的间质纤维化。nullnull七、那么IgAN患者的肾脏纤维的进程是如何演变的呢?七、那么IgAN患者的肾脏纤维的进程是如何演变的呢? 由于IgAN患者的粘膜免疫缺陷或IgA1分子结构的异常,或者患者肾小球系膜细胞表面的唾液酸糖蛋白受体异常;或者患者自身调节机制功能紊乱,所形成的抗原—抗体复合物沉积在肾小球系膜区,从而吸引血液中的炎性细胞向系膜区浸润,炎性细胞释放炎性介质。如IL-1和细胞趋化生长因子,如PDGF、TGF-β。从而出现不同的炎症反应,炎症反应会促使受损的肾小球系膜细胞被激活,并发生表型转化,受损后的系膜细胞发生如下变化:收缩与增生。 null 系膜细胞收缩增生后,可减小肾小球队的滤过面积,降低肾小球滤过分数,肾小球内血流动力学发生改变,球内压升高,进一步造成球内缺血缺氧,从而损伤肾小球毛细血管内皮细胞;内皮细胞受损,吸引炎症细胞浸润,并释放出一系列炎性介质,再次加重炎症反应,从而启动肾脏纤维化。该阶段在病理上表现出炎症反应期,系膜细胞增生,系膜基质增多,肾小球基底膜发生改变,滤过孔增大或闭锁,基底膜断裂,电荷屏障损伤,基底膜通透性增强,此阶段的IgAN病理分期多为Ⅰ期--Ⅱ期,肾小管、间质无改变,临床表现为无症状期,肾功能为代偿期,可有轻度的腰酸乏力、蛋白尿、潜血。在此阶段因病症轻,被绝大多数患者忽视,但是如果及时有效的治疗,病变是完全可以恢复正常的。null 本阶段的西医西药治疗上,应用激素、免疫抑制剂,抑制炎性细胞释放炎性介质,但是对炎性介质不能给予灭活,不能阻止肾小球内血流障碍,不能改善缺血缺氧状态。我院的微化中药活性物质能够抑制炎性介质、细胞因子的释放,并对其肾毒性进行灭活。 西药ACEI和ARBC可以通过RAAS系统降低肾小球内压,减轻蛋白尿、血尿,减轻或延缓肾功能衰竭。而微化中药能够扩张各级血管,改善局部微循环障碍,改善缺血缺氧状态,减轻对系膜细胞、内皮细胞的损伤,抑制释放炎性介质,促进其向抗炎方向发展。null 另外,由于肾小球内的缺血缺氧所致的内皮细胞损伤,血小板粘附和聚集功能下降,及血小板所释放的PDGF、TXA等凝血因子功能下降造成血栓形成。西医处理上应用潘生汀、阿司匹林可以抑制血小板粘附和聚集。肝素能够抑制凝血酶原转变成凝血酶,抑制纤维蛋白原转变成纤维蛋白,从而起到抗凝作用;尿激酶可以促使已合成的纤维蛋白水解,从而使血栓溶解。我院的微化中药活性物质不仅能抑制血小板的功能活化,而且可以阻止血小板释放PDGF、TXA及凝血因子,阻止凝血过程启动,抑制血小板的粘附与聚集,从而达到康凝、防血栓形成,增加肾脏有效血流灌注,改善缺血缺氧状态。null 本阶段治疗,在中医微化中药的治疗基础上,配合西医激素、免疫制剂、肝素、尿激酶、潘生汀、阿司匹林等药物治疗,可以尽快阻止炎症反应,以缩短病程,加快恢复速度,减轻患者经济负担。 如果炎症反应阶段得不到有效控制,炎症反应持续存在,肾脏纤维化进程就会继续进展,继续产生并释放一系列肾毒性细胞因子和生长因子。这些肾毒性因子导致肾小球,系膜细胞,内皮细胞等固有细胞得表形转化,尤其是肾间质成纤维细胞的表形转化,会分泌成一系列的不易被降解的胶原纤维蛋白,即细胞外基质(ECM)。由于ECM合成增加,降解减少,ECM的分泌和降解平衡打破,造成ECM大量聚集和沉积,从而取代健康的功能肾单位导致肾小球继续硬化,肾小管,肾间质,肾血管出现纤维化,继续进展进入到瘢痕组织期,出现肾功能衰竭。 null 此阶段在IGAN病理分期中达到Ⅲ-Ⅳ-Ⅴ即肾小球病变继续加重,肾小管、间质开始萎缩。在临床上可出现顽固性蛋白尿,血尿,高血压,水肿等。肾功能可由失代偿期向氮质血症期进展,再继续进展发展到尿毒症期。此时在西医西药上应用激素,免疫制剂,CTX,骁悉等。抗炎治疗是无能为例,这些药物不能用来降解ECM。临床上表现,顽固性,难治性血尿,蛋白尿,顽固性肾综、肾炎。此时的西药不是不对症,而是药物不胜症。 而我院的微化中药活性物质,可以通过促进肌成纤维细胞和免疫复合物的凋亡,阻断ECM的继续生成和分泌。通过增加肾脏内降解酶的生成,促进ECM降解,减少ECM对肾组织的破坏,从而恢复肾功能。null八、IgAN预后:八、IgAN预后: 由于IgA肾病急进性疾病,因此我们应该十分重视。用最先进的肾脏纤维化理论研究其进展机制,于预其治疗,延缓和逆转IgA肾病的预后临床指标有蛋白尿、血尿水平、高血压、肌酐水平,所以我们尽可能的使用中西医结合的方法,把这些指标降低到最后水平。 影响预后的病理指标也很重要。IgA肾病的病理改变涉及到肾小球、肾小管、肾间质及肾脏血管,程度不一,复杂多样,活检的病理改变与当时的临床表现有关,是动态演变的;可逆与不可逆是针对的。null 1.肾小球病理改变:肾小球球性硬化是公认的IgA肾病预后不良的指标。系膜细胞和系膜基质的增殖及系膜IgA的沉淀。治疗后可以完全缓解和消失。因此,对长期预后的影响不大,而阶段性小球硬化、球囊粘连、新月体形成,沿毛细血管袢免疫复合物沉积,也是预后不良的指标,但多因素分析的结果却不一定。这就提醒我们:上述改变还有逆转的机会,应积极治疗,决定不放弃。 2.肾小管间质病理的改变:间质纤维化,小管萎缩是预后不良指标,而间质炎症细胞侵润经积极治疗可以减少或消失,对预后影响不大。 3.肾血管的病理变化:随着病变的加重,肾小管周围毛细血管的数量减少,对其预后也有直接的影响。null九、最后部分如何用“纤维化理论”来解释系膜细胞病IgAN如何与病人沟通 1.“蛋白尿、血尿、浮肿”是其系膜细胞受损后表现过程的一种“症”状,或者疾病发展到肾功能不全、血肌酐上升都是系膜细胞发生纤维化后表现出来的“症” 2.IgAN的真正病因是你最早出现的各种感染,常见的“肾脏的缺血缺氧启动了肾脏的纤维化,损伤了您对系膜细胞所致”null3.IgAN您的病根在于“您的系膜细胞受到纤维化病理损伤后,导致的功能障碍。因其受损程度不同,所表现出来的损伤也不同。当大部分系膜细胞排出时,出现肌酐升高,尿毒症” 4.目前治疗原则:“治症”先“治病”,病愈正自消。null5.您的病为何反反复复,久治不愈,原因是以前的治病误区“仅治症”——消蛋白、消潜血、降肌酐,而没有治“病”,没有针对导致系膜细胞病的真正原因——肾脏纤维化去采取阻断治疗,必然会久治不愈。 6.要想治疗您的系膜细胞病,就必须针对治病原因采取阻断肾脏纤维化的治疗措施,然后再去修复受损的系膜细胞,恢复其细胞结构,激活其功能达到远期治疗效果。null 谢 谢 !nullnullnullnullnullnullnull
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