姜黄素结构修饰的研究进展

2011年 9月 Sep． 2011 化 学 工 业 与 工 程 CHEMICAL INDUSTRY AND ENGINEERING 第 28卷 Vo1．28 第 5期 NO．5 牛 ·夺 ·夺 ·一 ． 综述 ； 文章编号：1004—9533(2011)05—0061—07 ．夺 ．夺 ．夺 姜黄素结构修饰的研究进展 张荣凯，曲建强 (天津大学理学 院 ，天津 300072) 摘要 ：对姜黄素衍生物类药物的结构修饰进行 归类，探讨 了姜黄素衍 生物的生物活性与化学结构的 关 系， 了姜黄素衍生物 中化学基 团对生物活性的影响 ，为以后合成具有 高效专一 的生物活性姜 黄素衍 生物提供依据。 关键词 ：姜黄素衍生物 ；抗氧化 ；抗癌 ；抗炎 中图分类号：0629．9 文献标志码 ：A Progress in Structure M odification of Curcumin ZHANG Rong-kai，QU Jian-qiang (School of Science，Tianjin University，Tianjin，30072，China) Abstract：The curcumin derivatives were summarized and classified according to their different structures． The relationships of their structure and activity were discussed． The influences of the substitute groups on the biological activities were proposed． Those would provide assistances for the subsequent synthesis of curcumin derivatives with high and specific biological activity． Key words：curcumin derivatives；antioxidation；antitumor；anti—inflammatory 常用 中药姜黄来源 于姜 科植物姜 黄 (Curcuma longa L)的根 茎 ，具 有 破 血 行 气 、散 结 止 痛 的功 效 ¨，1842年首次从 中分离 到黄色物质姜黄 色素 ， 姜黄素 [curcumin，cur，1，7-二 (4-羟 基一3一甲氧基 ) 苯基-1，6-庚 二烯一3，5一二 酮 ]是其 主要 有 效 成分 。 1910年姜黄素的化学结构首次被鉴 定 。上百 年 来 的研究发现 ，姜黄素具有抗氧化、抗炎和抗癌等广 泛的生物活性 ，可用 于治疗皮肤病 、糖尿病 、风湿性 关节炎、囊胞 性纤维症、艾 滋病和多种癌症 等 。 姜黄素作为药物的一个重要特点是毒性小、相对安 全，但存在稳定性差、生物利用率低、水溶性差和颜 色深等缺点 ⋯，因此 ，对其进行结构修饰 、合成具有 各种生物活性 的姜黄素衍生物成为 目前药物研究 的 热点之一 。 图 1 姜黄素的结构 Fig．1 Structure of curcum in OCH3 oH 通过各种结构修饰 可提高姜黄素 的生物活性 ， 改善姜黄素的应用 缺点，这将 为新的药物开发提供 参考。姜黄素上存在的活性位点主要集 中于苯环的 收稿 日期 ：2011一O5—13 基金项 目：天津大学 自主创 新基金资助项 目(60302020)。 作者简介 ：张荣凯(1985一)，男 ，山东聊城人 ，硕士研究生，现从事药物合成方向的研究。 联 系人 ：曲建强 ，电话 ：(022)87895710，E—mail：jqqu@tju．edu．cn。 _}题_} 一专一 仑 夺 62 化 学 工 业 与 工 程 2011年 9月 取代基、羰基、4一位亚甲基，因此这些潜在的活性位 点成为进行化学修饰的重要基团。 1 苯环取代基修饰 苯环取代基不 同，衍生物显示出不 同程度的抗 氧化、抗癌、抗菌生物活性。有许多衍生物的生物活 性要 比姜黄素强很多。Chen等发现化合物 1～5具 有抗氧化性 ，并且抗氧化活性顺序为 ：1>2>cur>3 >4>5；化合物 1～5能有效地抑制低密度脂蛋白的 过氧化 ，为动脉粥样硬化的治疗提供参考 ¨ ；化 合物 6的抗前列腺癌和乳腺癌 的活性 比姜黄素 强 。Venkateswarlu等发现化合物 13～16清除超 氧 自 由 基 和 DPPH [2，2-diphenyl一1-(2，4，6一 trinitropheny1)hydrazy1]自由基的能力大 ，半数抑制 浓度 IC50为 4．8～6．8 p．mol／L，其次 为 1、2、11、12 (IC 。为 7—15 I~mol／L)，它们的活性都大于姜黄素， 7—10活性最差(IC 。>100 p．mol／L)¨ 。从化合物 结构分析，酚羟基的数 目和化学环境对抗 氧化活性 及 自由基 的清除有重要的影响 ，酚羟基数 目越多，化 学环境越有利于酚羟基氢原子的解离 ，抗 氧化活性 和自由基清除能力越大 ¨，其中化合物 16的抗氧 化能力是姜黄素的 11倍。Xiao等报道化合物 4可 显著提高受 A (卢一淀粉样蛋 白)142诱导 的 SK-N— SH细胞 的生存能力 ，对 SK—N—SH细胞 具有显著的 保护效应 ，认为它是治疗老年痴呆 的理想药物 。 Changtam等对酚羟基进行修饰，合成并测试了化合 物 17—23杀灭布氏锥虫(Trypanosoma brucei)的活 性 ，发现乙酸酐衍生物 17一l9的活性是其母体姜黄 色素的 1．5—3．0倍 ，苯甲酸酐衍生物 22和 23的活 性是其母体的 2～4倍，20和 2l的活性与母体相 近 ¨。结构分析可知，姜黄素苯环上酚羟基被酯 化，衍生物杀灭布氏锥虫的活性没有降低，反而有所 提高。Mohammadi等发现化合物 3、4、17和 19抑制 小 鼠淋巴瘤的活性顺序为 ：19>17>4>cur>3 。 苯环酚羟基的酯化同样对于抑制小鼠淋巴瘤的活性 有所提高，并且受到邻位取代基的影响，可能与位阻 有关 。Mishra等发现化合物 24～26对具有耐药性 的革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有抑制作用，其 中化 合 物 24抗 菌 活 性 显 著 ，其 对 肺 炎 链 球 菌 (Streptococcus pneumonia)的最小 抑 制浓 度 MIC为 1．88 mmol／L，25和 26对 绿 脓 杆 菌 (Pseudomonas aeruginosa)的 MIC为 2．5 mmolfL。姜黄素 没有抗 R6 R， R4 R8 1 Rl =R5= =H1 R2=R。= =R7=OH 2 R =R5=Rs=H，R2= =RT=OH，R6=0CH3 3，Rl R5= =R8=H'R2=OCH3， =R7=OH 4．RI=R2= =R5= = =H，R3：R7=OH 5，Rl=R4=Rs=Rs=H， = = =0CHb H 6 RI R4 R5=R8=H， = = =R7=OCH3 7．RI=R2=R4=Rs=R6=R8州 ，R3=R7=OCH3 8．RI=R5=OH， =R3=R4=R6=R7： _H 9．Rl R2 R4=R5= =H’ =R7=N(CH3)2 10．RI=R4=Rs=Rs=H，R2=P~=COOCH3'R3=RT=OH n ．Rl ='R5=Rs=OH，R2=R3=P．6=R7=H 12．Rj=R2=R4=Rs=Rs=H，R3=R6=RT=OH l3．Rt=R5=H，R2=R3= =R7=OH，R4=Rs=OCH3 14．RI=Rs=Rs=H, =R3=R岳=R7=oH，R4=OC~ l5．Rl=R5=Rs=H，R2==R3=R4=R6=R7=OH l6．Rl=Rs= R2= = = =RT=Rs=OH 1 7．Rl=R2=Rs=Rs=H，R2=R6=OCH3，R3=R7=OOCCH3 l8．RI=R2=lh=Rs=Rs=H。R6=OCH3．R．~=RT=OOCCH3 19．Rt=Re=R4=Rs=R,=Rs=H，Rs=Rr--OOCCH3 20．RI=Ra=Rs=Rs=H，R2=R6=OCH3，R3=OOCC~Is，RT=OH 2l Rl=R’=R4=R5= =H，R3=OOCCH3，P~=OCH3，R7=OH 22．Rl=R2 R4=R5爿 H，Rf=OH，P．6=OOCH~，RT=OOCC6FI5 23．R|=Rz=Ra=R5=R6=Rs=H，R3=OOCC61-I~，RT=OH 24 RI= =R~=Rs=H， =R6=OCH~，RL1=RT=OOCHZNHu 25．Rl： =R5= =H，R2= =OCH3， o R3=R7= 一 — 26．Rl= =R5=Rs=H，R2_I =OC ， R7 一 O、r— lI o s： = OH29 H Rl=R5=E R2 R3= =R7=R8=H， 3 1 Rl=R4=R5爿 _H， = =N(CH3h，R3=R7=OCH3 F O O F 2 图 2 化合物 1—32的结构 Fig．2 Structures of compound 1—32 真菌作用，其成酯衍生物抗真菌活性也不高，但化合 物26显示出一定的抗真菌作用，其对白色念珠菌 (Canidia albicans)的抑制作用稍弱于氟康唑 。 Ohtsu等发现化合物 27具有一定的抗雄性激素活 。 NH 第 28卷第5期 张荣凯等：姜黄素结构修饰的研究进展 63 性 ，活性略强于化合物 26 ，化合物 28虽然活性略 差一些，但其显著的特点是水溶性是姜黄素的 1．2 ×10 倍，可以大大改善姜黄素水溶差、利用率低的 缺点 。Ishida等发现 当苯环上 氢被 F原子取代 时， 只有邻位取代的化合物具有细胞毒性，化合物29和 32具 有 广 泛 的抗 癌 作 用 ，活 性 强 于 姜 黄 素 。 Harish等研究发现姜黄素的氨基酸酯化衍生物的水 溶性提高，但 抗氧化 性 和 自由基清 除能 力有 所下 降 。 2 活泼亚甲基的取代 研究明活泼亚甲基的取代衍生物具有抗癌和 抗疟原虫活性。Amolins等报道化合物 33～37在抑 制 MCF-7乳腺癌细胞 和 SKBR3乳腺癌细胞增生方 面有很好的活性 ，构效关系表明当亚 甲基上 为饱和 取代基时活性下降 ，当 R 为甲氧基 ，且亚甲基为饱 和取代基时 ，没有抗增生 活性 ；化合物 35和 36 对 PC一3前列腺癌细胞和 LNCaP前列腺癌细胞有 明 显的抑制活性 。Mishra等发现化合物 38抗疟原 虫活性优 于姜黄素 。Ohtsu等 发现化合 物 30～ 32和39—43对 UC145前列腺癌细胞株的抑制活性 和羟基 氟他 胺 (Hydroxynutamide)相 当，化 合物 32 和 39对 LACaP前列腺癌细胞株 的抑制活性也与羟 基氟他胺相当，化合物 39对 PC一3前列腺癌细胞株 的抑制有一定的作用 ，因此化合物 39可考虑作为前 列腺癌治疗的新药 ，也说明酚羟基并不是抑制癌 细胞增长的必需基团。 33．Rj OH．R2=(CH)2COOC2Hs 34．Rl=OCH3．R2=CH3 35．R1 OCH：~，R2=(CH)COOCH3 36．RI OCH3．R2=(CH)2COOC2H5 37 Rl=OCH3，R2=(CH)2COOH ss R-=OH， =一cH —_《 pC o H H 3 39．R R ．,=(CH)2COOC2H 40．RI OCH2CH2CH3，R2=C ， 图 3 化合 物 33—4O的结构 Fig．3 Structures of compound 33—40 R1 H，CO 41 Rt=N(CH3)2．R2=H 42．RI=R2=OCH3 43．RI=OCH3， =H R， OCH3 图 4 化合物 4l一43的结构 Fig．4 Structures of compound 41—43 3 姜黄素的还原 姜黄素还原得到的衍生物具有较高的自由基清 除能力和抗炎活性。姜黄素加氢还原可以得到 44 ～ 46，它们对 DPPH 自由基的清除活性顺序为：44> 45>46>cur 。结构分析表明， 一二酮结构是 自由 基清除的活性基团，不饱和直链使活性有所降低。 Lee等报道化合物 44～48具有 良好 的抗炎活性 ，可 抑制诱导型一氧化氮合成酶和环氧化酶的表达，特 别是能显著抑制前列腺素 E2的生物合成，其活性 比天然药物 oregonin要好 ，其 中化合物 46的活性最 大 (IC50=0．7 p,mol／L) 。 s． √ √ H3CO 4 7_ HO 图 5 化 合物 44—48的结构 Fig．5 Structures of compound 44—48 4 一二酮的反应 姜黄色素、乙酰姜黄素等和肼、羟胺、苯肼类化 合物可合成一系列新的姜黄素衍生物。它们在抗结 化 学 工 业 与 工 程 2011年 9月 核杆菌、抗 癌和抗 疟原虫 方面有一 定 的活性。 Mishra等发现衍生物 49、50、54、55和 57的抗氧化 和抗炎活性与姜黄色素相比没有太大变化，从另一 角度表明抗氧化和抗炎活性与苯环上的取代有很大 关系 ¨。姜黄色素等与羟胺合成的衍生物 51～56 有很高的抗结核杆菌活性，其活性是姜黄素的60— 1 000倍，其中化合物54的活性最强，异嗯唑环和不 饱和直链的结构为化合物活性做出主要贡献 ⋯。 Fuchs等报道化合物 57和 58对 PC一3和 LNCaP前 列腺癌细胞、MCF-7和 MDA-MD-231乳腺癌细胞的 增生具有抑制作用，并且化合物57的活性是姜黄素 的5倍 ¨。Mishra等发现化合物49、57和 61—65 具有抗疟原虫活性，活性顺序为：57>63>62>cur >64>49>61>65；结构分析表明，苯肼的苯环上连 接有吸电子基时 ，活性增强 ；连接有给 电子基 时，活 性很差 。人体 内控制血管生长的机制一旦失调 会导致各种癌症 ，Shim等发现化合物 57、59、60和 66—68抑制血管生长的活性是姜黄素的5～3O倍， 可作为抑制血管生长的潜在药物；结构分析可知，苯 环上 甲氧基的个数对活性有影 响，3，4·二 甲氧基取 代活性最强，3一甲氧基4-羟基取代活性居中，4一羟基 取代活性最弱_【J 。 C O -- 一 R 2 49．Rj_R --OH,R：OCH~ 50．Rt=R3=OH， =H 51．Rl=OOCCHs，R：OCH3，R3=OH 52．Rl=oH’R~=OCH3，R3~OOCCH3 53．Rl=R3--OOCCH3，R：--OCH3 54．RI=R2=OCH3，R：OH 55．RI=OH，R2=R3=OCHt 56．RI=R2=R~=OCH3 图6 化合物49—56的结构 Fig．6 Structures of compound 49—56 5 单羰基衍生物 单羰基衍生物具有抗癌、抗炎 以及杀灭布 氏锥 虫的生物活性 。Lin以芳醛 和丙酮合成．了单羰基衍 生物69—79，发现它们抗 LNCaP、PC-3前列腺癌细 胞和 MCF-7、MDA-MB-231乳腺癌细胞的活性是姜 黄素的 2—50倍，化合物 78具有最强的活性和选择 性；结构分析显示，姜黄素 4一OH是新陈代谢的活性 R4 58．RI=R3=OCH3，R~=ILt--OH，R5=CH3 59．Rl_H，R2= =OH，R3=OCH3，R5=H 60．RI=Rs=Rs=H， = =OK 61．RI=R3--OCH3，R2=R4=OH，Rs=C6Hs． 62．RI=R3=OCH3，R2 R4：oH，R5 — F ／===、 6 。 一 ～ ，No Cl 64．R _R，_Oc ，R2 ：0 R， —之 c】 65．R 一OCH3，R2=R4=OH,R严 >OCH3 66．RJ ，R2=R4=OH，R5= >COOH 67 Rl=OCH3， =0H，R1 = COOH 6 8_Rj=R3=OCH R2=R4---OH >COOH 图 7 化合物 57—68的结构 Fl2．7 Structures of compound 57—68 基 团，但在单羰基衍生物中，4-OH被取代对抗癌活 性没太大影响，因此单羰基衍生物可能存在不同的 机理和新陈代谢途径 ” 。 69．RI=OCH3， =OH，R]=H 70．Rj=O H，~=OCH3，R3_H 71．Rr= -H，R。--OH 72．Rl=R2=OCH3，R3=H 73．Rl=R3=OCH3，R2=H 74．RI=R．3=OCH3，R2=OH 75．Rl=OCH3，R2=OSO2NH2，R]_H 76．RJ=R3=H，R2=OSO2NH2 77 Rl=R：3=O CH3，R2=OSo2N 图 8 化合物69—77的结构 Fig．8 Structures of compound 69—77 Changtam等发现烯 酮结构是姜 黄素衍生物杀 第 28卷第 5期 张荣凯等：姜黄素结构修饰的研究进展 65 78．RI=H，R2=OCH3 79．RI=OCH3．R2 H 图 9 化合物 78—79的结构 Fig．9 Structures of com pound 78—79 灭布氏锥虫 的活性基 团，化合物 80和 81具有很强 的杀灭布氏锥虫活性 ，化合物 80的活性是兽药三氮 脒的 2倍 ，是姜黄素的 50倍 ，而选择性是姜黄素的 450 。 o OCH3 R 1 8O Rl=OH 81．Rl=OOCCH3 图 lO 化 合物 8O一8l的结构 Fig．10 Structures of com pound 80 —81 R2 Rl R2 82．Rl=R3=H，R2=OC2H5 83 Rl= =H， =F 84．Rl=R2=R3=OCH3 85 Rj=Br．R2=R3=H 86 Rl=R3=H．R2=0H 87．R尸 =H， (CH2CH3)2 图 儿 化合物 82—87的结构 Fig．1 1 Structures of compound 82—87 Xu等发现衍生物 82～92对人类 17fl一羟脂脱氢 酶 3 (1 7fl-hydroxysteroid dehydrogenase isoform 3， 17fl-HSD3)具有抑制作用 ，其 中化合物 84的活性是 姜黄素的 673倍 ，可用 于治疗前列腺疾病 。Zhao 等报道化合物87和93可显著抑制受内毒素刺激的 老 鼠巨噬细胞 中肿瘤坏死 因子一Ot和 白介 素 的释 放 ，显示 出良好 的抗炎 活性 “¨ 。Yadav等发现化 合物 94对 MBA—MB一231乳腺癌细胞有细胞毒性 ，可 抑制 K562白血病细胞 中 NF—s：B的激活 ，有望用于 治疗乳腺癌和慢性 白血病 。结构分析表明 ，许多 单羰基姜黄素衍生物 同样具有多种 生物活性 ，有 些 化合物的活性还要高于 -二酮姜黄素衍生物 ，卢一二 酮结构并非姜黄素生物活性 的必需基 团。 Rl R2 RI 88．Rl=R3=H，R2=OC2H5 89．Rl=R3=H， =F 90 Rl=R’=R3=OCH3 91．Rl=BL R2=R3=H 92．Rl=R3_H， =OH 93．Rl=R3--I4 R。=OCH2C}{2CH2N(CH3)2 o H，CO 94． H Co 图 12 化 合物 88—94的结构 Fig．12 Structures of compound 88 —94 6 结语 近些年，越来越多的姜黄素衍生物被合成，结构 日趋复杂 ，生物活性研究也越来越深入 ，姜黄素结构 修饰的多功能性和灵活性以及结构修饰对其理化性 质和生物活性产生了影响。通过对近些年来姜黄素 衍生物 的研究进行 ，初步 阐述结构修饰对姜黄 素生物活性的影响。 1)苯环上取代基 的修饰 中，酚羟基 的个数 和化 学环境对抗氧化活性有重要的影响。酯化后 的衍生 物在抗菌、灭虫和抗肿瘤方面活性有所提高。 2)亚 甲基取代主要对抗 癌生物活性有很 大影 响。 3)姜黄索还原产物在 清除 自由基方 面有 一定 的优势。 4) 一二酮上引入 羟胺后 ，抗 结核杆 菌活性 得到 成百倍提高。 5)单羰基衍生物同样具有多种生物 活性 ，可能 存在不同的新陈代谢和机理。 在 目前进行的所有结构修饰 中，最具有代表性 和有潜在实用价值 的是大大提高了其水溶性 的苯环 酚羟基上引入葡萄糖基 、氨基 酸以及抗真菌活性提 高的 一二酮与羟胺 的缩合修饰 ，它们对姜黄素物理 性质和生物活性改善最大。 针对需求我们可以选择性地对姜黄素进行结构 修饰 ，筛选具有高效专一生物活性的姜黄素衍生物 ， C 化 学 工 业 与 工 程 2011年 9月 因此姜黄素衍生物一定会在今后人类疾病的治疗和 预防方面做出突出的贡献。 [13] 参考文献 ： [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] 任仁安，陈瑞华．中药鉴定学[M]．上海：上海科技出 版社 ，1986 AGGARW AL B B， KUMAR A， BHARTI A C． Anti— cancer potential of curcumin preclinical and clinical studies[J]．Anticancer 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