中国慢性鼻窦炎临床诊疗指南(CPOS-2008)全国巡讲--许庚

中国慢性鼻窦炎临床诊疗指南（CPOS-2008）全国巡讲 常见问题解答 许庚 董震 周兵 程雷 1．急性鼻窦炎(ARS)和慢性鼻窦炎(CRS)的发病机制和临床有何区别？（董震） 急性鼻窦炎一般先由病毒感染，产生以鼻塞、流涕为主的急性鼻炎等临床症状。大量含有病毒及炎性因子的分泌物通过患者擤鼻进入鼻窦，引起鼻窦粘膜急性感染性炎症，肿胀的黏膜阻塞窦口，使得鼻窦引流和通气受阻，使窦内黏膜炎症进一步加重。一般均有自限性，约有60%~70%患者在7-10天炎症可自行消退。病毒性鼻窦炎一般有 0.5% ~ 2% 发生急性细菌继发性感染。若“感冒”后10-14天病程若超过10天，鼻部症状加重，产生多量脓涕，伴有发热、头疼等症状，此即急性细菌性鼻窦炎。 其主要致病菌是肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae）, 嗜血流感杆菌（Hemophilus influenza）,和 莫拉卡他菌（Moraxella catarrhalis.）此时则需要抗菌素进一步治疗。 慢性鼻窦炎发病机制复杂。病原微生物（细菌、真菌）、变应原（过敏原）、先天性或获得性黏液纤毛功能异常、先天免疫或获得性免疫功能异常、鼻内解剖异常等因素可通过不同途径和方式引起鼻窦黏膜超过12周以上的炎症反应。通常不伴有细菌在鼻部的直接感染和繁殖。 综上所述，尽管CRS的发病机制是复杂的，作为慢性炎症其病理大致分三个阶段：①致病原的攻击；②以促炎细胞激活、细胞因子、炎性介质释放为主的应答反应；③终末器官的炎症反应（细胞浸润、腺体分泌、血管新生、组织水肿等）。由上看出，CRS病理实质是黏膜的慢性炎症，由鼻窦黏膜上皮细胞和T细胞介导，通过细胞因子、趋化因子以及炎性介质对促炎细胞的激活，引起炎细胞浸润、腺体增生和黏蛋白分泌的异常、组织重塑等病理改变。因此，这些过程就构成了CRS的治疗基础。 2．细菌生物膜在CRS发病中起什么作用？（董震） 细菌生物膜是指细菌在不利于其生长的环境下（如营养物质缺乏，特别是铁离子等金属离子缺乏）通过产生胞外多糖被膜多聚物，使其相互粘连形成的细菌群落。生物膜相关感染具有典型的临床特征：①感染呈慢性病程；②对宿主防御系统和抗生素治疗的天然抵抗性。抗生素治疗可明显消除生物膜释放的浮游细菌引起的症状，但无法杀死生物膜。当治疗停止时，生物膜可以作为病灶引起感染复发；除非经手术切除细菌定植表面，否则生物膜感染通常会持续存在。有证据显示，细菌从生物膜中释放是一个生物膜内细菌群体调控的自然程序性脱离模式。如果宿主防御机制和抗微生物制剂不能消除慢性生物膜感染，那么它就成为体内急性感染发病的“细菌孵化所（niduses）”。 Costerton（1999）等人提出，生物膜是慢性待续性感染的常见原因。这对CRS的临床治疗具有重要的临床指导意义：①抗生素治疗主要是针对CRS急性期由生物膜释放的浮游细菌有效，故CRS应用抗生素治疗是非常必要的；②在CRS，生物膜的持续存在使之成为体内“细菌孵化所”，其内细菌产生的超抗原（superantigens, SAgs）可刺激淋巴细胞（T细胞和B细胞）和促炎细胞（嗜酸性粒细胞和巨噬细胞等）释放多种炎性介质，导致黏膜局部的炎症反应；另外，通过对生物膜形成过程的研究发现，在细菌初始定植（colonization）时，就有黏膜纤毛上皮损伤，此后浮游细菌不断释放并定植其他部位，导致黏膜上皮的反复损伤及损伤范围不断扩大，而且随着疾病的慢性化，出现杯状细胞、腺体细胞增生，基底膜增厚以及基质胶原沉积等组织重塑(tissue remodelling)。糖皮质激素具有抗炎和抑制重塑发生、进展的作用，故CRS应用糖皮质激素是合理的。③慢性鼻窦炎应用小剂量大环内酯类药物是合理的，因为发现该类药物有抑制生物膜形成的作用。 3．为什么说细菌生物膜是CRS难治性的主要因素？（许庚） 以往治疗CRS多数采用1999美国疾病控制中心推荐的阿莫西林+克拉维酸钾或头孢二代进行治疗，并同时使用局部糖皮质激素或黏液促排剂，临床上大概有10-36%的 CRS患者虽经FESS和长期这种药物治疗仍不能获得满意的症状恢复，其共有的特征就是鼻窦黏膜炎症不消退，始终处于充血水肿的状态。由于上述这些药物对细菌生物膜基本没有什么作用，所以一部分病人成为难治性CRS. 1999年Costerton JW在《Sicence》发表了他的重要论著：“细菌生物膜：持续性感染的最常见因素”， 系统论述了细菌生物膜难以控制的原因：1.对宿主自身免疫防御反应的拮抗作用，2. 对抗生素的拮抗作用，3.对激素的拮抗作用。细菌生物膜保护了细菌并激发产生一系列免疫反应，导致炎症的持续存在。根据黏膜长期炎性水肿的特征，以往曾认为CRS的难治性可能与变应性因素有关，但是长期局部糖皮质激素+短期全身激素+长期抗组胺药物的使用，并不能使这些炎性水肿改善或消退，为此单纯使用变应性因素的原理难以解释“难治性”这一复杂的临床现象。 2005年Sanclemment JA报告了细菌生物膜与CRS的持续性炎症有关，至2009年4月世界鼻科学大会上，Palmer（国际鼻科感染与变态反应学会ISIAN主席）认为大约30-50%CRS存在细菌生物膜有关，成为 CRS难治性的主要原因之一。Wormald PJ在《Am J Rhinol》报告了几乎所有FESS后效果不好的患者中都存在细菌生物膜，因此认为细菌生物膜是CRS 难治性最重要的原因。 我们相信，随着大环内酯药物拮抗细菌生物膜的机理研究及临床应用的不断进展，大多数难治性CRS将不再难治。 4．大环内酯药物通过哪些途径抑制或拮抗细菌生物膜生长？（许庚） 目前知道有两种途径 （1）通过减少藻酸盐黏液含量抑制早期细菌生物膜生长。藻酸盐黏液是细菌生物膜在初期生长的时候所需要一种物质，当藻酸盐浓度较高时，有利于细菌生物膜生长，反之则受到限制。有研究表明：在500ml 藻酸盐培养液中加入大环内酯药物培养18小时，藻酸盐含量为4.91±0.78mg.而未加入大环内酯药的对照组藻酸盐含量为30.92±2.41mg.两者具有显著差异。 （2）通过抑制酰基丝氨酸内酯酶、抑制Ⅰ、Ⅳ型菌毛扩展，使细菌间沟通失败。细菌生物膜生成时依靠纵向生长和横向生长两种扩展方式。纵向生长是在细菌生物膜形成早期、依靠细菌I型菌毛扩展的一种单一的垂直生长方式，使之更易黏附于黏膜表面并发芽、增殖。横向生长是细菌生物膜纵向生长到一定阶段时，细菌之间利用细胞密度依赖性调节系统，通过相互间的化学信号沟通以连接、融合成片的膜样菌落，同时保持菌落间水通道的开放与细菌的活性，促使细菌Ⅳ型菌毛扩展。在这一过程被称为“群体感应”，是细菌生物膜形成的主要方式。有研究表明，大环内酯药物作用于细菌的Ⅰ基因区,抑制酰基丝氨酸内酯酶活性，不仅可以抑制细菌活性，同时可使细菌膜功能降解并最终导致和细菌间沟通失败，并有效抑制Ⅰ、Ⅳ型菌毛扩展引起的“蹭动”现象，进而阻止细菌生物膜形成与繁殖。这种抑制具有药物的剂量依赖性。 上述两种机制不仅可以抑制细菌生物膜的初期形成，而且对已经形成的细菌生物膜的生长和繁殖具有拮抗和破坏作用。这可以从从两类实验报告中得到佐证：对已经形成的肺炎链球菌生物膜给予克拉霉素干扰3天后明显减少，5天后基本消失。连续给予克拉霉素后，痰中绿脓菌素（PYO）下降。 5．何谓大环内酯药物的多重抗炎机制（或多途径抗炎机制），该机理在治疗CRS中有何优势？（许庚） 2009年4月Lund教授在世界鼻科学大会上关于CRS 临床治疗进展的专题报告中的一张幻灯片这样描述：大环内酯药物治疗CRS的依据为：具有抗菌、抗炎、抗细菌生物膜三种作用机制。就CRS病因学和病理生理学过程而言：（1）炎症是CRS的主体病变形式，因此抗炎治疗首当其冲。（2）在其发病过程中，30-50%与细菌生物膜有关。目前知道细菌生物膜既能够对抗宿主本身的防御反应，又具有对激素和抗生素的拮抗作用，成为CRS难治性的重要因素。为此抗细菌生物膜成为治疗CRS的重要内容。（3）虽然目前理论研究的观点认为CRS的发病与细菌感染没有直接关联，但是也没有资料能够肯定的否定细菌感染参与了CRS的发病。就象细菌生物膜虽然引起的是免疫反应，但是细菌在黏膜表面生长和定植也是客观存在。使用阿莫西林+克拉维酸钾或头孢二代对CRS进行二周的短期治疗可以收到一定的治疗效果就是临床证据。CPOS-2008推荐把小剂量、长期大环内酯药物初始二周的治疗采用常规抑菌剂量就是处于这种对抑菌作用的考虑。就我们对抗生素的认识，能够同时具备抗菌、抗炎、抗细菌生物膜三种作用于一身的药物就是大环内酯类药物。 为此，EPOS-2007推荐，当急性鼻窦炎(ARS)，有明确细菌感染的情况下，首先选择使用阿莫西林+克拉维酸钾或头孢二代，对于CRS应首选大环内酯药物进行治疗。 6．什么是CRS多途径药物治疗？（许庚） CRS多途径药物治疗就是不宜使用单一种类的药物进行治疗，应针对CRS病因学的复杂性同时使用两种以上的药物，一般包括：小剂量大环内酯药物、局部糖皮质激素、黏液促排剂三种，连续使用三个月以上。如果患者有明确的变应性因素存在，还要给予二周以内的全身激素，或至少2个月以上的全身抗组胺药物。也可以同时给予一些中药（虽然中药治疗CRS的机理和临床证据都不明确）。 7．为什么CRS不能采用单一抗炎药物治疗（许庚） （1）首先要确认基本概念，即双途径抗炎是指两种抗炎药物的同时使用。并不存在哪一种可以优先使用，哪一种可以以后使用。2009年4月我去美国出席国际鼻科学会，就此问题找到Fokkens教授，询问这个问题，她告诉我，双途径抗炎是指两种药物同时使用，不存在哪个先那哪个后。当与Lund教授，Bachert教授谈论这一个问题时，他们一致认为：就慢性鼻窦炎复杂的病因学机制和临床难治性来说，双途径抗炎是目前最为可靠，最为的治疗方法。 （2）双途径抗炎治疗的基本原理：参与慢性鼻窦炎发病的病因学非常复杂，有炎症因素，变态反应因素，细菌生物膜的作用，当然也不能完全排除感染的因素存在。参与的炎性细胞因子有肿瘤坏死因子，嗜酸细胞阳离子蛋白，IL-1,4,5,6,8等多种.....无论是局部激素还是大环内酯药物的 任何一种，都不可能覆盖上述全部炎性物质，例如局部激素只对IL-4,5起作用，大环内酯类药物只对IL-1,6,8起作用。同时局部激素和 头孢类抗生素对细菌生物膜无效，而研究表明30-50%的慢性鼻窦炎与细菌生物膜有关(Palmer2009），而且是手术后疗效不满意的最重要因素（Wormald2008)。目前我们能够知道唯一能够对抗细菌生物膜的药物就是大环内酯类药物（Lund2009). （3）如果一定要选择其中的一种药物进行治疗（比如治疗费用较高，超出患者承受能力），那么就要根据病人的实际情况。按照原理应该是：以变应性因素为主的，可以首选局部糖皮质激素，以炎症或者细菌生物膜因素为主的可以首选大环内酯类药物。但是我们目前的临床检验手段并不能完全鉴别哪些病人的病因学是以变态反应为主，哪些病人有或者没有细菌生物膜的参与，为此只能按照经验猜测。变态反应主要参与的炎性介质是IL-4,5.引起组织间隙水肿导致鼻阻塞，为此局部糖皮质激素对改善鼻塞的作用比较明显。而炎症多为IL-1,6,8，中性粒细胞细胞趋化和弹性蛋白酶增加导致的分泌物增多，因此大环内酯药物对于减少炎性分泌物效果更佳。 既然我们已经明确双途径抗炎的重要性，那么无论从规范治疗方法，争取最好的治疗效果，缩短治疗周期和减少治疗费用（如果一种药物治疗效果不理想，仍旧需要追加双途径抗炎治疗）几个方面来说，都应该尽可能地说服患者在第一次接触治疗时，就选择规范化的治疗并坚持三个月以上，这需要对患者做大量的说明和解释工作，而不应该把处方交给病人简单地说一句：“拿回去吃三个月”就完事了，把病人搞的丈二和尚摸不着头脑。详细交代病情和治疗方法，治疗目的，争取得到病人的理解和配合，解决病人的依从性问题，其实这就是我们医生的责任。 8．大环内酯类药有多种，CPOS-2008为什么只推荐使用十四元环?（程雷） 慢性鼻-鼻窦炎的病理本质是炎症反应，而非细菌感染。现有的研究表明，临床常用的大环内酯类药物中只有十四元环药物（克拉霉素、罗红霉素、红霉素）具有免疫调节和抗炎作用（Majima Y. Am J Med, 2004）。另外，从药代动力学来看，大环内酯类药物中克拉霉素的生物利用度好、血浆半衰期适中（7～8h），适宜于3个月以上长期用药。而十五元环大环内酯药物（如阿奇霉素）半衰期过长，为35-48小时，长期应用会造成体内蓄积。十六元环大环内酯药物（如麦迪霉素）对炎性细胞因子没有抑制作用，因此也不适合使用。 9．CPOS-2008提出的小剂量、长期大环内酯药物治疗的具体方法？（周兵） 根据现有的具有循证基础的文献研究，针对慢性鼻鼻窦炎伴或不伴鼻息肉，CPOS-2008提出了小剂量和长期大环内酯类（十四元环）药物治疗。所谓小剂量是指采用常规治疗量的一半（半量），例如：克拉霉素（克拉仙）250mg，每日1次，持续3个月以上。其他同类药物在治疗鼻窦炎的时候，药物的剂量选择亦遵循此原则。长期或长时程的概念，则是指采用低剂量的大环内酯类药物治疗鼻窦炎的疗程不少于12周。研究和临床实践表明，用药达24周或更长，疗效更稳定，尤其是顽固性或复发鼻窦炎。 10．长期使用小剂量大环内酯药物会否引起肠道菌群失调和耐药性增加？（许庚） 目前还没有这方面的详细，理论上认为长期使用抗生素将引起菌群紊乱以及耐药性增加。日本学者作过这样的研究：采用每天500mg抑菌剂量，持续8周的方法，对139例使用克拉霉素的病人鼻腔携带的金黄色葡萄球菌与142例安慰剂的对照组进行了比较，结果表明实验组的金葡菌被显著抑制，而治疗前实验组与对照组没有差别。在另外一组同样剂量和时间的对口咽流感嗜血杆菌的观察中，143例实验组与147例安慰剂对照组没有发生有意义的差别。 关于耐药性的研究，采用抑菌剂量的克拉霉素和罗红霉素连续8周，观察小鼠肠道五中常见细菌的耐药性，结果表明双歧杆菌属、消化链球菌属、链球菌属三种出现耐药性，但是在停药后两周后耐药性消失。而另外两种：大肠杆菌和优杆菌属则未发生耐药。 根据上述长期抑菌剂量的研究结果推测，如果减少剂量，其抑菌和增加耐药的可能性将会减低，需要进一步临床研究和观察。 11．长期使用小剂量大环内酯药物的安全性问题（胃肠道问题、转氨酶升高、继发真菌感染）？（周兵） 一个药物口服使用在12周以上，被问及最多的当然是药物的安全性问题。14元环大环内酯类药物的代谢是通过肝脏进行的，极少数人服用后会出现肝脏转氨酶的增高，有时和剂量无关。这种肝功的异常有可能比较严重，但却是可逆的。当然，既然决定采用长期口服小剂量大环内酯类治疗方法，定期检查肝功是必要的。比较多的不良反应时胃肠道不适，如恶心、腹泻等。避免或预防出现胃肠道不适的方法，可以采用多饮酸奶的方法，补充肠道必要的乳酸菌。继发真菌感染尚无严重病例报告，尽管服药后可以出现短暂肠道或口咽部细菌的耐药及口腔念珠菌病等问题，但停药后，这种问题会逐渐消失。根据《中国药典》的介绍，十四元环大环内酯药物中，红霉素的副作用最高（5-30%），罗红霉素次之（>4%）,克拉霉素最低（<3%）。当然药物的生产质量（药物有效成分，杂质含有率）显得非常重要。 12．我国相关政策规定抗生素使用不能超过一个月，如何理解超过三个月的大环内酯药物治疗？（周兵） 的确，按照传统认识，大环内酯类药物属于抗菌药，如果按照卫生部相关政策，使用该药物超过三个月就明显违规了。但需要指出的是，目前，大环内酯类（主要指14元环）药物由于其被发现具有良好的抗炎特性，在呼吸道疾病治疗领域，包括鼻窦炎的治疗，越来越被广泛采用，并且取得良好的效果。所以，他的“身份”已然发生了变化，即应该把他看做是一种抗炎药物。在CPOS2008中，就明确底把大环内酯类（14元环）药物，列入抗炎药物行列，而作为推荐治疗鼻鼻窦炎的药物，因此，也就不难理解，三个月的疗程，是抗炎过程的需要，换言之，不能套用抗生素的使用规定。 13．十四元环大环内酯药物有多种，如何评定、选择及有何依据？（许庚） 常用十四元环大环内酯药物有三种：红霉素、罗红霉素、克拉霉素。与大环内酯药物小剂量、长期应用密切相关的几个指标如下：（1）生物利用度，（2）蛋白结合率，（3）组织分布与浓度，（4）血浆半衰期，（5）副作用。 根据《中国药典》的资料，三种十四元环大环内酯药物药物的药理学指标如下； 种类 生物利用度 血浆半衰期（小时） 蛋白结合率（%） 分布部位 副作用 红霉素 30 1.4-2.0 70-90 肝、胆、脾 肺、肾 5-30 罗红霉素 70-80 8.4-15.5 96 扁桃体、鼻黏膜、前列腺 > 4 克拉霉素 55 7-8 42.5 鼻黏膜、扁桃体、肺 2-3 从表中可以看出，红霉素生物利用度低，半衰期太短，不在鼻腔鼻窦分布，副作用也比较高，因此不适合使用。罗红霉素和克拉霉素是比较好的选择。 14．怎样根据临床症状决定停止治疗的时间？（程雷） 慢性鼻-鼻窦炎症状迁延不愈，需要树立长期治疗的观念。大环内酯类药物一般在治疗4～6周后症状有较明显改善，至少应持续用药3个月，部分患者需用药治疗6～12月。有文献报道，与治疗3个月相比部分患者在治疗12个月时疗效得到进一步改善（Wallwork B, et al. Laryngoscope, 2006）。因此，在治疗期间应定期随访，最好做到疗程个体化。 15．儿童服用克拉仙的剂量和方法？（程雷） 适用于3岁以上儿童，每天5～8mg/kg，分早、晚2次口服，疗程一般为8～12周（Iino Y. JOHNS, 2006）。一部分鼻窦炎患儿用药后疗效显著，临床症状消失后即可停药。 16．目前国内有小剂量大环内酯药物治疗CRS的实践经验吗？效果如何？（许庚） 中山大学附属第一医院耳鼻咽喉科医院从2007年底开始这种治疗方法的临床应用和探讨。首先针对的是一组难治性慢性鼻窦炎的患者。难治性鼻窦炎（Refractory Chronic Rhronic Sinusitis,RCRS）是指虽然经过FESS手术后常规药物治疗三个月，仍然不能完全治愈的一类病人，约占10-36%。 （一）对难治性鼻窦炎的疗效观察 方法：（1）病例来源：2004-2006年经鼻内镜鼻窦手术后2年以上、长期迁延性鼻窦炎症、疗效评定为未愈者13例。（2）治疗方法：大环内酯药物（克拉仙）：250mg/天，连续口服超过12周（12-28周），同时使用局部糖皮质激素+黏液促排剂。（3）疗效评定：慢性鼻窦炎视觉模拟量表（VAS）,鼻内镜检查量化评估（Lund- Kennedy评分法）。通过治疗前后的比较，对治疗效果进行主客观综合评价。(4)疗效评价时间：治疗结束时与结束后3、6个月。 结果 （1）13例患者中1例经5个月治疗无效中断治疗，其他12例均达到项目设定的停药，时间分别为:12周4例，16周2例，20周5例，24周1例，28周1例。（2）综合评价治疗结果：非常好6例，好4例，比较好2例，不好1例。（3）治疗前后的VAS，Lund-Kennedy评分均有显著统计学差异（p<0.001）。（4）目前全部随访患者已经超过一年，疗效维持于停药时水平。（5）13例患者未发现药物副作用和不良反应，肝肾功能均未受到影响。 结论（1）小剂量（250mg/天）、长期（超过12周）大环内酯药物（克拉仙）+局部糖皮质激素+黏液促排剂治疗FESS后顽固的持续性迁延性炎症具有非常显著的临床效果，疗效也比较稳定。比单独使用局部糖皮质激素效果好，一般在治疗维持4-5个月的时候，可获得持续的改善。（2）大环内酯药物（克拉仙）临床安全性和患者耐受性较好，适合长期使用。 （二）全国多中心临床观察 2008年春季，在全国五个中心城市的19家大专院校的附属医院进行了一项多中心临床观察（北京、上海、广州、杭州、南京）：对328例CRS患者使用250mg克拉仙Bid连续治疗14天，观察了鼻阻塞、鼻分泌物增多、头面部闷胀感三种主要症状的改善和缓解情况：结果表明（1）CRS患者的总体症状获得有意义的改善和缓解（p<0.001）,（2）各种分类症状也都获得有意义的改善和缓解（p<0.001）。未发现明显的药物副作用，患者有良好的依从性。