代谢病分子生物学PTT

nullnull第十五章遗传性代谢病的分子生物学Molecular Biology of Inherited Metabolic Diseases第十五章 遗传性代谢病的分子生物学*null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学*第一节 代谢病概念 第二节 代谢病的分类 第三节 遗传性代谢病的分子机制 第四节 糖尿病 第五节 溶酶体贮积症内容null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学* 代谢病（metabolic disease）是一类由于物质代谢通路异常而导致的病理变化。 代谢病的致病因素可以是代谢通路中的某个功能蛋白或酶的缺陷，也可以是内分泌腺或与物质代谢密切相关的重要器官的功能障碍。第一节 代谢病概念null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学* 代谢病的主要问题是代谢通路中某些中间产物堆积或代谢产物缺乏，或出现分流反应产物的毒性作用。 代谢病一般都有多种不同的表现特征，如发病年龄、患病程度以及遗传方式等可因不同的个体而异。null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学* 比较常见的分类有两种： 1、根据致病因素的不同，将代谢病 分为遗传性和获得性两大类； 2、根据受影响的代谢物分子量大 小，将代谢病分为小分子代谢病 和大分子代谢病两大类。第二节 代谢病的分类null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学* 遗传性代谢病（inherited metabolic disease）：由于基因突变导致蛋白质的结构或数量异常，从而影响相关的物质代谢而致病。 遗传性代谢病又可分为单基因（monogenic）和多基因（polygenic）遗传性代谢病。(一)遗传性和获得性代谢病null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学* 多数单基因遗传性代谢病属于常染色体隐性遗传，少数为常染色体显性遗传、X－连锁遗传、Y－连锁遗传、线粒体遗传等。 null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学*单基因和多基因遗传性代谢病的比较 单基因遗传性代谢病 多基因遗传性代谢病 符合孟德尔遗传律 不符合孟德尔遗传律 一个基因突变 多个基因突变 具有明确的表型 无明确的表型 用简单遗传学方法诊断， 用复杂遗传学方法诊断, 容易检测 不容易检测 可用突变基因解释发病, 发病率及程度变化大， 率和发病程度 受多种因素影响null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学* Cederbaum等将遗传性代谢病分为七种,便于临床诊断和治疗： 1.小分子代谢病 2.溶酶体蓄积病 3.能量代谢异常 4.过氧化物酶异常 5.转运异常 6.嘌呤和嘧啶代谢缺陷 7.受体缺陷null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学*部分人类遗传性代谢病名 称 缺 陷 小分子代谢病 苯丙酮尿症Phenylketonuria 苯丙酮酸羟化酶 白化病albinism 酪氨酸酶 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症G6PD deficiency 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 赖氨酸不耐症Lysine intolerance 赖氨酸辅酶Ⅰ氧化还原酶 酪氨酸血症Tyrosinemia 酪氨酸分解的有关酶 中性脂质贮积症Chanarin-Dorfman Syndrome CGI-58蛋白 黑尿症 alcaptonuria 尿黑酸氧化酶 同型胱氨酸尿症Homocystinuria 胱硫醚合成酶 遗传性果糖不耐症Hereditary Fructose Intolerance 果糖-1-磷酸醛缩酶 半乳糖血症Galactosemia 半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶 二糖不耐症Disaccharide intolerance 蔗糖酶null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学*部分人类遗传性代谢病 (续一)名 称 缺 陷 果糖尿症Fructosuria 肝果糖激酶 枫糖尿症Maple Syrup Urine Disease（I型） 支链酮酸脱羧酶 间歇性共济失调Ataxia, intermittenta 丙酮酸脱羧酶 低血糖和酸中毒Hypoglycemia and acidosis 果糖-1,6-二磷酸酶 吡哆醇依赖性婴儿惊厥Pyridoxine-dependent infantile convulsions 谷氨酸脱羧酶 吡哆醇反应性贫血Pyridoxine-responsive anemia  -氨基乙酰丙酸合成酶 酮酸中毒Ketoacidosis 琥珀酰COA,3-酮酸辅酶A转移酶 肺气肿Pulmonary emphysema -1-抗胰蛋白酶 男性假两性畸形Male pseudohermaphroditism 睾丸17,20-碳链裂解酶 维生素D依赖性佝偻病I型Vitamin D-dependent rickets I 25-羟维生素D3-1-羟化酶null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学*部分人类遗传性代谢病 (续二)名 称 缺 陷 能量代谢异常 糖尿病Diabetes Mellitus 单基因或多基因缺陷 坏死性脑脊髓病Leigh’s necrotizing encephalomelopathy 丙酮酸羧化酶 卡恩斯—塞尔综合征Kearns Sayre syndrome 线粒体DNA部分缺失 过氧化物酶异常 溶血性贫血Hemolytic anemia 谷胱甘肽过氧化物酶 甲状腺激素合成缺陷Thyroid hormone synthesis deficiency 脱碘酶 转运异常 肝豆状核变性hepatolenticular degeneration ATP7B蛋白 耳聋性肾小管酸中毒Kidney tubular acidosis with deafness 碳酸酐酶null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学*部分人类遗传性代谢病 (续三)名 称 缺 陷 嘌呤和嘧啶代谢缺陷 自毁容貌综合征Lesch-Nyhan syndrome 次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 痛风Gout, primary 次黄嘌呤磷酸核糖转移酶 乳清酸尿症Orotic aciduria 乳清苷酸脱羧酶 免疫缺乏症Immunodeficiency 腺苷脱氨酶 受体缺陷 家族性高胆固醇血症familial hypercholesterolemia LDL受体 维生素D依赖性佝偻病II型Vit D-dependent rickets II 维生素D受体null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学* 获得性代谢病（acquired metabolic disease）是由于后天因素的作用而引起的物质代谢混乱或障碍，可分为内分泌代谢病、营养性代谢病和其它获得性代谢病，其中以内分泌代谢病较为常见。 部分内分泌疾病和营养缺乏病具有遗传性，因而被归类于遗传性代谢病。 null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学*内分泌代谢病是由于与代谢调节密切相关 的内分泌腺的异常分泌作用所致。 营养性代谢病在发展中国家的发病率较高，是由于某种营养因子（如维生素等）的缺乏，导致相关的代谢通路障碍而致病。 其它获得性代谢病包括由于组织器官的病变直接造成代谢障碍，如慢性酒精中毒引起的脂肪肝，使肝脏的脂肪代谢发生紊乱。null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学*小分子代谢病是由于小分子物质的代谢障碍所致。例如氨基酸代谢病、有机酸代谢异常、糖类和脂类代谢病等，这类代谢病的特点是起病比较早。 大分子代谢病又称沉积症，由于分子量大或溶解度小，这些分子主要在某些组织器官中蓄积而影响器官的正常功能或导致病变。如糖原病、粘多糖病等，其特点是在较大婴儿或儿童期起病，病程多为慢性、进行性。 (二)小分子代谢病和大分子代谢病 null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学*第三节 遗传性代谢病的分子机制 根据缺陷基因产物在物质代谢通路中的不同作用部位，可将遗传性代谢病的分子机制归纳为三种类型：代谢物质转运缺陷、代谢物质反应通路缺陷和代谢调节缺陷。 null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学*（一） 代谢物质转运缺陷 代谢物质转运缺陷导致该物质的代谢障碍，甚至在细胞内大量贮积而引起贮积症。包括： 1.不能正常地转运进出细胞 2.不能正常地转运进出细胞器null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学* 家族性高胆固醇血症是由于细胞膜上的LDL受体缺乏所致。由于LDL受体基因缺陷，具有正常功能的LDL受体数量很低甚至缺乏，受体介导的LDL进入细胞的机制受损，LDL在血浆中堆积而导致血浆胆固醇代谢障碍。 家族性高胆固醇血症null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学*LDLR: LDL受体脂蛋白的代谢通路null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学* 糖原贮积症Ib亚型是由于6-磷酸葡萄糖转运蛋白（glucose 6-phosphate transporter，G6PT）缺乏所致。当6-磷酸葡萄糖转运蛋白缺乏时，糖原分解产生的6-磷酸葡萄糖不能进入内质网内分解成葡萄糖，糖原分解受抑制，大量糖原在细胞内贮积而造成糖原贮积症。糖原贮积症Ib亚型null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学*G6PT：6-磷酸葡萄糖转运蛋白 ； GLUT2：葡萄糖转运蛋白2 ； Pi/PPi-T：磷酸/焦磷酸转运蛋白null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学*（二）物质代谢中反应通路缺陷 由于代谢反应通路中的某种酶的缺陷造成，又称为遗传性酶病。 Garrod提出的假说认为，物质代谢中的一系列反应由不同的酶催化，若某种酶异常或缺乏，将造成正常的代谢产物减少及上游的中间产物堆积，或代谢途径转向，甚至生成有害的旁路代谢产物而损害细胞的功能。 null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学*物质代谢反应通路中的酶（E3）异常造成代谢产物（D）减少、上游的中间产物（C）堆积或生成有害的旁路代谢产物（F）。Garrod假说 null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学* 造成酶缺陷的直接原因是基因突变，可能结果包括： （1）结构基因突变，导致酶的活性改变或酶的稳定性改变； （2）调节基因突变，导致酶的合成速率加快或减慢。null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学* 基因突变造成酶的活性缺乏最为常见，其致病机理包括： 中间产物堆积 代谢底物堆积 代谢终产物缺乏 旁路代谢产物增多引起的代谢紊乱 分子机制null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学*中间产物堆积引起的代谢病 某种酶缺乏致使其催化反应的上游中间产物大量堆积，造成对机体的毒性作用。例如半乳糖血症I型是由于半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺，导致半乳糖-1-磷酸在组织器官中大量堆积而发生病理变化，常造成肝、脑等器官功能损害。其代谢旁路产生的半乳糖醇可导致白内障。null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学*半乳糖代谢及其产生半乳糖醇的代谢旁路null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学* 当某种酶缺乏时，其催化的底物因不能正常代谢而在体内堆积。 如糖原贮积症Ia亚型（Von Gierke病）是由于肝内葡萄糖6-磷酸酶缺乏引起。肝脏6-磷酸葡萄糖不能分解为葡萄糖，引起逆向合成大量糖原而贮积。该病主要受累器官包括肝、肾、肠、红细胞、白细胞等。代谢底物堆积引起的代谢病 null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学* 代谢通路中的某种酶缺乏导致代谢终产物的缺乏而引起病理变化。 如白化病(albinism)是一种常染色体隐性遗传病，分全身型及局部型，原因是酪氨酸酶缺乏，使黑色素细胞不能将酪氨酸转变成黑色素，病人因缺乏黑色素而白化。代谢终产物缺乏引起的代谢病 null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学* 当主要代谢途径由于酶的缺乏被阻断时，该酶的底物或其上游的中间产物发生堆积，可能通过另一旁路代谢而产生副产物。如果旁路产物或其分解产物具有毒性，即可能引起代谢病。 如苯丙酮尿症（phenylketouria, PKU）是由于体内缺乏苯丙氨酸羟化酶所致。旁路代谢产物增多引起的代谢病 null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学* 基因突变也可能造成酶的活性增高，致使其代谢产物增多而引起代谢病。如磷酸核糖焦磷酸合成酶是催化嘌呤从头合成的关键酶，如果该酶发生遗传变异而引起酶活性的显著升高，则体内的嘌呤合成加快，其代谢终产物尿酸生成过多，可导致痛风症的发生。 酶的活性增高引起的代谢病 null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学* 在少数情况下，可同时发生不止一种酶的缺陷而导致代谢病。如先天性蔗糖不耐受症（congenital sucrose intolerance），患者同时存在异麦芽糖酶和蔗糖酶缺乏，致使蔗糖不能正常消化吸收。多种酶缺陷引起的代谢病 null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学*（1）有缺陷的几种酶具有一条共用的多肽链，当该多肽链的结构基因突变时，含有该多肽链的几种酶蛋白因结构改变而失活； （2）由于某个酶的缺乏，致使由该酶催化生成的代谢物所诱导的其它酶也相应缺乏； （3）因一个调控基因突变而关闭了邻近几个结构基因，使这些结构基因编码的酶不能正常产生。造成多种酶同时缺陷的可能原因： null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学*（三）代谢调节缺陷 物质代谢调节包括神经、激素、代谢物以及代谢产物的调节。这些调节因素可以直接改变酶的活性，如代谢产物的反馈调节和酶的化学修饰等，也可以通过影响基因的表达水平而改变细胞内酶的含量，如一些激素的调节作用。 null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学*激素调节障碍 在激素的调节通路中，任何环节出现障碍都可能导致代谢异常，如胰岛素受体底物（insulin receptor substrate, IRS ）是细胞中的一种接头蛋白，包括IRS-1和IRS-2，在胰岛素信号通路中起关键作用。IRS-2基因敲除的纯合子动物出现2型糖尿病的全部特征，因此该基因被认为与2型糖尿病的胰岛素抵抗有关。 null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学*代谢产物的反馈调节障碍 如果酶的活性缺陷造成某种代谢产物减少，则其反馈调节功能减弱就可能致病。 如自毁容貌综合征（lesch-nyhan syndrome）是由于遗传性次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏所引起。 null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学*第四 节糖尿病 糖尿病是一种慢性代谢病，多数为遗传性，包括单基因和多基因遗传，部分为获得性，可由感染等因素造成。据世界卫生组织（WHO）统计资料，2000年全世界患糖尿病总人数约为1.75亿，中国糖尿病患病人数至少3000万。因此，糖尿病已成为继肿瘤和心脑血管疾病之后的第三位常见重大疾病。null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学*1型糖尿病：占糖尿病患者5-10%，为胰岛β细胞破坏导致胰岛素绝对缺乏。 2型糖尿病：占糖尿病患者90%以上，以胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足，或胰岛素分泌不足为主伴或不伴胰岛素抵抗。 特异性糖尿病：是一些病因比较明确或继发性糖尿病，如胰岛β细胞功能基因异常。 妊娠糖尿病：妊娠期间发生或首次发现的糖尿病。糖尿病分型null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学*（一）1型糖尿病的分子机制 1型糖尿病的发病机制迄今不完全清楚，但可确定的是该病具有明显的遗传倾向和受环境因素影响，其证据来自1型糖尿病患者单卵双胞胎的发病率（30-50%）比双卵双胞胎的发病率（3-6%）高得多。 患者的自身免疫作用是胰岛β细胞被破坏的主要原因，因为患者常常出现一些标志性的自身抗体，如抗胰岛细胞抗体等。null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学*1型糖尿病的易感基因 早期发现的1型糖尿病易感基因位于第6号染色体短臂上的主要组织相容性抗原区（major histocompatibility complex , MHC），即人白细胞抗原（Human Leukocyte Antigen, HLA）区。研究发现，白细胞带有DR3/DR4等位基因的个体的易感性最高，但DR2等位基因具有降低1型糖尿病易感性的保护作用。null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学*null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学* 1型糖尿病的易感基因不局限于MHC区，其它基因位点也与1型糖尿病的易感性有关。这些易感基因位点被命名为IDDM。 根据2005年糖尿病杂志报道，已经有17种IDDM位点被发现，其中IDDM14和IDDM16尚未在染色体上清楚定位 。null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学*基因位点 染色体定位 易感基因或微卫星 IDDM1 6p21 HLA-DQ\DR IDDM2 11p15 INS VNTR IDDM3 15q26 D15s107 IDDM4 *11q13 MDU1,ZFM1,RT6,FADD/MORT1,LRP5 IDDM5 6q24-27 ESR, MnSOD IDDM6 *18q12-q21 D18s487,D18s64,JK(Kidd locus) IDDM7 2q31 D2s152,IL-1,NEUROD,GALNT3 IDDM8 6q25-27 D6s264,D6s446,D6s281 IDDM9 *3q21-25 D3s1303 IDDM10 10p11-q11 D10s193,D10s208,D10s588 IDDM11 *14q24.3-q31 D14s67 IDDM12 2q33 CTLA-4, CD28 IDDM13 2q34 D2s137,D2s164,IGFBP2,IGFBP5 IDDM14 ? NCBI # 3413 IDDM15 6q21 D6s283, D6s434, D6s1580 IDDM16 *? NCBI # 3415 IDDM17 *10q25 D10s1750-D10s1773 * “little support” linkage，Concannon et al Diabetes 54:2995, 2005 已报道的1型糖尿病易感基因位点null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学*有关1型糖尿病发病机制的学说 比较重要的学说是Bergholdt等人最近提出的炎症模型（inflammatory model），认为新生胰岛-细胞在进行凋亡重建中释放出-细胞自身抗原，或环境因子（如病毒）诱导-细胞HLA-I型基因产物表达并暴露-细胞自身抗原，从而导致-细胞凋亡。null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学*Bergholdt等提出的炎症模型示意图null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学*（二）2型糖尿病的分子机制 2型糖尿病比1型糖尿病的发病机制复杂，同样由基因和环境两种因素造成。已发现的2型糖尿病敏感基因有数十种，而且还不断有新的出现。null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学*酶类：AKT2（即PKB）,甘油3-磷酸脱氢酶2, 糖原合成酶,脂蛋白脂酶, 磷酸肌酸3-激酶,前激素转化酶2，钙激活中性蛋白酶-10。 受体类：肾上腺素能受体-b3，胰高血糖素受体,胰岛素受体, 磺脲受体-1，过氧化物体增殖激活受体-g。 转运蛋白类：葡萄糖转运蛋白1/2/4，载脂蛋白A1/A4/B/C3/E，脂肪酸结合蛋白2，胰b细胞ATP敏感钾通道。部分已报道的2型糖尿病侯选基因 null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学*信号分子类：胰岛素，MAPK8IP1，胰岛素受体底物-1（IRS-1），脂联素（Adiponectin）， 转录因子TCF7L2 （Transcription factor 7-like 2)。 其它：胰岛素抗性蛋白（Resistin），人白细胞抗原区（HLA region）。部分已报道的2型糖尿病侯选基因 （续）null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学* 关于胰岛素分泌相对不足和胰岛素抵抗的分子机制有多种假说，包括节俭基因型假说、胰岛素受体学说、葡萄糖受体学说、加速器假说等。 有关2型糖尿病发病机制的学说 null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学* 胰岛素受体学说认为在胰岛素信号调节过程中出现缺陷，导致胰岛素不能有效调节血糖而致病。胰岛素调节的环节包括胰岛素的产生、激素-受体结合、细胞内信号转导通路、基因表达及葡萄糖转运等。 胰岛素受体学说null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学*胰岛素受体信号通路及葡萄糖转运蛋白示意图 null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学*（1）胰岛素受体的生物合成下降，导致受体数量减少； （2）受体与胰岛素的亲和力下降，导致受体与胰岛素结合数目减少； （3）受体的胞内部分酪氨酸激酶活性降低，导致下游信号传递减弱； （4）受体降解加速； （5）受体的再利用障碍。 胰岛素受体基因突变可造成以下变化： null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学*加速器假说（accelerator hypothesis） 加速器假说以体重增加为关键诱因，并提出加速器的三个基本元素： 细胞组成性分泌、胰岛素抵抗、自身免疫反应。这些因素通过直接或间接作用引起细胞凋亡。 null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学*加速器假说示意图null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学*（三）年轻起病成人型糖尿病的分子机制 年轻起病成人型糖尿病(MODY)是一种常染色体显性遗传的单基因遗传病，主要是由于胰岛β细胞功能障碍所致，约占全部糖尿病患者的2-5%。 MODY的特征：具有常染色体显性遗传的特点和2型糖尿病的临床表现，发病年龄较早，一般在25岁以前，症状出现缓慢，不肥胖，无酮症，亦无细胞的自身免疫反应，患者通常不需注射胰岛素。null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学*MODY 染色体基因定位 基因突变及效应 MODY1 20q12-13.1 肝细胞核因子HNF-4a基因突变， b细胞对糖刺激反应减弱。 MODY2 7p13-15 葡萄糖激酶基因突变，胰岛素分 泌减少。 MODY3 12q24.2 肝细胞核因子HNF-1a基因突变， b细胞发育障碍，肾糖阈降低。 MODY4 13q12.1 胰岛素启动子-1基因突变，胰岛 素基因表达障碍。 MODY5 17cen-q21.3 肝细胞核因子HNF-1b基因突变， 伴多囊肾和肾功能障碍。 MODY6 2q32 神经源性分化因子NeuroD1基因 突变，b细胞胰岛素分泌减少。 MODY的突变基因定位及其效应 null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学*与MODY有关的代谢通路及调节因子null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学*第五节 溶酶体贮积症 溶酶体贮积症(1ysosomal storage disorders, LSDs) 是由于溶酶体内的酶(主要是酸性水解酶)、激活蛋白、转运蛋白及溶酶体蛋白加工校正酶的缺乏，引起溶酶体功能缺陷，代谢物不能被有效地消化，因而在组织中贮积所导致的代谢病。 null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学*(一) 溶酶体贮积症分类 根据缺陷的水解酶或贮积的底物的不同，溶酶体贮积症可分为7类： 糖胺聚糖（glycosaminoglycans）代谢缺陷：又称为粘多糖贮积症（MPS)，由于溶酶体内参与糖胺聚糖分解代谢的酶类缺陷; 糖蛋白中多糖部分的分解代谢缺陷：由于溶酶体内相关的多糖水解酶缺陷所致;null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学* 糖原分解缺陷：由于溶酶体内糖原分解的酶缺陷所致； 神经鞘脂分解代谢缺陷：因溶酶体内神经鞘脂分解代谢相关酶的缺乏所致； 胆固醇和胆固醇酯分解或转运代谢缺陷：由于胆固醇酯水解酶或胆固醇结合蛋白缺陷所致；null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学*多种溶酶体酶缺陷：同时存在多种酶的缺陷； 转运和运输缺陷：由于代谢物在细胞内转运障碍所致。null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学*部分溶酶体贮积症及其基因定位 命名 缺陷酶或蛋白 染色体定位 天冬氨酰糖胺尿症 天冬氨酰氨基糖苷酶 4q32-33 胆固醇酯累积病 酸性脂酶 10q24-q25 胱氨酸病 胱氨酸转运蛋白 17 p13 Fabry病 -半乳糖苷酶A Xq22 Farber脂性肉芽肿 酸性神经酰氨酶 8p21.3-p22 岩藻糖贮积症 A-岩藻糖苷酶 1p34 半乳糖唾液酸贮积症I,II型 组织蛋白酶A 20q13.1 Gaucher病I,II,III型 葡萄糖神经酰胺酶 1q21 Krabbe病 半乳糖神经酰氨酶 14q24-32 糖原贮积病II型 -葡萄糖苷酶 17q25.2-25.3 GM1神经节苷脂累积病I,II,III型 -半乳糖苷酶 3p21-3pter GM2神经节苷脂累积病I型 -氨基已糖苷酶A 15q23-24 GM2神经节苷脂累积病II型 -氨基已糖苷酶A,B 5q13null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学*部分溶酶体贮积症及其基因定位（续一）命名 缺陷酶或蛋白 染色体定位 GM2神经节苷脂累积病 GM2-激活蛋白 5q32-33 -甘露糖贮积症I,II型 -D-甘露糖苷酶 19p13.2-q12 -甘露糖贮积症 -D-甘露糖苷酶 4q22-q25 异染性脑白质营养不良 芳香硫酯酶A 22q13.3-qter 粘脂贮积症I（唾液酸贮积症II型）-神经氨酸酶 6p21.3 粘脂贮积症II,III型 磷酸转移酶 4q21-q23 粘脂贮积症III C型 磷酸转移酶--亚基 16p 粘脂贮积症V型 不明 19p13.2-p12.3 粘多糖病I 型 -L-艾杜糖苷酶 4p16.3 粘多糖病II 型 艾杜糖酫酸硫酸酯酶 Xq27-28 粘多糖病IIIA型 乙酰肝素-N-硫酸酯酶 17q25.3 粘多糖病III B型 -N-乙酰氨基葡萄糖苷酶 17q21 粘多糖病III C型 乙酰CoA：N-乙酰转移酶 不明null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学*部分溶酶体贮积症及其基因定位（续二）命名 缺陷酶或蛋白 染色体定位 粘多糖病III D型 N-乙酰氨基葡萄糖苷-6-硫酸酯酶 12q14 粘多糖病IV A型 半乳糖6-硫酸酯酶 16q24.3 粘多糖病IVB型 -半乳糖苷酶 3p21-3pter 粘多糖病VI型 N-乙酰氨基半乳糖苷-4-硫酸酯酶 5q11-13 粘多糖病VII型 -葡萄糖苷酸酶 7q11.21-11.22 神经胶质样脂褐素沉着症I型 软脂酰蛋白硫酯酶 1p34 神经胶质样脂褐素沉着症II型 三肽基肽酶 I 11p15.5 Niemann-Pick病A, B型 酸性鞘磷脂酶 11p15.1-p15.4 Niemann-Pick病C1型 溶酶体膜蛋白 18q11-12 Niemann-Pick C2 型 胆固醇结合蛋白 14q24.3 致密性成骨不全症 组织蛋白酶 K 1q21 Schindler病 I, II型 -半乳糖苷酶B 22q13.1-13.2 Salla病 唾液酸转运蛋白 6q14-15null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学*（二）糖原贮积病II型的分子机制 溶酶体是糖原降解的场所，在细胞质中合成的糖原进入溶酶体后，由1,4-葡萄糖苷酶（1,4-glucosidase）水解生成单糖。后者通过溶酶体膜进入细胞质被利用。糖原贮积病II型由于溶酶体中1,4-葡萄糖苷酶缺乏，导致溶酶体内糖原不能转化为葡萄糖，大量糖原在溶酶体堆积并引起溶酶体膨胀甚至内容物漏出而损害细胞功能，尤其是影响细胞的能量供应。null 糖原贮积病II型可分为婴儿型、青少年型与成年型。后两种统称为迟发型。 婴儿型多在出生3-6个月内出现症状，如骨骼肌张力降低，心脏明显肥大等。迟发型的特点是进行性肌肉营养不良，但临床症状和发病年龄的变化较大，没有明显的心脏病变表现。第十五章 遗传性代谢病的分子生物学*null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学* 糖原贮积病II型属于常染色体隐性遗传病。1,4-葡萄糖苷酶的基因定位于染色体17q25.2-25.3，目前发现的突变体约有150多种，其中一些突变体比较常见，与人种有关。null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学*null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学*（三）唾液酸贮积症的分子机制 唾液酸贮积症可由三种不同的遗传因素引起： -神经氨酸酶基因突变，酶的结构改变而丧失 活性，称为唾液酸贮积症I型和II型; 2. 组织蛋白酶A基因突变，导致-神经氨酸酶与-D-半乳糖苷酶不能激活，称为半乳糖唾液酸贮积症; 3. 唾液酸转运蛋白Sialin基因突变，溶酶体膜不能转运唾液酸而在溶酶体内大量贮积，造成婴儿型唾液酸贮积症或Salla病。null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学* Sialin是一种位于溶酶体膜上的负离子转运蛋白，能将唾液酸转运到溶酶体外。Sialin基因的不同突变可导致其转运活性不同程度降低或缺失，以致临床表现的严重程度不同，这可以解释为什么婴儿型唾液酸贮积症和Salla病的临床表现不同的原因：前者的Sialin活性缺失，后者仍能产生Sialin，但活性降低。null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学*null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学*（四）粘多糖病的分子机制 导致粘多糖病的遗产因素是一系列与粘多糖降解有关的溶酶体水解酶缺陷，目前已发现的至少有7个亚型。 不同亚型的粘多糖病其贮积物不相同，这些贮积物可分别在各亚型的尿液中检出，其尿中水平因病情而异。null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学*几种粘多糖病的贮积物和临床特征亚型 曾用名 贮积物 临床特征 I H Hurler综合症 硫酸皮肤素 粗陋面容、角膜白翳、智力障碍、肝 硫酸类肝素 脾肿大、疝气、心肌病变、身体生长 缓慢。 I S Schele综合症 硫酸皮肤素 关节僵直，角膜白翳、主动脉关闭不 硫酸类肝素 全、塌鼻、轻度骨发育不全、可出现 爪形手、无粗陋面容、智力正常。 II Hunter综合症 硫酸皮肤素 骨发育不全合并侏儒症、肝脾肿大、 硫酸类肝素 心血管病变、耳聋。 III A Sanfilippo A综合症 硫酸类肝素 严重智力障碍、身体发育轻度异常（ 如轻度爪形手和内脏肿大）、过度好 动并具有破坏倾向。 III B Sanfilippo B综合症 硫酸类肝素 身体发育迟缓、痴呆症状、行为异常 并具有攻击性、肝肿大、无粗陋面容null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学*几种粘多糖病的贮积物和临床特征（续二）亚型 曾用名 贮积物 临床特征 III C Sanfilippo C综合症 硫酸类肝素 身体异常发育、粗陋面容、低耳、塌 鼻、磨牙、发育延迟、轻度肝肿 大、腰椎畸形、恐怖性行为。 III D Sanfilippo D综合症 硫酸角质素 智力障碍、行为异常、粗陋面容、具 硫酸软骨素 有攻击性行为。 IV A Morquio A综合症 硫酸角质素 角膜白翳、主动脉病变、牙齿发育不 良、上颚扁平。 IV B Morquio B综合症 硫酸皮肤素 轻度骨发育不全、齿突萎缩、身体发 育迟缓、角膜白翳。 VI Maroteaux-Lamy综合症 硫酸皮肤素 骨发育异常、角膜病变、主动脉狭窄 硫酸类肝素 后期出现智力障碍、白细胞出现包 涵体、脑积水、身体发育迟缓 VII Sly综合症 硫酸类肝素 智力障碍、粗陋面容、身体发育迟缓 硫酸软骨素 轻度骨发育异常、反复下呼吸道感 染无症状性轻度脊柱弯曲。null第十五章 遗传性代谢病的分子生物学*一、名词解释：遗传性代谢病、获得性代谢病、Garrod假说、家族性高胆固醇血症、易感基因、自毁容貌综合征、节俭基因型假说、加速器假说、溶酶体贮积症 二、思考题： 1、为什么同一种代谢病可有多种不同的表现特征？这些差异主要受 那些因素影响？ 2、为什么说多基因遗传性代谢病不具孟德尔遗传特点？如何理解多基因遗传性代谢病的家族聚集性？ 3、遗传性代谢病的分子机制有几种类型？各有何特点？ 4、糖尿病分几型？请写出各型的定义。 5、胰岛素受体基因突变可造成那些后果？ 6、年轻起病成人型糖尿病（MODY）有何特征？复习题