精神分裂症药物治疗

null精神分裂症的 药物治疗精神分裂症的 药物治疗沈阳市精神卫生中心 胡君 概 述概 述精神分裂症是一种病因复杂的常见精神病 抗精神病药物治疗是主要手段 药物治疗水平目前仍然处于 对症性/治标 经验性null精神分裂症的 5轴症状精神分裂症的症状变迁 （引自Csernansky, 2002）精神分裂症的症状变迁 （引自Csernansky, 2002） -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10诊断时间 (年)症状严重程度精神病性症状阴性症状认知缺陷精神分裂症的自然发展过程精神分裂症的自然发展过程102030405060好功能精神病理学差年龄 (年)病前期前驱期进展期稳定期 复发神经发育障碍假说神经发育障碍假说遗传易患因素和母孕期或围产期损伤 胚胎的新皮质形成期，神经细胞从大脑深部向皮层迁移中出现紊乱，导致心理整合功能异常 随着进入青春期或成年早期，在外界不良刺激下，出现精神分裂症的症状 Weinberger DR. Lancet, 1995, 346(8974):552-7 精神分裂症灰质减少率精神分裂症灰质减少率Thompson PM, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98(20):11650-11655. 男孩女孩年平均 减少0%-1%-2%-3%-4%-5%对照精神分裂症患者null精神分裂症的转归 — 4个1/4之说精神分裂症的转归 — 4个1/4之说M. Bleuler (1941)对500例15年随访的结局 1/4病人痊愈，社会功能良好 1/4病人少数症状残留，社会功能较好 1/4病人多数症状残留，社会功能损害 1/4病人恶化、衰退精神分裂症的转归精神分裂症的转归Hegarty等（1994）对1895～1992年的320篇有关精神分裂症结局文献的荟萃分析显示，在5.18 万例患者中，只有40.2%结局较好。 结局较好者的年代分布 1895~1925：27.6% 1926~1958：34.9% 1958~1985：48.5%Hegarty et al (1994): Am J Psychiatry 151:1409精神分裂症的缓解和康复精神分裂症的缓解和康复缓解(remission) 精神症状的急性改善, 又称临床痊愈 核心症状评分轻度或更低, 并且持续至少6个月 康复(recovery) 多方面结局（如职业/受教育功能、人际关系、独立生活能力）的持续性改善 Andreasen NC, et al. Am J Psychiatry. 2005;162(3):441-9 Kane JM, et al. J Clin Psychiatry 2003; 64(suppl 12):1-100null…对于 全部8个症状项目 P1 妄想 P2 概念紊乱 P3 幻觉行为 G9 不寻常思维内容 G5 装相和作态 N1 情感迟钝 N4 社交退缩 N6 交谈缺乏自发性和流畅性 精神分裂症的缓解 患者达到严重程度标准…无很轻轻度中度偏重重度 极重度1234567…PANSS 评分标准 中的 轻度或更轻 时间标准： 至少6个月抗精神病药的 分类和机制抗精神病药的 分类和机制null30s 40s 50s 60s 70s 80s 90s 00s ECT抗精神病药的开发抗精神病药：化学结构分类抗精神病药：化学结构分类吩噻嗪类 氯丙嗪、硫利达嗪、奋乃静等 硫杂蒽类 氯丙噻吨(泰尔登)等 丁酰苯类 氟哌啶醇、五氟利多等 苯甲酰胺类 舒必利等 二苯二氮卓类 氯氮平等 其他　　　　 利培酮等抗精神病药：按效价的分类抗精神病药：按效价的分类低效价类：临床应用的剂量高，镇静作用强(舒必利例外), 对心血管和肝脏的毒性较强，而锥体外系反应较弱。如氯丙嗪、硫利达嗪、氯丙噻吨、氯氮平和舒必利等 高效价类：临床应用的剂量低，镇静作用弱，对心血管和肝脏的毒性较小，而锥体外系反应较强。如氟哌啶醇、奋乃静、三氟拉嗪、氟奋乃静等精神分裂症的多巴胺功能亢进假说精神分裂症的多巴胺功能亢进假说依据： 促进多巴胺释放的苯丙胺等的致精神病作用 阻断多巴胺的药物对精神分裂症有治疗作用 典型药的临床疗效与阻断D2受体的效价成正比 反证： 典型药对精神分裂症的阴性症状不如阳性症状有效 氯氮平疗效好，但对D2受体阻断作用小多巴胺假说的修正多巴胺假说的修正原发性前额叶DA功能降低——引起阴性症状 继发性皮质下DA系统脱抑制、DA功能亢进 ——引起阳性症状典型抗精神病药——D2受体阻断作用典型抗精神病药——D2受体阻断作用典型抗精神病药又称多巴胺受体阻滞剂 主要阻滞 D2、M1、 H1 和 1 受体 多巴胺通路多巴胺通路多巴胺通路与典型抗精神病药多巴胺通路与典型抗精神病药黑质纹状体通路——EPS 中脑边缘通路——抗精神病作用 中脑皮质通路——复杂的作用(阴性症状) 结节漏斗通路——催乳素分泌多巴胺通路与典型抗精神病药多巴胺通路与典型抗精神病药典型抗精神病药的药理作用典型抗精神病药的药理作用典型抗精神病药与TCA典型抗精神病药与TCA均具有H1、 M1和 1 受体阻断作用。如果合用可以加重口干、便秘、视物模糊、头晕、思睡、低血压、体重增加等精神分裂症的5-HT假说精神分裂症的5-HT假说1954年提出：致幻剂LSD等是5-HT2受体激动剂，导致幻觉 1988年修正为：5-HT功能亢进与精神分裂症的阴性及缺损症状有关5-HT2A受体5-HT2A受体5-HT2A是非典型抗精神病药和抗抑郁药的作用位点 阴性症状与5-HT2A功能亢进可能有关 阻滞5-HT2A可以减少EPS 致幻剂LSD与5-HT2A有高度选择性结合 阻滞5-HT2A可以增高5-HT1A兴奋性，改善抑郁及焦虑5-HT与DA的相互作用 5-HT抑制DA释放5-HT与DA的相互作用 5-HT抑制DA释放利培酮——5-HT2A-D2受体阻断作用(SDA)利培酮——5-HT2A-D2受体阻断作用(SDA)阻滞前额叶皮质5-HT2A可以增加DA释放，改善阴性症状 阻滞基底节5-HT2A可以增加DA释放，减少EPS 中脑边缘DA通路缺乏5-HT投射，SDA不抵消该部位的DA受体阻滞抗精神病药的神经解剖基础抗精神病药的神经解剖基础氯氮平——多受体阻断作用氯氮平——多受体阻断作用抗精神病药受体结合抑制常数 Ki (nmol)抗精神病药受体结合抑制常数 Ki (nmol)药品 D1 D2 5HT2A M1 1 H1 日量mg/d 氟哌啶醇 25 1 78 1475 46 3630 6-20 利培酮 75 3 0.6 >10000 2 155 2-6 奥氮平 31 11 4 1.9 19 7 5-20 氯氮平 85 125 12 1.9 7 6 200-600 奎硫平 455 160 220 120 7 11 50-750 齐哌西酮 330 9.7 0.31 >5000 12 5.3 >60PET研究——受体占有率PET研究——受体占有率 典型药 氯氮平 利培酮D25HT270-90%0-%30-60%85-90%50%60%nullKasper et al 200026266473737588020406080100D2 受体占有率 (%)n=4n=3n=5n=12n=6n=6n=6氯氮平 475 mg思瑞康 600 mg利培酮 3 mg佐替平 225 mg奥氮平 18 mg利培酮 8 mg氟哌啶醇 13 mgEPS抗精神病药纹状体 D2 受体的占有率抗精神病药剂量与受体结合率的关系抗精神病药剂量与受体结合率的关系D2受体的阻滞 达到70%起治疗作用 达到80-90%则出现EPS 氟哌啶醇单次剂量 5 mg时， D2受体的阻滞可达到70%，故目前推荐的氟哌啶醇治疗剂量为 6-10 mg/dnull抗精神病药的受体阻断作用抗精神病药的药理作用分类抗精神病药的药理作用分类典型抗精神病药物 又称传统抗精神病药物，或称多巴胺受体阻滞剂 其主要药理作用为阻断中枢多巴胺D2受体 治疗中可产生锥体外系副反应和催乳素水平升高 代药为吩噻嗪类和丁酰苯类药物等抗精神病药的药理作用分类抗精神病药的药理作用分类非典型抗精神病药物 又称非传统抗精神病药物，或称SDAs 其主要药理作用 多受体阻断作用(SDA+NLP)，代表药氯氮平 5-HT2A-D2受体阻断作用(SDA)，代表药利培酮 治疗剂量不产生或很少产生锥体外系症状和催乳素水平升高多巴胺受体部分激动的原理多巴胺受体部分激动的原理完全激动剂 (多巴胺)拮抗剂 (氟哌啶醇)部分激动剂 (阿立哌唑)受体完全激活无受体活性部分受体活性多巴胺受体部分激动剂 阳性症状、EPS和催乳素多巴胺受体部分激动剂 阳性症状、EPS和催乳素EPS↓高催乳素血症↓ 改善阳性症状多巴胺信号稳定多巴胺受体部分激动剂 阴性症状多巴胺受体部分激动剂 阴性症状改善阴性症状多巴胺信号稳定null第一代 (传统)抗精神病药，或多巴胺受体阻断剂 低效价/氯丙嗪，中效价/奋乃静，高效价/氟哌啶醇 第二代 (非传统)抗精神病药（或SDAs） 5-羟色胺-多巴胺拮抗药 (SDAs): 利培酮, 齐哌西酮 多受体作用药（MARTAs): 氯氮平, 奥氮平, 奎硫平, 佐替平 选择性 D2/D3 受体拮抗药: 氨磺必利 (amisulpiride) 多巴胺受体部分激动剂: 阿立哌唑 (aripiprazole) 抗精神病药分类的新概念分类和机制小结分类和机制小结抗精神病药的分类 传统的化学结构和效价分类 典型/非典型和第一代/第二代分类 抗精神病药的机制 多巴胺D2受体阻断作用 5-HT2A-D2受体阻断作用 多受体阻断作用 多巴胺受体部分激动作用 未来药物的开发立足于改善阴性症状和认知功能精神分裂症的 抗精神病药治疗精神分裂症的 抗精神病药治疗沈阳市精神卫生中心 胡君 精神分裂症药物治疗原则精神分裂症药物治疗原则早发现、早诊断、早治疗，降低未治率 足量足程，提高治疗依从性 尽量单一用药，提高用药安全性 以促进患者回归社会为治疗最终目标既往病期与缓解时间既往病期与缓解时间治疗时间（周）累积治疗 有效率（%）症状的病期10 周24 周 1 年 2 年J. A. Lieberman.患者的治疗依从性患者的治疗依从性口服维持治疗患者高达70%依从性差 长效注射治疗患者仍有10-15%依从性差 不遵医嘱的有关因素 生活境况和社会支持 症状及药物副反应 治疗方法及医患关系医生在治疗中存在的问题医生在治疗中存在的问题追求疗效、忽视不良反应 追求疗效、忽视耐受性 频繁换药或重叠给药治疗的失败治疗的失败诊断是否正确 症状是否是药物的不良反应 治疗剂量和时间是否充分 合用药物的药代和药效相互作用 是否遵从医嘱治疗失败的对策治疗失败的对策对不遵医嘱的病人 使用液体制剂或长效制剂、隐藏方式或强制方式给药 药物浓度监测（有条件的地方） 了解依从性、浓度个体差异及药物相互作用 神经系统副作用是不依从和复发的主要原因 提高用药水平或使用非经典药物 排除治疗失败的上述因素后 换不同类药物或加用辅助药物，超大剂量无资料支持null药物选择取决于既往是否有效或副作用差别 既往患者及家族成员用药史(依从性、疗效、不良反应) 患者本人对某个药物的偏爱 患者和医生最渴望避免的副作用 国外推荐选用新一代药物，尤其是首发患者 没有证据表明某个新药比另一个新药更有效 新一代药物无效可试用氯氮平抗精神病药的选择影响抗精神病药选择的因素影响抗精神病药选择的因素阴性和认知症状可选SDA，难治患者可选氯氮平 依从差或复发风险高可选长效制剂 因服药所致心境不良或缺乏快感而对该药不依从 EPS或TD可选氯氮平、奎硫平和其他SDAs 催乳素升高可选除利培酮外的SDA 体重增加、糖尿病、镇静副作用可选齐拉西酮或阿立哌唑 孕期可选氟哌啶醇，支持其安全的资料最多Kane JM & Marder SR. Comprehensive textbook of psychiatry, 8th. 2005:1469氯氮平的应用氯氮平的应用氯氮平比其他抗精神病药更有效，国内使用频度占第一(39.2%)，但安全性问题突出 至少2种非典型药物无效时换用氯氮平 氯氮平也适用于伴有自杀行为的患者 司天梅等. 中华精神科杂志. 2004, 37(3):152-155 Kane JM, et al. J Clin Psychiatry 2003; 64(suppl 12):1-100氯氮平与分裂症自杀氯氮平与分裂症自杀分裂症患者约50%企图自杀 分裂症患者约10%自杀身亡 氯氮平可以减少分裂症患者的自杀行为 氯氮平治疗0.5-7年，无自杀率从53%增至88% 氯氮平与奥氮平相比显著减少自杀行为 (风险比0.76，95%CI: 0.58-0.97，P=0.03)Meltzer HY, et al. Arch Gen Psychiatry 2003;60:82–91十种第二代抗精神病药物的疗效十种第二代抗精神病药物的疗效-0.30-0.20-0.100.000.100.200.300.400.500.600.70氯氮平氨磺必利利培酮奥氮平左替平舍吲哚阿立哌唑喹硫平齐拉西酮瑞莫必利疗效 (d)传统药物Davis JM, et al. Arch Gen Psychiatry. 2003;60:553-564效应值大于0.2的第二代药物效应值大于0.2的第二代药物Davis JM, Chen N, Glick ID. Arch Gen Psychiatry. 2003;60(6):553-564 效应值不到0.2的的第二代药物效应值不到0.2的的第二代药物Davis JM, Chen N, Glick ID. Arch Gen Psychiatry. 2003;60(6):553-564 三组第二代抗精神病药氟哌啶醇分类剂量的效应值 （左: 12 mg; 右: > 12 mg）*三组第二代抗精神病药氟哌啶醇分类剂量的效应值 （左: 12 mg; 右: > 12 mg）** 效应大小正值提示第二代药物疗效更好Davis JM, Chen N, Glick ID. Arch Gen Psychiatry. 2003;60(6):553-564 慢性精神分裂症患者抗精神病药的效果 (CATIE)慢性精神分裂症患者抗精神病药的效果 (CATIE)NIMH资助的大型研究，没有药厂资助的偏倚 多中心、随机、双盲、对照研究 奋乃静、奥氮平、奎硫平、利培酮、齐拉西酮 6 组 美国57个中心，1493名患者 随访至少18个月，历时4年 主要比较指标 因缺乏疗效、无法耐受或其他原因所致治疗中止率和中止时间Lieberman JA, et al. N Engl J Med 2005;353:1209-23CATIE的治疗剂量CATIE的治疗剂量Lieberman JA, et al. N Engl J Med 2005;353:1209-23CATIE的治疗中止率CATIE的治疗中止率完成18月随访前，总共74% (1061/1432)患者中止治疗Lieberman JA, et al. N Engl J Med 2005;353:1209-23所有原因的治疗中止时间比较 COX回归分析：风险比所有原因的治疗中止时间比较 COX回归分析：风险比Lieberman JA, et al. N Engl J Med 2005;353:1209-23组间两两比较的显著性标准α=0.013(df=4)或0.017(df=3)因副作用中止治疗率比较因副作用中止治疗率比较Lieberman JA, et al. N Engl J Med 2005;353:1209-23无法耐受副作用合计, P=0.04; 体重增加或糖脂代谢异常, P<0.001; EPS, P=0.002CATIE的结论CATIE的结论多数患者（74%）因缺乏疗效、无法耐受副作用或其他原因中止治疗 奋乃静的治疗效果与奥氮平、喹硫平、利培酮和齐拉西酮没有差异，但EPS较多 奥氮平因缺乏疗效的中止率低，但体重增加和糖脂代谢异常较多Lieberman JA, et al. N Engl J Med 2005;353:1209-23抗精神病药的疗程抗精神病药的疗程急性期：急性治疗，2周内达有效剂量, 直到症状 控制, 一般至少 4-8周 恢复期：巩固治疗，继续应用有效剂量至少6月 稳定期：维持治疗，维持剂量通常比有效剂量低 停 药：少数患者，缓慢逐渐减量，直至停用抗精神病药：急性治疗抗精神病药：急性治疗控制症状一般至少需要 4-8周 急性期最大剂量不一定是最佳有效剂量 在足量情况下，最短的治疗观察需4-6周 如果疗效不佳，换用不同化学结构的药物 初次使用出现的不良反应与将来疗效差及依从性差有关 不良体验包括：快感缺失、过度镇静、急性肌张力障碍 早期出现严重不良反应时，不足4周可换药抗精神病药：巩固治疗抗精神病药：巩固治疗巩固治疗(继续治疗)用于急性症状控制后恢复期 采用原有效剂量继续治疗 复发多在急性期治疗后的6个月左右, 巩固治疗时间应尽量跨过这一阶段 以往资料多提出6-8周或1-2月 APA (1997, 2004) 治疗指南至少6个月 国内治疗指南建议至少3-6个月复发高峰复发高峰有关6个月随访的荟萃分析表明 药物维持治疗者20%复发 安慰剂维持治疗者50% 4-6月内复发 药物维持6个月可以减少复发2.5-5倍Davis JM. J Clin Psychiatry 1985; 11:18氯氮平维持治疗的1年复发情况氯氮平维持治疗的1年复发情况王传跃等, 中华精神科杂志, 2001, 34:1381年的复发率32.4%(33/102)利培酮不同巩固时间对复发的影响利培酮不同巩固时间对复发的影响全国19个中心的随机、对照、前瞻性研究 生存分析设计，随访时间至少1年 终期分析，共443例 A组：巩固治疗 1 月，151例，脱落24例，复发35例 B组：巩固治疗 6 月，143例，脱落29例，复发24例 C组：持续足量治疗，149例，脱落37例，复发10例王传跃等，待发表终点复发率的卡方检验 （Kaplan-Meier复发风险估计值）终点复发率的卡方检验 （Kaplan-Meier复发风险估计值）三组比较： 组间比较： 2 =15.42, P<0.0001 A-B, 2 =1.87, P=0.1711 A-C, 2 =15.95, P<0.0001 B-C, 2 =7.19, P=0.0073王传跃等，待发表null Kaplan-Meier生存分析 Log-Rank检验三组比较： 2=15.97，P=0.0003 组间比较： A-B, 2 =1.61, P=0.2047 A-C, 2 =16.20, P<0.0001 B-C, 2 =8.04, P=0.0046 复发风险Cox回归分析： A-C风险比3.85倍 2 =16.20, P=0.0002 B-C风险比2.76倍 2 =8.04, P=0.0071王传跃等，待发表抗精神病药：维持治疗抗精神病药：维持治疗维持治疗用于疾病稳定期，也可包括恢复期 维持剂量通常比有效剂量低 精神分裂症的5年内复发率在75%以上 维持治疗时间尚无公认标准 John Kane主张：(2001)首发病人5年，复发病人终身 (2005)分裂症患者应无限期治疗 Csernansky介绍，(2002)分裂症患者应终身治疗null首发精神分裂症的复发风险Robinson D, et al. Arch Gen Psychiatry 1999; 56 : 241-247 104例首发患者5年的1次累积复发率为81.9%，2次为78.0% 中断抗精神病药物治疗使复发风险增加近5倍(风险比为4.89)累积复发率( % )16.253.763.174.781.90204060801001年2年3年4年5年 治疗的选择 给患者中断 病情缓解后停药的随访病情缓解后停药的随访Kinon BJ. J Clin Psychiatry 1998; 59(suppl 19):18药物维持治疗的剂量药物维持治疗的剂量维持剂量通常比有效剂量低 传统药物的维持剂量可逐渐减至有效剂量的1/2及以上 （最低有效剂量） 新一代药物（除氯氮平外）通常采用有效剂量或略低剂量维持（最高耐受剂量） 美国分裂症结局研究组(PORT)建议 维持剂量一般不低于300mg氯丙嗪及其等效剂量维持剂量与复发维持剂量与复发Kane J, et al. Schiz Res 1993; 9:239共识调查推荐的剂量（mg/d）共识调查推荐的剂量（mg/d）Kane JM, et al. J Clin Psychiatry 2003; 64(suppl 12):1-100新一代药物与复发新一代药物与复发比传统药物及其长效制剂有更好的预防复发作用 副作用少、服药方便、依从性好 氯氮平、奥氮平有过度镇静、体重增加、诱发糖尿病 利培酮有EPS和催乳素升高 新一代药物目前无长效制剂 利培酮长效制剂即将上市稳定期患者的利培酮预防复发稳定期患者的利培酮预防复发 复发时间的中位数 复发率 利培酮 364 天 25.4% 氟哌啶醇 238 天 39.9% P = .00210090807060504030201000100200300400500600700800未复发概率 研究时间利培酮(n = 177)氟哌啶醇(n = 188)Cscernansky J et al. New Eng J Med, 2002; 346(1)巩固和维持治疗观念的发展巩固和维持治疗观念的发展急性期后更长时间的巩固治疗对多数患者是必要的，有可能大大降低复发率 采用急性期最佳有效剂量 1-2月 至少6个月 至少1年？ 稳定期患者的维持治疗有可能提高缓解率，促进功能康复 维持剂量通常比有效剂量低，应剂量充分 多数患者需要无限期或终身治疗难治性精神分裂症的药物治疗难治性精神分裂症的药物治疗原有抗精神病药、原有剂量的延长治疗 现用抗精神病药的剂量增加 经典抗精神病药内不同化学结构药物间的换用，如丁酰苯类换用吩噻嗪类 在原抗精神病药基础上加用辅助药物，如碳酸锂、卡马西平、丙戊酸、苯二氮卓类等 换用第二代抗精神病药，如氯氮平、利培酮、奥氮平、奎硫平、齐哌西酮等不同抗精神病药的合用不同抗精神病药的合用没有证据表明联用比单用一种等效剂量药物的疗效更好可能的联用如下 氯氮平+舒必利 氯氮平+利培酮 氯氮平+氯丙嗪 氯丙嗪等+三氟拉嗪 急性期合用氟哌啶醇等肌注 短效+长效抗精神病药的安全性抗精神病药的安全性没有安全的药物 只有安全的医生药物安全性的意义药物安全性的意义药物需要安全有效应用 首先是保证安全 其次是权衡利弊 最后是追求有效 副作用的差别是药物选择的主要依据 第一和第二代抗精神病药的副作用第一和第二代抗精神病药的副作用第一代抗精神病药 运动障碍 (EPS/TD) 快感缺乏 镇静 中度体重增加 体温调节障碍 高催乳素血症 体位性低血压 晒斑 QT间期延长, 致命性心律失常风险 (硫利达嗪)第二代抗精神病药 体重增加 (奥氮平、氯氮平) 糖尿病 高胆固醇血症 镇静 中度运动障碍 (EPS/TD) 低血压 高催乳素血症 (利培酮) 癫痫发作 (氯氮平) 夜间流涎 (氯氮平) 粒细胞缺乏 (氯氮平) 心肌炎 (氯氮平) 晶体混浊 (氯氮平)Freedman R. N Engl J Med, 2003, 349(18):1738-49抗精神病药开发所关注的安全性抗精神病药开发所关注的安全性运动障碍（EPS/TD）和催乳素水平升高 QT/QTc间期延长 体重增加和糖尿病（代谢综合征）帕金森症和静坐不能帕金森症和静坐不能帕金森症和静坐不能损害患者生活质量，并且直接或通过降低依从性导致复发 帕金森症的出现与剂量相关 70%D2受体占据率产生疗效 ≥80%D2受体占据率产生帕金森症 静坐不能也与高剂量、高浓度有关 选择较低剂量可以减轻副作用、增强疗效成人患者TD发生率 典型和非典型药物的比较成人患者TD发生率 典型和非典型药物的比较传统药物 每年5.3% 10年后60%新型药物 每年0.5% 10年后5%传统药物的剂量过高?传统药物的剂量过高?Geddes J, et al. BMJ. 2000;321:1371-6 非典型药与≤12mg氟哌啶醇或等效量的传统药的疗效相似 非典型药较少EPS, 但总的耐受性与传统药相似 传统药仍应作为首选治疗药物null基线校正. Data on file, Pfizer Inc.第二代抗精神病药平均 QTc 间期变化 40 30 20 10 0 -10 氟哌啶醇 齐拉西酮 奎硫平 利培酮 奥氮平 硫利达嗪 15 mg/d 160 mg/d 750 mg/d 6-8 mg/d 20 mg/d 300 mg/d (n = 27) (n = 31) (n = 27) (n = 25) (n = 24) (n = 30)(95% CI) 平均QTc间期的 变化 (ms)平均变化 95% CI在没有代谢抑制剂并且达稳态的Cmax时正常与延长的QTc标准 单位：毫秒（ms）正常与延长的QTc标准 单位：毫秒（ms）张凤琴等. 中国新药杂志. 2004, 13(3): 193-197抗精神病药与QT/QTc 间期延长抗精神病药与QT/QTc 间期延长QT/QTc间期延长是可能危及生命的副作用 异常标准为 QT/QTc间期延长达到男430毫秒、女450毫秒 QT/QTc间期延长在原基础上增加60毫秒 是否严重QT/QTc间期延长是新药准入的关卡 精神科医生需养成关注QT/QTc间期的临床习惯第二代抗精神病药与心脏毒性第二代抗精神病药与心脏毒性FDA于2005年4月11日公告，要求企业对7种非典型抗精神病药的，添加黑框警告和修改，即“不得用于老年痴呆症的行为异常综合征” 根据17个RCT、三类、4种药的临床研究与分析，发现与安慰剂相比，上述药物可使死亡率增加1.6~1.7倍，主要是心脏病(心力衰竭与猝死)以及肺部感染 FDA仅批准用于精神分裂症和和躁狂发作 七种药物是阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮、氯氮平、齐拉西酮以及双相作用药Symbyax FDA, 2005-4-11老年患者应用传统药的死亡风险老年患者应用传统药的死亡风险Wang PS, et al. N Engl J Med 2005; 353(22):2335-4122890 新用药的老年患者 传统药 9142例 新型药 13748例 COX风险比(95%CI) 传统药 1.37 (1.27–1.49) 低剂量 1.14 (1.04–1.26) 高剂量 1.73 (1.57–1.90) <40天 1.56 (1.37–1.78) 40–79 天 1.37 (1.19–1.59) 80–180 天 1.27 (1.14–1.41)抗精神病药H1受体亲和力比较抗精神病药H1受体亲和力比较Richelson E, J Clin Psychiatry 1996; 57(suppl 11) : 4-11null7 6 5 4 3 2 1 0 -1 -2 -3安慰剂吗林酮齐拉西酮氟奋乃静氟哌啶醇利培酮氯丙嗪硫利达嗪/ 甲砜达嗪奥氮平氯氮平体重变化的95%可信区间 抗精神病药引起体重增加的荟萃分析Allison et al. Am J Psychiatry 1999;156:1686-1696奎硫平体重 (kg)15 10 5 0 -5体重 (Ib)第二代抗精神病药与糖尿病第二代抗精神病药与糖尿病Koller等1990.1~2000.2期间 氯氮平致糖尿病323例,其中81例发生代谢性酸中毒或酮症酸中毒，有25例死亡 奥氮平致糖尿病188例，共中80例发生代谢性酸中毒或酮症酸中毒，有15例死亡 发病特点 一般在用药后1~3月发病 平均剂量与发病无关 约1/2患者停药可恢复Am J Med 2001; 111: 716~723第二代抗精神病药与糖尿病第二代抗精神病药与糖尿病FDA新近通知(2004)在6种非典型抗精神药的瓶签上加以警告：引起高血糖和糖尿病 六种药为奥氮平、氯氮平、利培酮、喹硫平、齐拉西酮、阿立哌唑在使用中应监测血糖安全性小结安全性小结药物所致QT/QTc间期延长是可能危及生命的 传统药物较快出现EPS会影响依从性，最可怕的也只是TD 新型药物较少EPS/TD，但部分药物有严重的体重增加，常伴II型糖尿病和高胆固醇血症，这类代谢问题因可能危及生命而备受关注 医生的用药需依据临床判断，尽量做到患者或家属知情选择结语和展望结语和展望对未来药物的期望是能改善阴性症状和认知缺损 药物治疗应落实“三早”和“足量足程”，提高依从性，减少未治率，促进患者回归社会 急性治疗应合理选择药物、探索最佳剂量 巩固和维持治疗应做到时间延长、剂量充分 缓解的新概念 PANSS的8个核心症状评分3分或更低, 并且持续至少6个月 抗精神病药物的安全使用 尽量单一用药 重点监测QT/QTc、EPS/TD和血糖null