02－1型糖尿病病因学

null2型糖尿病的发病机理2型糖尿病的发病机理从2型糖尿病研究中所得到的结论从2型糖尿病研究中所得到的结论2型糖尿病的发生过程中，遗传因素发挥了非常重要地作用。 2型糖尿病是一个多因素的疾病，所伴随的遗传成分不仅是多基因的，同时也是异质性的；而其所伴随的非遗传成分的特点是，能量摄入与消耗之间的失平衡，以及吸烟、应激等因素2型糖尿病胰岛素抵抗的组成2型糖尿病胰岛素抵抗的组成一个遗传 (基因) 成分 以及 一个继发的可逆性的成分null2型糖尿病的遗传成分家族发病倾向 在同卵双生的双胞胎中，2型糖尿病有较高的一同发病性 在年龄大于60岁的 Caucasians 白人人群中，2型糖尿病的患病率大约为10% 2型糖尿病或者异常的葡萄糖耐量发生率 在同胞兄弟姐妹中 ~ 38% 在2型糖尿病患者的子女中 ~ 33% 在年龄大于60岁的纯种 Nauruans 人中，2型糖尿病的患病率大约为 83% 在混血儿中则大约为 17%null2型糖尿病遗传基础的可能模式胰岛素抵抗的继发性可逆性成分与以下因素相关胰岛素抵抗的继发性可逆性成分与以下因素相关男性样肥胖 (苹果样体形) 葡萄糖毒性作用 脂肪毒性作用 饱和脂肪酸的高摄入 缺少体育运动 吸烟null2型糖尿病遗传及环境异质性的主要决定因素胰岛素分泌缺陷2型糖尿病胰岛素作用缺陷遗传 影响-细胞数量、发生 功能、免疫原性的基因及其它基因遗传 肥胖基因, 胰岛素作用的基因及其它基因环境 母亲及胎儿的因素, 胰腺炎, “毒素”及其它环境 食物摄入过量、缺少运动、年龄、妊娠 母亲及胎儿的因素及其它null根据主要的遗传学特征，2型糖尿病的分类2型 糖尿病2型糖尿病 的单基因亚组2型糖尿病 的寡/多基因亚组null0304560以下情况的基因易感性 胰岛素抵抗 胰岛素缺陷 肥胖 宫内生长迟缓正常葡萄糖耐量葡萄糖耐量 低减未诊断的 2型糖尿病2型糖尿病30-50 % 的患者在诊断时已发生晚期糖尿病并发症环境因素 后天获得性的肥胖 久坐的生活方式 吸烟 外源性的毒素2型糖尿病自然病程的模式图年龄(岁 )诊断null对发现糖尿病易感性基因的展望了解基本的生理性缺陷 分子水平的研究 病理生理的研究 新药的开发 发现那些容易发生微血管及大血管并发症的高危险患者 早期诊断 预防性治疗 基因治疗2型糖尿病基因研究所面临的问题2型糖尿病基因研究所面临的问题由于以下因素导致的疾病异质性 1) 基因 (等位基因及非等位基因) 2) 基因与环境因素的交互作用 复杂的病理生理 较晚的发病 引起患者较早的死亡 诊断较为困难null2型糖尿病具体的遗传学研究基因连锁性研究的方法 大样本家族 受累的兄弟姐妹 定量的特性 候选基因的方法 各种RNA/蛋白质的表达 动物模型人类基因组人类基因组 46 条染色体 - 22 对常染色体 - 1 对性染色体 人类基因组的总长度 - 在单倍体基因组中有3 x 109 碱 基对(自然状态下) - 3.000 cM (基因)* - 1 cM ~ 1 Mb * 在基因图谱上，显示1%重组的两个位置被定义为相距 1 centimorgan (cM) null糖尿病的基因未知的2型糖尿病基因 (~ 70 %)未知的1型糖尿病 基因 (~ 15 %)未知的 LADA 基因 (~ 10 %)MODY (~ 4 %)胰岛素受体基因 (< 1 %)MIDD (< 1 %)Wolfram (< 1 %)null位点克隆家系 研究染色体 间隔大的插入 克隆候选 基因致病 突变基因序列转录图谱自然图谱遗传图谱null连锁年轻成年发病的糖尿病MODY年轻成年发病的糖尿病MODY单基因类型的2型糖尿病 常染色体显性遗传 在较年轻的时候发生2型糖尿病 胰岛素分泌缺陷为主要的表型特征 由于不同基因的突变，产生不同的亚型 MODY 亚型 MODY 亚型MODY1: 肝细胞核因子-4a MODY2: 葡萄糖激酶 MODY3: 肝细胞核因子-1a MODY4: 胰岛素促进子因子-1 MODY5: 肝细胞核因子-1b MODY6?: NeuroD?null基因调控HNF-6目标基因： PFK-2, GCKHNF-4aHNF-3bHNF-1a目标基因: 胰岛素, GLUT2, GCK, PEPCK, PFK-2, L-PKIPF-1null不同类型MODY 的临床特点 MODY1 MODY2 MODY3 MODY4 MODY5 HNF-4a 葡萄糖激酶 HNF-1a IPF-1 HNF-1b 空腹高血糖 0-­­­­ 0-­­ 0-­­­­ 餐后高血糖 ­­-­­­­ 0-­­ ­­-­­­­ 诊断时最小年龄 7-9 岁 1 岁 5 岁 需要胰岛素治疗的患者百分数 30% 2% 30% 晚期糖尿病并发症 常见 少见 常见 病理生理 细胞 细胞 细胞 MODY 的患病率 5% 10-15% 60-75% 少见 少见 nullHNF-1a 基因上发现的 MODY突变 二聚体化区域 DNA 结合区域 超活化区域 密码子 1-31 180-318 547-628His143TyrAla559fsinsAIle128AsnPro447LeuPro379fsdelTArg271TrpAsn476Ser-71ins tgggggtArg159GlnArg229ProGlu234XPro289ArgPro291fsdelA在2型糖尿病患者 HNF-1a 基因上发现的基因变异子在2型糖尿病患者 HNF-1a 基因上发现的基因变异子 二聚体化基因 DNA 结合区域 超活化区域 密码子 1-31 180-318 547-628Ala98ValArg583GlnIle27LeuSer487AsnnullHNF-4a 基因 Phe75fsdelT 突变的MODY家系null2型糖尿病患者 HNF-4a 基因上发现的基因变异子 密码子 1 60 126 143 366 464Thr130IleMet255Val活化 区域DNA 结合区域 活化配位子 结合区域及二聚体化 区域A/B C D E Fnull报告者基因分析：HNF-4a RE*虫荧光素酶基因虫荧光素酶虫荧光素 + ATP +活化* 来自HNF-1a 基因促进子的 HNF-4a 应答元素体内：HNF-4a HNF-4a 基因上自然发生变异子的检测体外：1型糖尿病患者家系中，MODY3的突变1型糖尿病患者家系中，MODY3的突变非 HLA DR3 和/或者 DR4 基因型null等位基因共享方法null2型糖尿病易感性基因位点2型糖尿病1 – 染色体 2q 在墨西哥美洲人中，受累兄弟姐妹对方法 (从170个亲系中有330 个受累兄弟姐妹对) Nature Genetics 1996; 13:161-166 2型糖尿病2 – 染色体 12q 在芬兰家系中，连锁分析法，此家系中有三或以上成员受累。其中在六个家系中，葡萄糖刺激后的胰岛素分泌能力下降 Nature Genetics 1996; 14:90-6null2型糖尿病易感基因位点 染色体 人群 方法 1q 美国犹他州白人 ASP 2q (+15) 墨西哥美洲人 ASP 10q 墨西哥美洲人 QTL (发病时年龄) 11q 匹玛印地安人 ASP 12q 芬兰白人 QTL (胰岛素水平较低) 20q 芬兰白人 ASP … …………展望 发现2型糖尿病的易感基因将会：展望 发现2型糖尿病的易感基因将会：根据已知的遗传病因，对疾病的亚型进行诊断分类 临床前期的危险因素评估，对疾病进行初级预防 研究各种遗传因素是如何影响药物的疗效和/或安全性的 开发新药，使其有更好的疗效及更少的副作用 基因治疗nullnull胰岛素分泌与作用的关系正常对照运动员肥胖非糖尿病患者肥胖糖尿病患者胰岛素分泌胰岛素作用nullnull胰岛素敏感性/分泌 与2型糖尿病的 危险因素胰岛素敏感性/分泌 与2型糖尿病的 危险因素Adapted from Lillioja S et al N Engl J Med 1993;329:1988-1992.