肝功能不全

nullnull(Hepatic insufficiency) 北京大学医学部病理生理教研室 徐 海第十七章 肝功能不全null肝实质细胞和枯否细胞损伤null 肝功能衰竭(hepatic failure) 是指肝功能不全的晚期 阶段，临床主要现为肝性 脑病与肾功能衰竭(肝肾综 合征)。 null肝功能检查内容： 肝细胞损害： 谷丙转氨酶（ALT） 谷草转氨酶（AST)） null肝脏排泄功能： 总胆红素（Tbil）、直接胆红素（Dbil） 肝脏合成功能： 白蛋白（ALB）、凝血酶原活动度（PTA）null (Manifestation and pathogenesis of hepatic insufficiency) 第一节 肝功能不全的表现及发生机制null一、物质代谢障碍 (Dysfunction of substance metabolism) (一) 糖代谢 (Carbohydrate metabolism) null 低血糖 (hypoglycemia) 肝内糖原储备减少 肝细胞内质网葡萄 糖-6-磷酸酶破坏 高胰岛素血症 (hyperglycemia) null高血糖(hyperglycemia) 门-体分流null(二) 蛋白质代谢 (Protein metabolism)null 白蛋白(albumin)减少， 球蛋白(globulin)增加，两 者比值 (A/G) 小于1，提示 有慢性肝实质性损害。 低白蛋白血症 (hypoalbuminemia)null(三)脂质代谢 (Lipid metabolism)当肝内脂类含量超过肝重的5% 时，称为脂肪肝(fatty liver)。 5-10%： 轻度脂肪肝 10-25%：中度脂肪肝 25-50%：重度脂肪肝 null脂肪肝(Fatty Liver)null 二、凝血与纤维蛋白溶解障碍 (Dysfunction of coagulation and fibrinolysis)  凝血因子合成减少  凝血因子消耗增多null 抗凝血物质增多  原发性纤维蛋白溶解  血小板量与功能异常null三、免疫功能障碍 (Dysfunction of immunity) 肠源性内毒素血症 (Intestinal endotoxemia)null通过肝窦的血流量减少 枯否细胞功能受到抑制 内毒素从结肠漏出过多 内毒素吸收过多null四、生物转化功能障碍 (Dysfunction of biotransformation) (一) 药物代谢障碍 (Dysfunction of drug metabolism) null酶诱导作用 (effect of enzyme induction) 某些药物可使肝内药物Ⅰ 相反应的药酶合成增加，从而 对其它药物的代谢能力增加， 称为酶的诱导。 null毒性较低的化合物 null2. 酶抑制作用 (effect of enzyme inhibition) 某些药物通过抑制药酶， 使另一药物的代谢延迟，药 物的作用加强或延长，称为 酶的抑制。null 各种药物与酶结合部位的竞争，与药酶亲和力高的药物可抑制药酶对亲和力低药物的代谢。null(二) 毒物的解毒障碍 (Dysfunction of noxious substances detoxification) (三) 激素的灭活减弱 (Diminished clearance of hormone)nullnullnull五、胆汁分泌和排泄障碍 (Dysfunction of excretion and secretion of bile)nullnullnull未结合胆红素 (血浆) 高胆红素血症(hyperbilirubinemia) 黄疸(jaundice)null肝脏疾病肝细胞性黄疸梗阻性黄疸null 是指因肝细胞受损而发 生的黄疸，血中结合胆红素 (conjugated bilirubin)浓度 升高。肝细胞性黄疸null梗阻性黄疸肝外梗阻性黄疸肝内梗阻性黄疸null结石或肿瘤阻塞 或压迫胆总管肝外梗阻性黄疸肝细胞功能紊乱 和胆小管阻塞肝内梗阻性黄疸null六、门脉高压症 (Portal hypertension) 是指各种原因引起的 门静脉压力超过正常(1.33 ～1.59kPa)的临床综合征。 null门-体分流 (Portal-systemic shunt): 门静脉高压→门静脉与腹壁、食道、直肠之间的体静脉的侧支血管开放→静脉曲张（如食道静脉曲张直肠静脉曲张）→静脉破裂出血。null七、肝性腹水 (Hepatic ascites) 腹腔内液超过 200ml正常腹腔内液 50mlnullnullCirrhosisnull 第二节 肝性脑病(Hepatic encephalopathy)null 是继发于严重肝病的 神经精神综合征。 肝性脑病null轻微性格、行为改变null睡眠障碍、行为失常null 扑翼样震颤 Flapping tremor (asterixis)null昏 睡、精 神 错 乱 肝性昏迷 (hepatic coma)肝性昏迷 (hepatic coma)null患者,女性, 43岁,已婚。因“行为异常、语乱吵闹12小时”于2004年9月27日入院。患者入院前1日无明显诱因下出现行为异常,不理家人,着装怪异;言语零乱,吵闹、哭泣、喊叫。至某市级医院就诊,诊断不详,予安定类药物口服后无明显改善。 家族史:其兄有精神分裂症史。 既往史:患者5月前行乳癌根治术,以后化疗6次。3周前末次化疗后患者曾述恶心、呕吐、乏力等不适较前几次明显严重。 null生化检查多项指标异常: ALT45u / l (正常值<41u / l,以下括号内为正常值) , AST1287u / l ( < 40u / l) , 总胆红素211. 6umol/ l (5. 1 - 19umol / l) ,总蛋白51g/ l (66 - 87g/ l) ,白蛋白33g/ l (34 - 48g/ l) , 血糖0. 8mmol/ l (3. 9 - 6. 1mmol/l) , 3日后因急性肝功能衰竭抢救无效死亡。 null一、病因和分类 (Etiology and classification) (一)病因 (Etiology)null严重肝脏疾患肝脏不能处理 毒性代谢产物门-体分流毒性产物 绕过肝脏null肝性脑病内源性 肝性脑病外源性 肝性脑病(二)分类 (Classification)null 由急性严重肝细胞坏死 引起，毒性物质在通过肝脏 时未经解毒即进入体循环。 内源性肝性脑病null 多由慢性肝脏疾患引起， 毒性物质通过分流绕过肝脏， 未经解毒即进入体循环。外源性肝性脑病null二、发病机制 (Mechanism) 氨中毒学说 假性神经递质学说 血浆氨基酸失衡学说 γ-氨基丁酸学说null(一) 氨中毒学说 (Theory of ammonia intoxication) 1. 血氨水平升高的原因 (causes of blood ammonia increasing) null正常人血氨的来源与去路氨基酸 氧化酶NH3NH4+ H+OH-粪 NH3鸟AA 循环尿素尿素腺苷酸NH3null(1) 氨清除不足 肝受损null(2)氨的产生过多 75%的氨来源于肠道 蛋白质尿素null肠道产氨增多上消化道出血血液蛋白质分解氨产生增加null肠粘膜淤血、水肿null肝肾综合征null肌肉产氨增多肌肉收缩加剧null2.氨对脑组织的毒性作用 (intoxication effect of ammonia on brain tissue) (1) 干扰脑组织的能量代谢 nullGlucosePyruvateAcetylCoAOxaloacetat Citrateα-ketoglutatrateSuccinateGlutamateGlutamine①①Reduction of pyruvate oxygenating②②Deminished NADH③③Increase of ATP consumingnull(2) 使脑内神经递质发生改变①兴奋性递质乙酰胆碱减少null②兴奋性递质谷氨酸增多高浓度氨null 细胞外谷氨酸增多可激活突触后谷氨酸离子型受体，特别是NMDA型受体，NMDA受体介导脑细胞损伤。 （N-甲基-D-天冬氨酸受体）nullGlutamate突触前突触后Na+Ca2+null细胞内Na+ 增多null细胞内Ca2+增多null③抑制性递质谷氨酰胺增多 null④抑制性递质γ-氨基丁酸增多谷氨酸×null(3) 氨对神经细胞膜的抑制作用 与K+竞争，影响K+在神经 细胞膜内外的正常分布干扰神经细胞膜上Na+、 K+-ATP酶的活性nullnull(二)假性神经递质学说 (Theory of false neurotransmitter) 1. 假性神经递质的产生 (synthesis of false neurotransmitter)null假性神经递质的产生nullFalse neurotransmitters True neurotransmitters null2.假性神经递质与肝性脑病 (false neurotransmitter and hepatic encephalopathy)nullnull外周感受器的 神经冲动null假性神经递质增多null(三) 血浆氨基酸失衡学说 (Theory of plasma amino acid imbalance) 1.血浆氨基酸失衡的表现 (manifestation of plasma amino acid imbalance) 血浆芳香族氨基酸(AAA)升高 支链氨基酸(BCAA)减少null肝功能障碍2.血浆氨基酸失衡的发生机制 (pathogenesis of plasma amino acid imbalance)null胰高血糖素增强组织蛋 白分解代谢芳香族氨基酸 释放入血null血浆胰岛素增高null3. 血浆氨基酸失衡与肝性脑病 (plasma amino acid imbalance and hepatic encephalopathy) null脑内酪氨酸、苯丙氨酸增多酪氨酸多巴多巴胺××羟苯乙醇胺苯丙氨酸苯乙醇胺null(四) γ- 氨基丁酸学说 (Theory of γ-amino butyric acid ) 大脑皮层浅层和小脑皮层浦氏细胞层含量较高谷氨酸nullnullGABA siteBenzodiazepines siteBenzodiazepines site nullGABA siteBenzodiazepines siteBenzodiazepines site GABAnull肝功能衰竭null氨、假性神经递质、γ-氨基丁酸在引起肝性脑病中有何相互作用？null三、肝性脑病的诱发因素 (Precipitating factors of hepatic encephalopathy) (一)胃肠道出血 (Gastrointestinal bleeding)null曲张的食管 下端静脉破裂血液中蛋白分解氨产生增加null(二) 酸碱平衡紊乱 (Acid-base disturbance) NH3NH4+H+OH-null肾小管上皮细胞血液管腔NH3H+NH4+酸中毒时null肾小管上皮细胞血液管腔碱中毒时OH-NH3null(三) 镇静药、麻醉药使用不当 (Abuse of sedative and anaesthetics) 药物蓄积null毒性物质 吸收增多电解质丢失(四)腹腔放液 (Removing of ascites)null(五)感染 (Infection)感染null(六)氮质血症和外源性氮负荷增加 (Azotemia and exogenous nitrogenous overload) 肝性脑病null四、防治的病理生理基础 (Pathophysiological base of prevention and treatment) (一)去除诱因 (Eliminating of precipitating factors)null 严格限制蛋白质摄入量 防止食道下端静脉破裂出血 慎用镇静剂和麻醉剂 保持大便通畅null(二)降低血氨 (Decreasing plasma ammonia) null口服乳果糖控制肠道产氨 乳果糖null肠道血液pHNH3NH3H+＋NH4+经肠道排出null(三) 促进正常神经递质功能恢复 (Promoting recovery of normal neurotransmitter function)左旋多巴null(四) 氨基酸治疗 (Treatment with amino acid) 矫正血浆氨基酸失衡null第三节 肝肾综合征(Hepatorenal syndrome)null 是指肝硬化患者在失代偿期 所发生的功能性肾功能衰竭及重 症肝炎所伴随的急性肾小管坏死。肝肾综合征(hepatorenal syndrome)null一、肝肾综合征的类型 (Classification of hepatorenal syndrome)null(一) 肝性功能性肾衰竭 (Hepatic functional renal failure) 患者肾脏无器质性病变， 但肾血流量明显减少，肾小 球滤过率降低，而肾小管功 能正常。null(二)肝性器质性肾衰竭 (Hepatic parenchymal renal failure) 器质性肾衰竭的主要病理 变化是肾小管坏死。主要与肠 源性内毒素血症和大出血有关。null二、肝性功能性肾衰竭的发病机制 (Mechanisms of hepatic functional renal failure) 肝硬变患者在失代偿期发生的少尿是功能性的null(一) 肾素-血管紧张素系统兴奋 (Excitement of renin- angiotension system)肾血流量减少null(二)交感-肾上腺髓质系统兴奋 (Excitement of sympathetic nervous-adrenal medulla system)交感-肾上腺髓质 系统兴奋null(三) 前列腺素合成不足 (Diminished synthesis of prostaglandin)前列腺素合 成酶抑制剂null(四)内毒素血症 (Endotoxemia)null(五) 假性神经递质蓄积 (Accumulation of false neurotransmitter)假性神经递质null读书报告上交信箱： bsh102@163.com班级、姓名