40：大环内酯类、林可霉素类抗生素-临床

第四十章大环内酯类、林可霉素类及其他抗生素掌握大环内酯类作用机制及其代药物的抗菌谱熟悉林可霉素和克林霉素的抗菌谱熟悉万古霉素的抗菌谱第一节大环内酯类抗生素基本结构：是由一个多元碳的内酯大环附着一个或多个脱氧糖所组成的一类抗生素。特点：抗菌谱与青霉素相似，但抗菌强度较弱。代表药物：14元环内酯：红霉素、克拉霉素、罗红霉素15元环内酯：阿齐霉素16元环内酯：乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素作用机制与敏感菌的核蛋白体50s亚基结合，抑制移位酶：抑制新合成的氨酰基-tRNA分子从核糖体受体部位A位移至肽酰基结合部位P位，从而抑制细菌蛋白质合成。耐药性耐药性易产生，但停药数月后可恢复敏感性，同类药物之间有部分或完全交叉耐药性。耐药性产生原因1．产生灭活酶；2．甲基酶形成物改变了核蛋白体靶位3．摄入减少4、外排增多红霉素erythromycin1952年从链霉菌代谢产物中发现的一种口服抗生素。特点：不耐酸口服制剂：肠衣片：在十二指肠溶出吸收无味红霉素（红霉素丙酸酯的十二烷基硫酸盐）：儿童用琥乙红霉素（红霉素琥珀酸乙酯）：在体内释出酯和游离碱两部分。药动学吸收红霉素碱在小肠上段吸收不完全，但足够抑菌，易被胃酸破坏，制成肠包衣片或含肠包衣颗粒的胶囊。分布分布广，易扩散进细胞内液，组织浓度高代谢肝排泄随胆汁分泌排泄，胆汁中浓度高。活性形式：红霉素碱抗菌作用1.对需氧的G+球菌和G+杆菌强大抑菌；2.对大多需氧的G-杆菌无效但对脑膜炎球菌、淋球菌、流感嗜血杆菌、多杀巴氏菌、梅毒螺旋体、百日咳杆菌、空肠弯曲菌、嗜肺军团菌、肺炎支原体、沙眼衣原体有效。3.对病毒、酵母菌及真菌无效。属速效抑菌剂，窄谱抗生素临床应用白喉急慢性感染及带菌状态的治疗、百日咳带菌者的预防、支原体肺炎、衣原体感染、嗜肺军团菌病的首选。青霉素过敏者链球菌、破伤风感染的替换药；耐青霉素的金黄色葡萄球菌引起的严重感染。拔牙或呼吸道手术后继发细菌性心内膜炎的预防，现已用克林霉素，用于青霉素过敏者。不良反应严重不良反应少见1.胃肠道反应大剂量口服时2.肝损害（如无味红霉素）长期服用时，转氨酶升高，肝肿大、黄疸，停药后可恢复3.少数患者：过敏性药疹、耳鸣、暂时性耳聋为红霉素的甲基衍生物；口服有首关消除，生物利用度50-55%。代谢物有活性。抗菌谱：　　－红霉素敏感的链球菌、葡萄球菌作用比红霉　　　素强；与红霉素有交叉耐药性　　－淋球菌、流感嗜血杆菌中等活性；　　－肺炎衣原体、支原体、军团菌有活性　　－鸟分枝杆菌和某些原虫活性高于红霉素每日给药2次克拉霉素clarithromycin阿齐霉素azithromycin15元环药动学特点组织分布广，细胞内浓度高，每日给药1次；抗菌谱较红霉素广对G-菌活性升高对流感嗜血杆菌、弯曲菌属活性更高；肺炎衣原体、支原体、军团菌有活性第二节林可霉素与克林霉素林可霉素（洁霉素）克林霉素（氯林可霉素，氯洁霉素）共同特点：（1）口服吸收好，体内分布广泛，渗入骨组织较强，但不易过血脑屏障。（2）抗菌谱相同，与红霉素相似。后者抗菌作用强，毒性小。（3）不良反应为胃肠道反应，林可霉素可引起伪膜性肠炎，用万古霉素或甲硝唑治疗。机制和应用作用机制：与细菌核蛋白体50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶，从而抑制蛋白质合成。（与红霉素、氯霉素有交叉耐药）抗菌谱：与红霉素相似，对厌氧菌作用好。对G-杆菌和肺炎支原体无效。应用1.厌氧菌感染腹腔、盆腔感染，并与氨基糖苷类合用消除需氧病原菌；2.敏感G+菌感染呼吸道、关节、软组织、骨组织、胆道感染及败血症、心内膜炎；3.金葡菌骨髓炎首选克林霉素第三节万古霉素等其他药物抗菌谱：G+球菌:金葡菌、表葡菌(包括甲氧西林耐药株)、链球菌、多数肠球菌高度敏感，有强大杀菌效。G-菌及分枝菌属均对万古霉素耐药。作用机制阻碍细菌细胞壁合成。不与PBPs结合，作用于细菌细胞壁合成的早期阶段。与细菌N-乙酰胞壁酸五肽的氨基酰-D丙氨酰-D丙氨酸的尾部结合，阻碍细菌细胞壁合成而呈杀菌作用。万古霉素，去甲万古霉素临床应用耳毒性、肾毒性:血浆高浓度药物可导致可逆性的耳聋、耳鸣、听力损害及肾损害。过敏性皮疹注射部位静脉炎耐药性：有耐药株出现。与其他抗生素尚无交叉耐药性。不良反应毒性较大耐甲氧西林的葡萄球菌所致严重感染如肺炎、脓胸、心内膜炎、骨髓炎和软组织脓肿。已知对其敏感的耐青霉素肺炎球菌感染及其他抗生素尤其是克林霉素引起的假膜性肠炎。